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    缺氧誘導的線粒體自噬與糖代謝重編程對胃癌前病變影響的研究進展

    2022-11-27 08:54:40張家祥周永學閆曙光趙唯含
    中國癌癥雜志 2022年10期
    關鍵詞:糖酵解信號轉導線粒體

    張家祥,周永學,閆曙光,趙唯含,董 汾

    1.陜西中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院,陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院消化科,陜西 咸陽 712000;3.陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科,陜西 咸陽 712000

    胃癌前病變(gastric precancerous lesions,GPL)主要表現(xiàn)為慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)伴不同程度的腸上皮化生(intestinal metaplasia,IM)與異型增生,是一種在胃癌發(fā)生前由幽門螺桿菌(helicobacter pylori,H.pylori)感染、炎癥、遺傳等多種因素引發(fā)的長期、多階段,并伴隨缺氧的復雜病理學過程[1]。缺氧是引起線粒體自噬及糖代謝重編程的重要條件,但GPL過程中的線粒體自噬卻受到了抑制[2];與此同時,糖代謝方式也在該疾病進程中發(fā)生重編程,氧化磷酸化供能轉變?yōu)樘墙徒猓?],上述改變最終促進了GPL異型細胞的增殖,并與胃癌的發(fā)生高度相關。線粒體自噬及糖代謝重編程作為當下研究熱點,針對此二者的靶向治療可能是有效的GPL與胃癌防治策略,本文將就其對GPL影響的研究進展進行綜述。

    1 GPL及其缺氧微環(huán)境的形成

    根據(jù)Correa假說,胃癌沿“慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→IM→異型增生→胃癌”的“炎-癌鏈”轉化[4]。GPL是該鏈的關鍵過程,雖屬于良性病變,但包含了炎癥、氧化應激、DNA損傷等一系列病理學改變,與胃癌具有相似的細胞異型性、快速增殖、凋亡抑制及耐藥性。因此,GPL的早期診治對防止病情進一步發(fā)展,降低胃癌發(fā)生率意義重大[5]。慢性炎癥是GPL的重要特征之一,長期的炎癥使大量炎癥細胞、細胞因子、介質充斥于組織中,形成適合腫瘤細胞生長的炎癥微環(huán)境[6]。其一方面持續(xù)激活炎癥信號轉導通路,直接損傷細胞、DNA,誘導致癌突變;另一方面,增強的炎癥反應大幅提升細胞代謝水平,使氧耗增多,形成了低氧、低灌注的組織微環(huán)境。胃黏膜低氧狀態(tài)下,血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)活化,誘導功能障礙新生血管生成,加劇了組織缺氧[7-8]。值得注意的是,VEGF的表達受到了缺氧狀態(tài)下激活的缺氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)的直接調控,HIF-1α是一種由826個氨基酸殘基構成的相對分子質量為120×103的蛋白質[9],是重要的缺氧適應調節(jié)因子,主要參與誘導缺氧狀態(tài)下的自噬與糖代謝重編程。研究[10]發(fā)現(xiàn),隨著大鼠GPL程度加深,胃黏膜缺氧加劇,內皮細胞增殖與微血管生成速度加快,同時HIF-1α與VEGF在胃黏膜的表達水平也逐漸升高。GPL胃黏膜持續(xù)的缺氧狀態(tài)為后續(xù)自噬與糖代謝重編程提供了有利條件。

    圖1 自噬與糖酵解在GPL階段作用原理模式圖Fig.1 A brief schematic diagram of the interaction principle between autophagy and glycolysis during GPL

    2 缺氧微環(huán)境對線粒體自噬與糖代謝重編程的誘導

    GPL的微環(huán)境缺氧是引起線粒體受損或功能異常的主要原因,此時會誘導自噬啟動。首先,在受損線粒體外圍會形成自噬前體,逐步包繞、延伸為環(huán)狀雙層膜結構自噬體;之后與細胞內溶酶體結合為自噬溶酶體;最終消化受損線粒體并生成ATP再利用,這一過程被稱為線粒體自噬[11-12]。缺氧狀態(tài)下自噬的誘導主要通過HIF-1α完成[13],其與含有低氧反應元件(hypoxia-responsive element,HRE)的自噬關鍵蛋白BNIP-3結合促進其二聚化激活以誘導自噬;BNIP-3含蛋白微管相關蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC-3)結合域(LC-3-interacting region,LIR),用來與LC-3結合啟動自噬[14];同時自噬的發(fā)生還伴隨自噬相關基因(autophagy-related genes,ATG)、Beclin-1等表達升高以及自噬底物p62表達降低。線粒體自噬的啟動有利于減少損傷線粒體與活性氧(reactive oxygen species,ROS)累積,是細胞自我調控的重要機制之一。

