胰島素樣生長因子1、胰島素生長因子結合蛋白在糖尿病合并結直腸癌中的研究進展

曾晨，喬虹

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內分泌科，哈爾濱 150000

在全球范圍內，結直腸癌發(fā)病率居所有惡性腫瘤第三位、病死率居第二位，2020 年全球結直腸癌新發(fā)病例超過190 萬例、病死病例約93.5 萬例[1]。2型糖尿病是一種常見的代謝性疾病，嚴重影響患者的生活質量。近年來，2 型糖尿病并發(fā)惡性腫瘤特別是消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率不斷增高。12%～20%的2 型糖尿病患者存在結直腸癌發(fā)生風險，其中男性的發(fā)病風險高于女性，并且結直腸癌發(fā)生風險不會因2型糖尿病發(fā)病時間不同而有所變化[2]。糖尿病患者罹患結直腸癌的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，提示糖尿病患者體內某些獨特的生物分子或機制可能促進了結直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）系統(tǒng)是一類結構與胰島素相似的多肽，包括胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）/胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）、胰島素樣生長因子受體1（insulin-like growth factor receptor 1，IGF1R）/胰島素樣生長因子 受 體2（insulin-like growth factor receptor 2，IGF2R）、胰島素生長因子結合蛋白（IGF binding protein，IGFBP）1～7[3-4]、IGFBP 蛋白酶及其他幾種IGFBP 相互作用分子。它們通過內分泌、旁分泌及自分泌方式促進細胞分裂、分化并抑制細胞凋亡，在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。IGF 可調控結直腸癌的發(fā)生發(fā)展，目前臨床對IGF1的研究最為深入。本文對近年來IGF1、IGFBP 在糖尿病合并結直腸癌中的研究進展進行綜述。

1 IGF1 的結構和功能

人類IGF1基因由6 個外顯子組成，其中4 個外顯子是選擇性剪接的。IGF1 是一種70 個氨基酸組成的單鏈蛋白，其分子量為7649 Da。IGF1 存在于循環(huán)系統(tǒng)，肝臟是合成IGF1 的主要場所，肝源性IGF1 主要發(fā)揮內分泌活性，其他組織合成的IGF1則以旁分泌和（或）自分泌方式發(fā)揮作用。血液循環(huán)中IGF1 的濃度在兒童期逐漸增高，青春期達高峰，成年后逐漸下降。IGF系統(tǒng)通過與各種膜受體的特異性結合直接對細胞發(fā)揮作用，這些受體包括IGF1R、IGF2R、胰島素受體、IGF1R/INSR雜合受體。

IGF1 可以介導體細胞生長，在多數有絲分裂和抗細胞凋亡活動中，IGF1 都是通過介導IGF1R來發(fā)揮作用的。IGF1R 是由2 個通過二硫鍵連接的α和β亞單位組成，其中跨膜β亞單位具有細胞內酪氨酸激酶結構域，該結構域在IGF1 與細胞外α亞單位結合時被激活。這些激酶結構域的激活主要通過以下兩種信號通路：①磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3- kinases，PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路；②促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路。MAPK 信號通路作為IGF1 信號通路的下游[2]，又包括3 條主要通路：細胞外信號調 節(jié) 激 酶（extracellular signal- regulated kinase，ERK）1/2、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38 信號通路。在非轉化細胞中，ERK1/2 主要參與細胞有絲分裂，而p38、MAPK 和JNK 可參與細胞應激反應和炎性反應。值得注意的是，雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號轉導通路在線粒體代謝中發(fā)揮重要作用，且是AMP 依賴的蛋白激酶[adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]信號通路的主要下游靶點。通過這些信號轉導通路，胰島素/IGF1 通路的作用效果之一是激活細胞葡萄糖攝取，然后通過糖醇解或氧化參與代謝，后者提供了生產ATP的最有效方式。

