睡眠障礙與腦卒中的相關(guān)性研究進展

陳坤 徐云霞

(上海長征醫(yī)院，上海，200003)

一般情況下，腦卒中發(fā)作過程中患者會存在睡眠障礙。很多患者在清醒后3 d出現(xiàn)睡眠障礙，發(fā)作期間無意識障礙的患者，發(fā)病后4 d內(nèi)可能會存在睡眠障礙，還有部分患者在發(fā)病14 d之內(nèi)存在睡眠問題。腦卒中睡眠障礙臨床癥狀與腦卒中部位有關(guān)，有丘腦卒中以及蛛網(wǎng)膜下隙出血。丘腦卒中患者睡眠障礙體現(xiàn)為睡眠潛伏期延長，睡眠效率相對較低。蛛網(wǎng)膜下隙出血睡眠障礙通常體現(xiàn)為睡眠片段化。多個部位腦卒中的患者，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的發(fā)生率高于健康人群。本文嘗試對睡眠障礙與腦卒中的關(guān)系進行研究，為后期疾病治療提供理論支持。

1 腦卒中后睡眠障礙發(fā)病因素

腦卒中睡眠障礙可能與腦損傷有關(guān)。睡眠以及覺醒周期調(diào)節(jié)部位或?qū)?yīng)神經(jīng)遞質(zhì)造成細(xì)胞因子失衡或社會心理情緒變化等。腦卒中發(fā)生后，機體腦組織會存在各種程度的損傷，導(dǎo)致毒性物質(zhì)大量釋放，對腦組織造成負(fù)面影響，破壞睡眠覺醒系統(tǒng)。作為人體關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，5-羥色胺興奮性在清醒期間會達(dá)到最高，而入睡后會逐漸降低。正常生理情況下，5-羥色胺會參與睡眠以及疲憊狀態(tài)。腦卒中出現(xiàn)后，機體中5-羥色胺被限制，導(dǎo)致睡眠覺醒周期改變，誘發(fā)睡眠障礙。腦卒中誘發(fā)與褪黑素異常有關(guān)。與健康人群對比，腦卒中患者腦部血流量減少，血流速度減慢，腦組織缺氧或缺血，導(dǎo)致正常睡眠無法維持，進而誘發(fā)睡眠障礙。

2 腦卒中與睡眠障礙的相關(guān)性

2.1 睡眠時間與腦卒中的相關(guān)性 長時間睡眠對腦卒中患者來說較為危險，可提升腦卒中發(fā)生率。睡眠時間長短會影響人體內(nèi)分泌系統(tǒng)以及血流動力學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)。睡眠期間，血流速度相對較緩，血液呈高黏狀態(tài)，過長時間睡眠可能形成腦血栓，誘發(fā)腦卒中。睡眠時間延長是腦卒中預(yù)測的關(guān)鍵因素之一。睡眠時間為6～8 h與睡眠在8 h以上人群對比，腦卒中發(fā)生率較高的是睡眠時間超過8 h的人群，且長時間睡眠人群腦卒中發(fā)病率高于短時間睡眠人群。可見，睡眠時間過長，腦卒中出現(xiàn)的可能性會增大，因此應(yīng)注重掌握睡眠時間，控制在每日6～8 h。由于老年人睡眠時間相對較長，因此腦卒中發(fā)生率高達(dá)60%～70%。

2.2 失眠與腦卒中的相關(guān)性 失眠會增加腦卒中的發(fā)生率。失眠會使大腦神經(jīng)紊亂，加重腦血管病變，增加腦卒中可能性。很多患者會有焦慮以及抑郁等情緒，交感神經(jīng)功能更亢進，增加血管阻力，提升眩暈率[1]。另外，失眠還會將負(fù)性情緒程度加重，促進皮質(zhì)醇分泌，促使血糖升高?，F(xiàn)階段，人們普遍認(rèn)為失眠與腦卒中發(fā)生成正相關(guān)。失眠人群出現(xiàn)腦卒中的風(fēng)險與正常睡眠人群對比，顯著提升。經(jīng)COX風(fēng)險回歸模型矯正后的結(jié)果顯示，失眠可提高腦卒中發(fā)生率。也有研究顯示，睡眠質(zhì)量差對腦卒中產(chǎn)生有影響[2]。

2.3 深慢波睡眠與腦卒中的相關(guān)性 睡眠結(jié)構(gòu)中的N3期被稱作是深慢波睡眠，可增強機體免疫能力，對腦卒中疾病的康復(fù)以及預(yù)防有極大作用。深慢波睡眠可以減少身體的傷害，主要是由于深睡眠階段，機體基礎(chǔ)代謝降低，而合成代謝加強，可促進能量儲存，對神經(jīng)系統(tǒng)康復(fù)以及免疫功能增強、防御功能增強有極大意義，可上調(diào)白細(xì)胞介素以及腫瘤壞死因子-α表達(dá)，促進各個組織器官自我修復(fù)，強化宿主細(xì)胞防御體系，提升機體產(chǎn)生抗體的能力，改善腦卒中疾病[3]。

