多種維生素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究進(jìn)展

馬麗，姚延?jì)?，屈星，王曉?

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000 2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000

子宮內(nèi)膜癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中所占比例約為30%，好發(fā)于絕經(jīng)后女性，嚴(yán)重威脅女性健康。近年來(lái)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年升高，發(fā)病人群越來(lái)越趨于年輕化[1]。子宮內(nèi)膜癌可能與肥胖、高血壓、糖尿病、不孕不育、絕經(jīng)延遲及內(nèi)源性或外源性雌激素有關(guān)，也有研究表明子宮內(nèi)膜癌與遺傳因素、基因表達(dá)異常、基因突變及環(huán)境因素密切相關(guān)[2]。流行病學(xué)研究表明，通過(guò)食用蔬菜和水果攝取維生素可預(yù)防腫瘤[3]。每種維生素具有不同的功能，例如抗氧化類維生素可延緩衰老，減少自由基對(duì)健康造成的危害，還可預(yù)防腫瘤[4]。近年來(lái)，多種維生素被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用，根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)展，本文對(duì)維生素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 維生素A 與子宮內(nèi)膜癌

視黃酸（retinoic acid，RA）是體內(nèi)維生素A 的活性形式，是維生素A 的代謝產(chǎn)物或類似物。RA通過(guò)視黃酸受體（retinoic acid receptor，RAR）和類視黃醇X 受體（retinoid X receptor，RXR）發(fā)揮生物學(xué)功能。維生素A 對(duì)維持子宮內(nèi)膜上皮組織的分化表型具有重要作用，維生素A 缺乏會(huì)導(dǎo)致廣泛的角化[5]。Cheng 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，全反式視黃酸（alltrans-retinoic acid，ATRA）對(duì)人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系RL95-2 和HEC1A 具有一定影響，ATRA 可以抑制RL95-2 細(xì)胞增殖和遷移，但對(duì)HEC1A 細(xì)胞的增殖和遷移沒(méi)有抑制作用。該研究采用流式細(xì)胞術(shù)和免疫印跡法分析RA 和RARα激動(dòng)劑（AM580）在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長(zhǎng)中的作用，結(jié)果顯示，AM580 在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor- β，TGF- β）與 轉(zhuǎn) 錄 因 子SMAD3 結(jié)合，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞凋亡，提示RA通過(guò)TGF-β/SMAD3 信號(hào)通路誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞凋亡。上述結(jié)果表明RA 及其類似物可能是子宮內(nèi)膜癌新的治療靶點(diǎn)。因此，需要進(jìn)一步研究RA 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括其代謝途徑，從而闡明RA 在子宮內(nèi)膜癌中的確切作用。

2 維生素B 與子宮內(nèi)膜癌

維生素B 是一大類維生素的集合，在調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝、維持皮膚健康狀態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂等方面均具有一定的作用。維生素B9又稱葉酸，參與DNA 和RNA 合成、氨基酸代謝和血紅蛋白合成，是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖所必需的物質(zhì)[7]。研究表明，膳食攝入葉酸可能會(huì)降低子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而維生素B6的膳食攝入可能會(huì)降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。葉酸受體α（folate receptor α，F(xiàn)Rα）是一種細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，可促進(jìn)葉酸向細(xì)胞的單向轉(zhuǎn)運(yùn)，在許多原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌中過(guò)表達(dá)，包括卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌[9]。在子宮內(nèi)膜癌中，約80%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)葉酸受體（folate receptor，F(xiàn)R）且FR 表達(dá)升高可能是影響化療反應(yīng)的因素[10]。葉酸結(jié)合蛋白（folate binding protein，F(xiàn)BP）是一種在子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中過(guò)表達(dá)的免疫原性蛋白。Jackson 等[11]研究評(píng)估E39+GM-CSF（一種葉酸結(jié)合蛋白疫苗）在預(yù)防卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)中的作用，結(jié)果表明，E39+GM-CSF是一種耐受性良好的肽疫苗，可引發(fā)強(qiáng)烈的劑量依賴性體內(nèi)免疫應(yīng)答，并具有良好的早期療效。在子宮內(nèi)膜癌中，腫瘤侵襲性與高水平的FBP 有關(guān)，F(xiàn)BP 可作為免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

3 維生素C 與子宮內(nèi)膜癌

維生素C 又稱抗壞血酸，是一種水溶性維生素。研究表明，維生素C 的抗腫瘤作用是通過(guò)在細(xì)胞外生成大量的H2O2并擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生活性氧來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞[12]。此外，活性氧濃度的增加也會(huì)引起一系列氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞自身的抗氧化系統(tǒng)，進(jìn)而造成DNA 損傷，加劇腫瘤細(xì)胞死亡。Bandera 等[13]薈萃分析表明，食物來(lái)源的膳食抗氧化劑維生素C、維生素E 和β-胡蘿卜素可能與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈反比，并指出需要大量隊(duì)列研究來(lái)評(píng)估這種潛在保護(hù)作用。Kuiper 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)抗壞血酸水平不足可能導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1 過(guò)度活化，HIF-1的激活導(dǎo)致實(shí)體瘤在代謝壓力條件下不斷成長(zhǎng)。抗壞血酸通過(guò)羥基化反應(yīng)降解HIF-1，人類子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的抗壞血酸含量影響HIF-1 的活性和腫瘤病理特征。維生素C 具有較少的不良反應(yīng)，通常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用共同發(fā)揮抗腫瘤作用。維生素C 有可能成為一種廉價(jià)、高效、低不良反應(yīng)的輔助用藥，為子宮內(nèi)膜癌患者帶來(lái)福音。