IGF1 的代謝功能主要是維持胰島素敏感性、增加葡萄糖攝取、降低血漿甘油三酯和調節(jié)膽固醇水平[5]。循環(huán)IGF1 及其與IGFBP1 的相互作用是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的決定因素，IGF1 合成受損會導致胰島素抵抗及胰島素抵抗狀態(tài)加重。IGF1 也是維持生長激素和胰島素之間平衡的激素。與胰島素一樣，IGF1 可與相關受體相互作用來降低血漿葡萄糖水平，其作用是通過IGF1 來促進胰腺分泌胰島素或肌肉吸收葡萄糖實現的。

2 IGFBP 的作用機制和功能

IGFBP 是一種調節(jié)IGF1 部分生物活性的關鍵生物蛋白分子，可與約98%的循環(huán)IGF1 結合，親和力明顯高于IGF1R。IGFBP 與IGF1 結合后在調節(jié)細胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用，IGFBP 還可以延長IGF1 的 半 衰 期 并 調 節(jié)IGF1 的 運 輸[6]。IGFBP 有 多種亞型，其中以IGFBP3 最為常見，約占80%，已被證明可能具有直接抑制腫瘤細胞增殖并促進其凋亡的作用[7]。IGFBP6 是一種O-糖基化蛋白質，可在體外抑制結直腸癌細胞生長、集落形成、遷移和侵襲。IGFBP7 又稱為腫瘤黏附因子和血管調節(jié)蛋白，其與胰島素的結合能力最強，使胰島素無法與其受體結合，從而引起胰島素抵抗。IGFBP7 可以通過抑制上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）過程為結直腸癌的診斷提供參考并預防結直腸癌細胞的轉移，是一種潛在腫瘤生物標志物[8-9]。IGFBP 發(fā)揮作用時可以是依賴IGF的，也可以是獨立的，IGFBP 的表達已被認為是臨床多種疾病的標志物，甚至可能作為潛在的治療劑[10]。

3 IGF1、IGFBP 與糖尿病合并結直腸癌的關系

糖尿病合并結直腸癌的發(fā)病率逐年增高，IGF1 信號增強促進了結直腸癌的發(fā)生發(fā)展。Han等[11]研究顯示，糖尿病合并結直腸癌患者血漿中IGF1 水平升高，約為非糖尿病患者的2.06 倍；糖尿病合并結直腸癌患者的腫瘤組織中IGFBP6 表達下調、IGF1 表達上調，與鄰近癌旁組織相比，腫瘤組織中IGF1 的表達水平升高了約1.61 倍。研究顯示，糖尿病合并結直腸癌患者的腺瘤性息肉中，IGF1、IGF1/IGFBP3 的表達上調[12]。因此，IGF1、IGFBP 與糖尿病合并結直腸癌密切相關，值得進一步探討。

3.1 IGF1促進糖尿病合并結直腸癌患者淋巴結轉移

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種高度特異性的血管內皮細胞有絲分裂原，其能有效增加血管滲透性，促進腫瘤新生血管生成，被認為是腫瘤相關血管生成的主要生長刺激因素。研究證實，VEGF 高表達與多種腫瘤的淋巴結轉移情況相關，大腸癌細胞中的IGF1R 可刺激誘導VEGF 的表達，并通過調節(jié)腫瘤新血管生成進一步促進腫瘤進展；相反，抑制IGF1R 的表達可顯著下調VEGF 的表達，從而抑制腫瘤生長和淋巴結轉移。IGF1 可能直接或間接調節(jié)多數淋巴管生成因子的表達，因此，IGF1的表達也可能與結直腸癌的淋巴結轉移和靜脈浸潤增加密切相關[7]。IGF1 主要與IGFBP3 結合，在結直腸癌淋巴結轉移患者中，IGFBP3mRNA 的表達水平明顯升高[12-13]；而在結直腸癌組織中IGF1及其受體也呈高表達，證實IGF1 與淋巴結轉移和TNM 分期密切相關[14]。此外，在結直腸癌組織中還發(fā)現了更高的淋巴管密度（lymphatic density，LVD），LVD 與IGF1R 的 表 達 呈 正 相 關，證 實IGF1R 可能引起淋巴結轉移。上述結果表明IGF1/IGF1R 也可能通過誘導淋巴管發(fā)生來促進結直腸癌的淋巴結轉移。