2.4 丘腦卒中與睡眠障礙的相關(guān)性 丘腦卒中患者睡眠結(jié)構(gòu)體現(xiàn)為睡眠效率降低，入睡潛伏期延長，N2期縮短，患者睡眠紡錘波極大減少，總睡眠時間延長。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測顯示，除了患者的睡眠紡錘波增加，其余睡眠結(jié)構(gòu)無論時間是否延長，睡眠結(jié)構(gòu)均無變化。覺醒維持系統(tǒng)受損導(dǎo)致主觀思睡是患者睡眠增多的核心因素。功能恢復(fù)一般依賴上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的完整性。非特異性丘腦-皮層系統(tǒng)會接收來自腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)膽堿能以及單胺能神經(jīng)纖維的傳入，并投射到皮層[4]。丘腦核在覺醒期間自發(fā)放電與皮層激活有關(guān)，對維持意識水平以及覺醒具有至關(guān)重要的作用。丘腦卒中后，覺醒通路阻斷以及神經(jīng)遞質(zhì)傳入受損造成思睡。除了思睡之外，急性丘腦卒中伴隨雙側(cè)尾狀核頭部腔隙性腦梗死也存在明顯睡眠障礙，經(jīng)過對其發(fā)病機制的分析，可能是與紋狀體旁路功能障礙以及丘腦障礙相關(guān)。下丘腦卒中睡眠障礙一般是卒中累及Orexin能神經(jīng)元與纖維通路導(dǎo)致，體現(xiàn)為發(fā)作性睡病以及思睡。Orexin能神經(jīng)元處于外側(cè)下丘腦及周圍穹隆區(qū)域，可發(fā)出纖維，并廣泛投射到腦干喙部，維持覺醒。發(fā)作性睡病臨床特征是難以控制的思睡、睡癱、睡眠紊亂以及入睡幻覺。部分患者發(fā)病與Orexin含量極大減少密切相關(guān)。下丘腦處顱咽瘤切除術(shù)后產(chǎn)生雙側(cè)下丘腦卒中，患者體現(xiàn)出發(fā)作性睡病特征，表現(xiàn)為腦脊液Orexin-A含量減低，推測Orexin-A含量減少或受體缺失與發(fā)作性睡病有一定聯(lián)系[5]。

2.5 腦卒中合并睡眠障礙的非藥物治療 腦卒中患者預(yù)后需建立良好的作息時間，培養(yǎng)健康的生活習(xí)慣，需叮囑患者在睡前盡量禁止飲酒以及濃茶，禁止咖啡因以及其他刺激食物的攝入。在睡眠前，需避免大量飲水以及進食難消化的食物。并在非藥物治療期間，關(guān)注患者疾病控制情況。若是患者存在不良狀態(tài)，需做好心理疏導(dǎo)工作，將其不良情緒緩解，保持積極向上的心態(tài)，減少負(fù)能量對治療效果的影響。還需提醒患者每日開展放松訓(xùn)練，肢體放松以及身體放松對睡眠質(zhì)量增強有較好的效果。良好睡眠行為可降低腦卒中睡眠障礙，使神經(jīng)活動趨于生理性平衡，同時也可將大腦皮質(zhì)對神經(jīng)中樞的調(diào)節(jié)作用增強，改善睡眠質(zhì)量。針對體征平穩(wěn)且依從性高的患者應(yīng)制訂運動方案[6]，提醒其依據(jù)方案實施有氧運動，保證有氧運動適量的前提下，將其機體狀態(tài)改善，保證其睡眠質(zhì)量提升[7-8]。