4 維生素D 與子宮內(nèi)膜癌

維生素D 是一種類固醇激素，主要在光照下由皮膚產(chǎn)生，飲食途徑也可以提供少量維生素D，維生素D 在肝臟和腎臟經(jīng)過(guò)兩次羥基化轉(zhuǎn)化成25-（OH）-D3和1,25-（OH）2-D3。25-（OH）-D3是維生素D 在人體中的主要循環(huán)形式和活性形式，與維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。維生素D 是維持血鈣平衡和促進(jìn)骨骼發(fā)育的一種激素，并被證明具有其他功能，包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，抑制腫瘤新生血管生成等[15]。

VDR 是一種轉(zhuǎn)錄因子，是類固醇激素核受體超家族成員，VDR 在不同器官和組織中均有表達(dá)，包括骨骼、子宮、卵巢、陰道和外陰等[16]。1, 25-（OH）2-D3與VDR 結(jié)合后能夠引起VDR 活化。活化后的VDR 可與自身結(jié)合形成同型二聚體，也可與RXR 結(jié)合形成異型二聚體，參與鈣磷調(diào)節(jié)、基因調(diào)節(jié)及細(xì)胞增殖、分化和免疫應(yīng)答[17]。

文獻(xiàn)報(bào)道，維生素D 在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，血液循環(huán)中維生素D 水平升高與乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[15-16]。維生素D 可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、黏附、侵襲和血管生成、炎性反應(yīng)等參與腫瘤發(fā)生。Badary和Abou-Taleb[18]的研究檢測(cè)子宮內(nèi)膜組織中VDR的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組織中VDR 表達(dá)水平高于正常子宮內(nèi)膜組織，提示VDR 表達(dá)升高可能與子宮內(nèi)膜癌的癌前階段有關(guān)。An 和Song[19]的研究發(fā)現(xiàn)，VDR 在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均有表達(dá)，且在組織學(xué)分級(jí)為G1級(jí)的子宮內(nèi)膜癌中，細(xì)胞質(zhì)中VDR 表達(dá)水平高于細(xì)胞核。細(xì)胞色素P450 家族成員24A1（cytochrome P450 family 24 subfamily A member 1，CYP24A1）是一種使組織中維生素D 失活的蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，CYP24A1 過(guò)表達(dá)降低了骨化三醇在腫瘤細(xì)胞中的抗腫瘤作用，孕激素可能有助于維持骨化三醇的抗子宮內(nèi)膜癌活性[20]。但也有學(xué)者報(bào)道了不同的研究結(jié)果，Bergadà等[21]研究檢測(cè)137 例子宮內(nèi)膜癌組織及55 例正常子宮內(nèi)膜組織中VDR、24-羥化酶表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌組織細(xì)胞核中VDR、24-羥化酶表達(dá)水平均低于正常子宮內(nèi)膜組織（P＜0.05），細(xì)胞質(zhì)中VDR 表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。上述研究提示子宮內(nèi)膜癌中存在維生素D 代謝改變，維生素D 有可能成為子宮內(nèi)膜癌潛在的治療靶點(diǎn)，但其具體作用及機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

5 維生素E 與子宮內(nèi)膜癌

維生素E 是一種具有抗氧化作用的脂溶性維生素，由兩大類結(jié)構(gòu)相似的化合物生育酚和生育三烯酚組成[22]。研究表明，蔬菜和蔬菜相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素（葉酸、維生素E）的攝入量增加與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，并且對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、2 型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展具有一定作用[23]。體外研究表明，生育酚的作用之一是降低腫瘤干細(xì)胞的活性，維生素E 不僅可預(yù)防活性氧類的致突變作用，而且具有抗血管生成活性和抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力[24]。Xu 等[25]研究調(diào)查了1204 例子宮內(nèi)膜癌患者和1212 例對(duì)照組女性，發(fā)現(xiàn)維生素E 補(bǔ)充劑能夠顯著降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，對(duì)照組女性比子宮內(nèi)膜癌患者消耗更多的維生素E[26]。研究表明，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展與α-生育酚轉(zhuǎn)移蛋白（α-tocopherol transfer protein，α-TTP）的表達(dá)有關(guān)，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞通過(guò)上調(diào)α-TTP 的表達(dá)而免受氧化應(yīng)激[27]。維生素E 在預(yù)防女性惡性腫瘤（如乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌）方面具有一定作用。這些新發(fā)現(xiàn)有助于維生素E 作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防和治療。

6 小結(jié)

綜上所述，在維生素與腫瘤關(guān)系的研究中，關(guān)于單一維生素的研究很多，但未包括多種維生素，還需要進(jìn)一步探索。未來(lái)應(yīng)考慮維生素之間的相互作用，對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者中14種維生素的含量進(jìn)行深入分析，探討多種維生素在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用。維生素有望成為具有一定治療效果、不良反應(yīng)更少的藥物，使更多腫瘤患者受益。