    GPL的缺氧狀態(tài)還能誘導細胞糖代謝重編程的發(fā)生,即由于GPL組織氧含量降低不能滿足氧化磷酸化的三羧酸循環(huán)供能,故而轉向糖酵解快速且少量地生成ATP,并產(chǎn)生乳酸。糖酵解是葡萄糖轉運體將葡萄糖從細胞外轉運入細胞內,經(jīng)己糖激酶2(hexokinase 2,HK2)、磷酸果糖激酶(phosphofructokinase,PFK)及丙酮酸激酶M2(pyruvate kinase M2,PKM2)等糖酵解酶分解代謝生成丙酮酸的過程[15]。在有氧條件下丙酮酸進入線粒體參與氧化磷酸化[16];而在缺氧狀態(tài)下,丙酮酸則通過糖酵解途徑生成乳酸。糖代謝過程改變與HIF-1α密切相關,由于HRE結合域還存在于大多數(shù)糖酵解相關酶的編碼基因啟動子區(qū),所以這利于HIF-1α識別并促進參與糖酵解的HK、乳酸脫氫酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)、PKM2以及乳酸轉運蛋白MCT1、MCT4、葡萄糖轉運蛋白(glucose transporter,GLUT)等的表達[17-18]。隨著糖酵解水平逐步提高,ROS與乳酸在組織中大量堆積[19],ROS穩(wěn)定了HIF-1α表達,促進糖代謝重編程的持續(xù)發(fā)生[20]。

    3 線粒體自噬與糖代謝重編程影響胃癌前病變的研究進展

    3.1 線粒體自噬抑制促進胃癌前病變進展

    正常胃黏膜細胞線粒體能通過自噬及時清理受損部分及個體,維持了線粒體正常功能與細胞穩(wěn)態(tài);此外,通過限制基因組損傷、抑制基因突變維持基因組穩(wěn)定性。GPL缺氧微環(huán)境利于誘導線粒體自噬,其激活對防止炎癥氧化應激增強、基因組不穩(wěn)定累積及異型細胞增殖具有重要意義,提早避免了癌變危機[21]。然而實際的情況卻與此相反,自噬在GPL過程中受到了抑制,GPL胃黏膜組織中自噬相關的Beclin1、LC-3ⅡmRNA或蛋白隨病變的加重表達逐漸降低,并伴有自噬小體數(shù)量減少與自噬底物p62表達增多[22-23]。研究[24]發(fā)現(xiàn),自噬的抑制使線粒體損傷聚集,增加了p62累積與ROS生成,它們分別通過激活NF‐kB信號轉導通路與影響線粒體脫氧核糖核酸功能使ROS、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、IL-1等促炎因子大量釋放并加劇氧化應激;這進一步造成了DNA損傷、修復障礙及基因組的不穩(wěn)定,引起G:C-T:A堿基顛換,提高了致癌風險[25];同時,DNA損傷增多與錯誤修復會激活DNA依賴性蛋白激酶(DNA dependent protein kinase,DNA-PK)進而活化p53[26],使下游Fas、FasL、Bax等促凋亡基因啟動胃黏膜細胞凋亡程序,加劇GPL胃黏膜“凋亡-增殖”失衡[27]。除此之外,自噬的抑制還造成了H.pylori及其毒力因子的持續(xù)定植與致?。?8]。