2.6 晝夜節(jié)律異常與腦卒中的相關(guān)性 晝夜節(jié)律異常也可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠障礙。晝夜節(jié)律主要是指患者接近24 h的周期性生物與生理過程，而睡眠覺醒周期、血液、體溫、神經(jīng)內(nèi)分泌激素釋放均具備晝夜節(jié)律性。成年人節(jié)律異常原因較多，主要歸納為輪班工作，其可導(dǎo)致患者出現(xiàn)高血壓、糖尿病以及心血管疾病，還可能會導(dǎo)致體質(zhì)量增加，不僅會增加以上疾病發(fā)病率，還可能導(dǎo)致死亡，但是目前其是否會導(dǎo)致腦卒中發(fā)生還存在一定爭議。一項關(guān)于護理人員輪班工作的專業(yè)研究顯示，在將其他危險因素控制之后，每輪班工作5年時間，腦卒中產(chǎn)生的風(fēng)險比正常人員高4%。出現(xiàn)該結(jié)果主要是因為睡眠中人們血壓晝夜節(jié)律性相對異常。正常人員1 d內(nèi)動態(tài)血壓變化為勺型，白日高峰點是在上午9點和下午7點，血壓最低點是在夜間睡眠中[9]。也有研究證明，非勺型血壓波動會增加相關(guān)靶器官損傷風(fēng)險，進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)心肌梗死、充血性心力衰竭、血管性癡呆，甚至出現(xiàn)腦卒中。可見睡眠障礙與腦卒中的相關(guān)性與患者非典型的勺型血壓波動有極大聯(lián)系。位于下丘腦的視交叉上核可對患者本人的晝夜節(jié)律進行自我調(diào)節(jié)，若是患者真的因為睡眠障礙出現(xiàn)腦卒中病變，需要引起患者本人重視。對急性腦卒中患者動態(tài)血壓的持續(xù)監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非勺型以及反勺型血壓波動的患者各占30%、58%。急性腦卒中人員若是在夜間血壓波動可能涉及腦卒中本身病變累及血壓自主調(diào)節(jié)區(qū)域，尤其是累及島葉皮層，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，患者出現(xiàn)腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增加，也可能與患者本人的心理壓力有關(guān)。因此需要關(guān)注晝夜節(jié)律性等導(dǎo)致的睡眠障礙問題[10]。

2.7 睡眠運動障礙和腦卒中的相關(guān)性 睡眠運動障礙與失眠均屬于睡眠障礙在臨床的表現(xiàn)形式，關(guān)于睡眠運動障礙與腦卒中風(fēng)險的研究相對較少。目前關(guān)于周期性肢體運動引起腦卒中的證據(jù)也相對欠缺。有學(xué)者認(rèn)為，排除年齡、性別與其他腦卒中危險因素后，睡眠運動障礙患者腦卒中概率與正常人比較，明顯提升，但是二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其多是因為反復(fù)交感神經(jīng)興奮與血壓[11]、心率在短時間內(nèi)提升有明顯聯(lián)系，同時急性腦卒中有可能導(dǎo)致新發(fā)的睡眠運動障礙或促使原來的睡眠運動障礙情況加重。也有學(xué)者認(rèn)為，腦卒中患者在發(fā)病1個月內(nèi)有12%的患者存在睡眠運動障礙，其多與基底節(jié)、放射冠、腦橋及錐體束等部位損傷有密切關(guān)系[11]。睡眠運動障礙一般是通過多種直接或是間接機制導(dǎo)致腦卒中出現(xiàn)，而腦卒中本身可能會促使睡眠障礙發(fā)生或加重睡眠障礙嚴(yán)重程度，也就是說睡眠運動障礙其實與腦卒中本身發(fā)病互為因果。以上研究本身可能會存在欠缺，未來關(guān)于睡眠運動障礙的研究需要側(cè)重于細(xì)胞學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)以及分子學(xué)水平，進而掌握睡眠運動障礙發(fā)病機制。還需要增加樣本量，對睡眠運動障礙以及腦卒中的相關(guān)性進行進一步研究。也需要對醫(yī)學(xué)工作人員實施必要的健康宣教，使其認(rèn)識到睡眠運動障礙對患者本人造成的巨大身體損害，并加強對睡眠障礙的認(rèn)知程度，掌握積極干預(yù)措施，進而盡可能將由于睡眠運動障礙導(dǎo)致的腦卒中減少，并促進其預(yù)后效果的改善[12]。

2.8 睡眠呼吸紊亂與腦卒中的相關(guān)性 目前，相關(guān)機構(gòu)已經(jīng)把睡眠呼吸紊亂列入腦卒中發(fā)病的危險因素之一。睡眠呼吸紊亂也屬于睡眠障礙的危險因素，睡眠呼吸紊亂主要有習(xí)慣性打鼾、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。目前，全球阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)病率在20%左右，且有研究顯示72%的腦卒中患者存在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[13]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者在呼吸暫停過程中可能會伴隨間歇性低氧、血壓波動及腦血流量的改變，促使腦卒中發(fā)生。發(fā)病機制可能為間歇性低氧加速多種炎癥相關(guān)因子在體內(nèi)的不斷釋放，進而引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮損傷，促使動脈粥樣硬化與血栓形成。即間斷低氧以及睡眠中呼吸暫停促使患者可能產(chǎn)生動脈粥樣硬化。在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)生低氧過程中，一氧化氮合成量大幅度降低，促使患者內(nèi)皮損傷。而機體若多次經(jīng)歷氧氣供給欠缺以及復(fù)氧-再灌注，又可促使活性氧量明顯增多，活性氧本身會促使低密度脂蛋白膽固醇在患者血管壁沉積，脂質(zhì)在內(nèi)膜下沉積，進而導(dǎo)致動脈硬化等。