研究表明，糖尿病合并結直腸癌患者血清IGF1 水平高于非糖尿病合并結直腸癌患者，同時，糖尿病合并結直腸癌患者腫瘤組織中VEGF陽性表達率也高于非糖尿病合并結直腸癌患者，表明糖尿病患者血清IGF1、腫瘤組織VEGF 的表達對結直腸癌的發(fā)生發(fā)展可能發(fā)揮協(xié)同作用[15]。IGF1 本身能夠刺激內皮細胞遷移和分化以誘導腫瘤新生血管生成，也可能通過細胞旁分泌與跨血管內皮細胞的內皮細胞外基質相互結合。因此，糖尿病患者血清IGF1 可能在內皮細胞存活和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，可促進結直腸癌細胞中VEGF 的表達、腫瘤新生血管生成，并促進腫瘤細胞的生長和轉移。

3.2 IGF1 與糖尿病合并結直腸癌患者預后的關系

與非糖尿病患者相比，糖尿病合并結直腸癌患者全因死亡率和腫瘤特異性死亡率更高，無病生存率更低。多項研究結果顯示，較高的循環(huán)IGF1 和IGFBP3 水平與結直腸癌發(fā)生風險升高有關[16-17]。研究顯示，IGF1 對糖尿病合并結直腸癌的預后無明顯影響，而IGFBP3 已被證明可能具有直接的抗腫瘤細胞增殖并促進其凋亡的作用[18]。研究顯示，IGFBP3基因高表達結直腸癌患者術后生存率明顯低于低表達患者；影響因素分析結果顯示，浸潤深度、淋巴結轉移、肝轉移、腫瘤直徑、IGFBP3 表達均與糖尿病合并結直腸癌患者的預后相關[13]。IGFBP3 表達水平與結直腸癌患者的預后相關，結直腸癌患者循環(huán)IGFBP3 水平降低，表明其為腫瘤發(fā)生發(fā)展的負調節(jié)因子。此外，結直腸癌組織中IGFBP6 低表達也預示著結直腸癌患者的總生存率較低。

IGF1 所依賴的MAPK/ERK 通路被認為是導致結直腸癌患者對常規(guī)和靶向治療藥物耐藥的關鍵。臨床據此設計抑制劑來阻斷IGF1R 的信號通路轉導，包括靶向受體的藥物[如單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）]和降低配體對同源受體的生物利用度的策略。但有研究發(fā)現，IGF1R 抑制劑可引起胰島素抵抗、高胰島素血癥和輕度高血糖[19]。這是因為TKI與胰島素受體具有高度同源性，它們可能抑制胰島素受體啟動的信號，從而影響葡萄糖代謝，導致高胰島素血癥或高血糖，IGF1R 靶向藥物可以降低胰島素對其受體的生物利用度，雖然這種靶向藥物可能阻斷IGF1R 和胰島素受體衍生的有絲分裂信號，但對胰島素介導的代謝功能沒有直接影響[20]。此外，IGF1R 靶向藥物與標準細胞毒性藥物、其他靶向藥物、內分泌治療或免疫治療相結合，也非常有利于結直腸癌的治療[21]。

4 小結與展望

綜上所述，IGF1、IGFBP 在糖尿病合并結直腸癌和非糖尿病合并結直腸癌患者中的作用機制、影響和功能各不相同。在糖尿病合并結直腸癌患者中，IGF1 和IGFBP 表達水平更高，并可促進腫瘤細胞生長和淋巴結轉移，這對糖尿病合并結直腸癌的防治有重要意義。一方面，IGF1、IGFBP 水平有望成為早期診斷及評估糖尿病合并結直腸癌預后的新指標；另一方面，IGF1、IGFBP 也可作為預防轉移和改善預后的治療靶點。目前糖尿病合并結直腸癌的治療中關于IGF1、IGFBP 方面的研究還有待深入。由此可見，IGF1、IGFBP 作用機制及臨床應用的進一步研究，將在糖尿病合并結直腸癌診治領域引發(fā)一次新風暴。