    GPL中自噬抑制的原因涉及諸多方面,目前尚未明確具體原因,但H.pylori感染、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase,AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號轉導通路激活以及HIF-1α/BNIP-3信號轉導通路異常等因素可能發(fā)揮了重要作用。H.pylori是胃癌的Ⅰ類致癌因子,普通人群中78%的胃癌與感染H.pylori相關[29],是正常胃黏膜病變進展至胃癌的始動力,且H.pylori毒力因子介導了自噬的抑制。毒力因子CagA與VacA能通過對溶酶體相關膜蛋白1(lysosomal associated membrane protein 1,LAMP1)、溶酶體鈣離子通道1(transient receptor potential mucolipin 1,TRPML1)及組織蛋白酶D(cathepsin D,CTSD)等的負調控限制溶酶體成熟、抑制自噬關鍵蛋白激活,這導致自噬溶酶體消化功能異常,自噬無法正常進行[30]。近期多項研究[31-32]表明,PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路在GPL以及胃癌組織中被激活,并通過磷酸化下游的mTOR抑制自噬調控因子ULK1進而抑制自噬啟動[33-34]。此外,自噬的抑制可能還涉及HIF-1α/BNIP-3信號轉導通路功能失常,HIF-1α可能更傾向于激活糖酵解相關酶使BNIP-3活化減弱從而抑制自噬;這一推測尚未被證實,但主要依據(jù)是HIF-1α上游信號及胃部炎癥微環(huán)境等因素促其激活下游糖酵解相關酶及誘導糖酵解的發(fā)生,這可能導致BNIP-3無法被激活。

    3.2 糖代謝重編程促進胃癌前病變進展

    在組織細胞的缺氧狀態(tài)下,氧化磷酸化重編程為路徑更短的糖酵解代謝供能,雖然ATP生成數(shù)量不及氧化磷酸化,但速率更快[35]。所以,高速率產(chǎn)能的特性使得腫瘤細胞中即使存在氧,也依然傾向于在細胞質中進行糖酵解供能促進其生長、增殖。這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應”或“有氧糖酵解”[36]。缺氧利于糖酵解啟動,正常胃黏膜細胞在H.pylori、炎癥等因素作用下演變至GPL,此時胃黏膜氧化應激程度不斷增強;而線粒體作為氧化應激的靶細胞器,能敏銳地感受體內氧濃度變化,若氧供應不足,則會抑制線粒體氧化磷酸化電子傳遞鏈功能與ATP生成,引起ROS產(chǎn)生并大量蓄積[37],導致三羧酸循環(huán)抑制[38],細胞能供不足,此時代謝方式重編程為糖酵解。如前文所述,H.pylori感染及自噬抑制在GPL胃黏膜中均能引起ROS大量分泌,這些ROS可能也通過穩(wěn)定HIF-1α表達、抑制三羧酸循環(huán)從而提高糖酵解活性。

    GPL的發(fā)生、發(fā)展與糖代謝紊亂關系密切[39]。目前認為,GPL的胃黏膜缺氧微環(huán)境是糖酵解激活的良好條件,而糖酵解主要是為了在缺氧狀態(tài)下,滿足GPL異型細胞的生長、增殖需求,以及促進形成腫瘤微環(huán)境。糖酵解的激活與負調控自噬的PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路的活化密切相關,由于該信號轉導通路在GPL胃黏膜組織中被激活,所以造成GPL細胞葡萄糖攝取增加,上調HIF-1α轉錄與翻譯水平可促進糖酵解相關基因轉錄[40-41],并促進了HIF-1α依賴的LDHA和PDK1過表達,減弱線粒體氧化磷酸化功能。與此同時,ROS也通過穩(wěn)定HIF-1α,提高糖酵解關鍵酶及相關蛋白表達[32]。LDHA是GPL組織缺氧、糖酵解增強以及不良預后的標志物,作為糖酵解最后一步限速步驟調節(jié)酶,能催化丙酮酸產(chǎn)生乳酸[42-43]。乳酸通過MCT排出細胞外,使胃黏膜上皮細胞及DNA損傷程度加重,并在其局部創(chuàng)造利于GPL及腫瘤細胞增殖、侵襲的酸性環(huán)境。最新研究[44]發(fā)現(xiàn),GPL胃黏膜組織中參與乳酸轉運的關鍵載體蛋白MCT1、MCT4及其輔助因子CD147相較于正常胃黏膜表達升高,這意味著GPL胃黏膜上皮細胞可能存在較高的糖酵解水平及乳酸含量。可見GPL胃黏膜缺氧利于糖代謝重編程,并因此促進了異型細胞增殖與疾病進展,而PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路、HIF-1α、ROS以及乳酸在該過程中發(fā)揮了重要作用。