若是患者身體內(nèi)中各項炎癥介質(zhì)水平不斷提升，主要的炎性因子有炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α、可溶性CD40受體，可溶性P-選擇素、血淀粉酶-A、超敏C反應(yīng)蛋白等。以上炎癥相關(guān)因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促使患者的內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化形成。在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等機制作用下，血管內(nèi)皮會出現(xiàn)損傷，將其正常的抗凝與促凝平衡擾亂。有學(xué)者認(rèn)為，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)生低氧患者纖維蛋白溶解酶原激活物的抑制因子-1活性相對高，而組織型纖維蛋白溶解酶原激活物活性則較低。而隨著阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)生，低氧嚴(yán)重程度不斷增加，血小板平均體積也在進一步地增加，而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)生低氧患者中，血小板平均體積水平較高的患者，其發(fā)生心血管疾病患病率相對更高。血小板體積的增加與血小板活性的增加有關(guān)。長時間慢性低氧還可能加速促紅細(xì)胞生成素分泌，增加紅細(xì)胞數(shù)量，減低其變形能力，增加患者血液黏稠度，加速血栓形成的概率。也可能與血壓波動有極大關(guān)系，患者在睡眠障礙過程中若出現(xiàn)呼吸暫時停止，血壓波動會更加嚴(yán)重，收縮壓的升高幅度與舒張壓的升高幅度比較，顯著提升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在呼吸暫停過程中，反復(fù)存在的低氧血癥和高碳酸血癥、胸腔負(fù)壓增大，化學(xué)感受器受到刺激，進而促使交感神經(jīng)活性增強，腎素、血管緊張素、兒茶酚胺和內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)分泌進一步增加，促使血壓劇烈波動更加嚴(yán)重，主要體現(xiàn)在清晨高血壓上。腦血流量的改變也是出現(xiàn)腦卒中的一個關(guān)鍵因素，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征可導(dǎo)致腦血流量減少及腦血管自我調(diào)節(jié)能力的減退。經(jīng)顱多普勒已經(jīng)證實，呼吸暫停過程中伴有大腦中動脈供血區(qū)血流速度的下降。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征可增加胰島素抵抗，還與瘦素水平的改變有關(guān)。一方面，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征通過增加胰島素抵抗和皮質(zhì)醇水平與糖尿病相關(guān)，而未經(jīng)治療的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征會抵抗瘦素的代謝作用，促進體質(zhì)量增加及肥胖。另一方面，胰島素抵抗可能是動脈粥樣硬化性腦梗死的危險因素，且胰島素抵抗與神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度有關(guān)。同時，研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者的血清瘦素水平明顯高于對照組，這進一步證明腦卒中患者中的高瘦素水平可能是腦梗死發(fā)病的獨立危險因素。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征還可能與卵圓孔未閉及心律失常有關(guān)，從而增加心源性腦栓塞的風(fēng)險。腦卒中也可能導(dǎo)致睡眠呼吸障礙。與一般人群相比，腦卒中患者有較高的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)病率，同時，中樞性睡眠呼吸暫停綜合征也是急性腦卒中患者不良預(yù)后的一種表現(xiàn)。中樞性睡眠呼吸暫停綜合征在腦卒中急性期發(fā)病率較高，而在慢性期其發(fā)病率有降低的趨勢。中樞性睡眠呼吸暫停綜合征的發(fā)生可能與位于腦干的呼吸中樞受損及可能引起呼吸肌(上呼吸道肌肉、肋間肌、膈肌)癱瘓的額葉、基底節(jié)、內(nèi)囊等部位的腦組織損傷有關(guān)。

3 結(jié)論

腦卒中是一種臨床綜合征，其特征是突發(fā)的、持續(xù)的局灶性神經(jīng)功能損害。隨著我國衛(wèi)生醫(yī)療保障的普及與完善，腦卒中后獲得住院康復(fù)治療的患者日益增多[8]。腦卒中睡眠障礙危險因素相對較多，發(fā)病機制復(fù)雜，應(yīng)重視腦卒中疾病治療。本研究對腦卒中與睡眠障礙的相關(guān)性進行探討，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙會影響到患者生活，因此應(yīng)在對患者睡眠障礙原因研究的同時，明確睡眠障礙與腦卒中的關(guān)系，并探究腦卒中合并睡眠障礙非藥物治療的作用，為疾病緩解奠定基礎(chǔ)。隨著人們對腦卒中后腦細(xì)胞代謝以及神經(jīng)內(nèi)分泌改變等的深入研究，期待更多新型藥物開發(fā)。