    4 胃癌前病變中線粒體自噬與糖代謝重編程的相互作用

    闡明GPL階段線粒體自噬與糖代謝重編程的具體關系、作用原理可能有助于進一步探索逆轉GPL的方法。最新一項關于肝癌的研究[45]表明,肝癌細胞自噬活性的增強抑制了糖酵解水平,進而使腫瘤細胞增殖速度降低。這提示我們思考線粒體自噬與糖代謝重編程是否在GPL中也具有相似關系?通過文獻回顧發(fā)現(xiàn),前者的逐步抑制與后者活性的持續(xù)增強,利于GPL的惡化,而這可能與此二者間的相互作用及聯(lián)系相關。

    4.1 線粒體自噬與糖代謝重編程在不同胃病理階段作用的關系

    正常胃黏膜進展至GPL的過程是動態(tài)可變的,線粒體自噬與糖代謝重編程在其中任何一個階段的活性水平也不相同,可作為胃黏膜不同病理階段的反映。具體來講,生理狀態(tài)下的胃黏膜組織較少出現(xiàn)缺氧,線粒體自噬并未被充分調動從而維持著基礎水平,而糖代謝也以氧化磷酸化為主,所以上述二者在正常胃黏膜環(huán)境中可能并不存在相互影響的關系。但從正常胃黏膜發(fā)展至慢性淺表性胃炎及CAG的過程中,H.pylori感染等因素引起了胃黏膜炎癥[46],毒力因子VacA會促進胃黏膜上皮細胞自噬水平短暫上升,之后毒力因子逐漸抑制了自噬,這是H.pylori促進胃部炎癥與病理進展的重要方式之一[47];而當病變進展至CAG,若未能及時根除H.pylori,細菌則與激活的PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路一同引起自噬活性進一步抑制;與此同時,自噬抑制使ROS累積增多,促進了HIF-1α的穩(wěn)定表達與糖代謝的重編程,并加劇胃黏膜炎癥反應與損傷。

    隨著病變程度加重,IM、異型增生階段的胃黏膜細胞異型性更加明顯,并開始具備了部分與腫瘤相似的特征,如異型細胞的大量增殖、凋亡減少等。自噬相關蛋白在重度異型增生及晚期GPL胃黏膜組織中的表達也較早期顯著下調,自噬小體與自噬通量均明顯減少[2],這導致了基因組穩(wěn)定性的破壞以及更嚴重的胃黏膜損傷。而持續(xù)的H.pylori感染、PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路活化均促進了GPL異形細胞糖酵解,為其細胞增殖提供了所需能量??梢姀恼N葛つみM展至重度GPL,甚至胃癌階段,自噬水平在多種因素影響下持續(xù)降低,而糖酵解水平隨病變進展程度則逐步提高,這些改變最終導致了晚期GPL組織的癌癥表型。

    4.2 線粒體自噬與糖代謝重編程相互作用原理

    目前關于線粒體自噬與糖代謝重編程的相互作用關系及造成上述病理學進展的具體機制尚未被闡明,但越來越多的研究為二者的聯(lián)系提供了依據(jù)。程雪等[48]發(fā)現(xiàn)GES-1細胞沉默HK2+H.pylori組LC-3Ⅱ、p62蛋白表達較陰性對照+H.pylori組分別升高與降低,自噬增強;由于HK2是糖酵解的重要限速酶,表達水平與糖酵解活性呈正相關,這意味著自噬水平的升高可能抑制了糖酵解活性。與此相反的是,一項研究[49]發(fā)現(xiàn)BNIP-3敲除小鼠原代成纖維細胞中線粒體自噬水平降低,功能障礙線粒體與ROS増多,并使HIF-1α表達上調,促進了糖酵解;而代謝產(chǎn)物質譜分析結果顯示,BNIP-3缺失小鼠體內糖酵解中間體總水平較高。上述研究均表明自噬的抑制可能使糖酵解增強,反之則減弱,二者活性水平此消彼長,然而相關研究有限,還需要對GPL階段二者的具體作用關系深入探索。

    目前而言,缺氧、PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路、H.pylori、HIF-1α及ROS均參與了GPL進展并調控著自噬與糖酵解,它們可能是聯(lián)系此二者的關鍵。缺氧在GPL胃黏膜中提供了利于自噬或糖酵解發(fā)生的環(huán)境,而H.pylori的持續(xù)感染可能充當了調控二者的“開關”,抑制了自噬并促進糖酵解。H.pylori能通過多種機制提高糖酵解活性,其抑制自噬后p62、ROS的增加及CagA、VacA等毒力因子的參與會導致GPL胃黏膜炎癥反應加劇,此時炎癥水平的升高引起了糖酵解的高通量[50]。近期一項研究[51]發(fā)現(xiàn),毒力因子CagA能促進早期胃癌組織中PKM2的高表達,說明CagA可能早在GPL階段就提高了細胞糖酵解水平,而這種變化可能就與CagA引起的炎癥有關。TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子能激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、信號轉導及轉錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信號轉導通路進而促進c-Myc與HIF-1α的共同靶基因GLUT1、HK2、PFK-1等轉錄,協(xié)同促進了癌前及腫瘤細胞糖酵解與乳酸生成[52]。此時PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路的活化不僅發(fā)揮了抑制自噬與誘導糖酵解啟動的效應,同時也為上述炎癥信號間接激活HIF-1α啟動糖酵解提供了有利的路徑[53]。而ROS與糖酵解、自噬水平變化間的正、負相關性說明ROS可能也影響了GPL中HIF-1α對下游信號的選擇性調控。

    在多種因素共同作用下,即使胃黏膜缺氧,BNIP-3可能也由于無法被活化而造成自噬誘導失敗,受損的線粒體、ROS不斷累積,HIF-1α在上述信號轉導通路及細菌影響下,促進GPL糖酵解水平的持續(xù)升高,形成惡性循環(huán)。值得注意的是,中國作為胃癌高發(fā)病率國家,感染H.pylori在胃癌患者中極為普遍,胃黏膜細胞線粒體自噬可能在感染后的炎癥初期就受到了抑制;而隨著時間的延長及分期的升高,自噬抑制效應更加明顯,糖酵解被徹底激活,促進了疾病惡化。

    5 總結與展望

    GPL病理過程的缺氧微環(huán)境引起糖代謝重編程增強,但線粒體自噬水平卻減弱,這種變化能促進GPL的惡化以及胃癌的發(fā)生。作為缺氧誘導自噬的關鍵,HIF-1α在GPL過程中促進糖酵解的效應可能與H.pylori、PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路、線粒體自噬抑制、胃黏膜炎癥微環(huán)境及ROS增加密切相關,尤其是H.pylori與PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路。近年來我們對自噬與糖酵解之間關系的認識已經(jīng)取得了長足進步,但仍存在諸多問題:①并未深入研究不同程度GPL中自噬與糖酵解的關系,及二者對GPL的影響;② GPL的胃黏膜包含了正常的胃黏膜上皮細胞與GPL異型細胞,尚不明確糖酵解與自噬對上述兩類細胞的具體影響;③GPL在缺氧微環(huán)境下還存在除HIF-1α外的多種信號分子活化-抑制紊亂,但目前涉及其他信號分子在GPL缺氧狀態(tài)下對自噬或糖酵解影響的研究較少。

    自噬與糖酵解對GPL及胃癌的影響是關鍵性的,今后GPL的治療不僅要積極根除H.pylori,還應重視調控線粒體自噬水平,改善胃黏膜缺氧,防止炎癥進一步加劇,抑制參與糖酵解的信號轉導通路異常活化,以求全方位阻斷HIF-1α對糖酵解的促進作用。目前,特異性調控自噬與糖酵解過程的藥物研究日益受到重視,還應開展更多基礎性的實驗研究明確兩種生物學過程在GPL中的具體作用關系及分子機制,使藥物的研發(fā)與GPL的治療有的放矢。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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