整體縱向應(yīng)變評估乳腺癌放療所致心臟毒性的價(jià)值：系統(tǒng)綜述和meta分析

徐曉飛，張麗霞，代賀陽，陳凌云，薛姣姣，李慶霞,

1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生院，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫(yī)院腫瘤四科，河北 石家莊 050051；3.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063210

乳腺癌發(fā)病率居所有女性惡性腫瘤的首位［1］。早期乳腺癌保乳術(shù)后輔助放療可以減低局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高早期乳腺癌患者總體生存率，達(dá)到與乳腺癌改良根治術(shù)后相同的療效。然而，有研究顯示，與未接受放療的乳腺癌患者相比，放療后乳腺癌患者心血管相關(guān)死亡增加30%［2］，左側(cè)乳腺癌放療相關(guān)心臟事件發(fā)生率更高［3］。在臨床上，常規(guī)超聲心動(dòng)圖測定左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）被廣泛用于識(shí)別相關(guān)心臟損傷。然而，LVEF的降低主要反映明顯的左心室功能障礙。值得注意的是，在LVEF未見變化的情況下，心肌功能可以發(fā)生很大的變化［4］。放射性心臟損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）在早期通常不伴有LVEF的顯著下降［5］，且沒有臨床癥狀，這提示需要更敏感的參數(shù)來早期發(fā)現(xiàn)心臟損害。

目前，越來越多的證據(jù)支持斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（speckle-tracking echocardiography，STE）是早期發(fā)現(xiàn)左心室功能改變的一種有前景的工具［6-7］。STE可以量化心肌的變形特性，從而通過心肌的變形評估區(qū)域心肌功能［8］。多項(xiàng)研究表明，在常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)發(fā)生任何可測量的變化之前，STE可以檢測到局部心肌功能的降低［9-11］。本文旨在對左心室整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）評估早期放射性心臟損傷的價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)綜述和meta分析。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

2名研究者通過PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、萬方及中國知網(wǎng)即中國知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索時(shí)間為2010年1月—2022年3月，語言限制為中文或英文。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞主要有“breast cancer”、“radiotherapy”、“cardiotoxicity”、“echocardiography”等，中文數(shù)據(jù)庫檢索詞主要有“乳腺癌”、“放射治療”、“心臟毒性”和“超聲心動(dòng)圖”等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象經(jīng)組織病理學(xué)診斷為乳腺癌，接受了輔助放療（乳腺或胸壁，保乳手術(shù)者選擇瘤床加量），接受或不接受輔助化療；② 研究類型為前瞻性或回顧性研究，放療前及隨訪過程中行斑點(diǎn)超聲心動(dòng)圖檢查，并有LVEF、GLS、整體縱向應(yīng)變率（global longitudinal strain rate，GLSr）記錄。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①左右側(cè)乳腺癌數(shù)據(jù)未單獨(dú)記錄；② 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)類型為綜述、信件、病例報(bào)道、會(huì)議摘要等；④ 原始數(shù)據(jù)不完整，不包含LVEF、GLS等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

2名研究者獨(dú)立對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如遇分歧則通過討論或由第3人裁定。提取的數(shù)據(jù)包含作者姓名、發(fā)表年份、國家、研究類型、患者特征（年齡及性別）、是否接受化療及靶向治療等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Review Manager 5.4分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。LVEF、GLS及GLSr為連續(xù)性數(shù)據(jù)，采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）作為效應(yīng)值。Q檢驗(yàn)被用于分析各研究間是否存在異質(zhì)性，I2則被用于評估各研究間異質(zhì)性的大小，若Q檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.05或I2＞50%，則提示各研究間存在明顯的異質(zhì)性，將使用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則使用固定效應(yīng)模型。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，從PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、萬方及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中共檢索相關(guān)文獻(xiàn)186篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，對剩余的160篇文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選。仔細(xì)閱讀上述文獻(xiàn)摘要和標(biāo)題后，得到需要獲取全文的文獻(xiàn)共26篇。經(jīng)過閱讀全文，最終納入9篇文獻(xiàn)［4-5,9-15］進(jìn)行meta分析。Meta分析的文獻(xiàn)篩選流程圖1，納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Tab.1 Characteristics of included studies

圖1 Meta分析的文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart for literature search processing in the metaanalysis

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 左側(cè)乳腺癌放療前后LVEF變化

放療前平均LVEF為60.9%～ 73.3%，放療后為58.7%～ 70.5%。合并分析顯示，放療后LVEF低于基線，WMD為-0.98（95%CI：-1.88～ -0.08，P=0.03），各研究之間無顯著異質(zhì)性（I2=13%，P=0.33，圖2A）。在放療結(jié)束后6個(gè)月，LVEF較放療后略有升高，但仍未恢復(fù)基線水平，WMD為-0.83（95% CI：-3.09～ 1.43，P=0.47），各研究之間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.84，圖2B）。

圖2 左側(cè)乳腺癌放療前后LVEF變化的森林圖Fig.2 Forest plot of LVEF changes before and after radiotherapy for left breast cancer

2.2.2 右側(cè)乳腺癌放療前后LVEF變化

右側(cè)乳腺癌放療后LVEF幾乎沒有出現(xiàn)變化，WMD為-0.17（95% CI：-2.07～ 1.72，P=0.86），各研究之間差異無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.54，圖3）。

圖3 右側(cè)乳腺癌放療前后LVEF變化的森林圖Fig.3 Forest plot of LVEF changes before and after radiotherapy for left breast cancer

2.2.3 左側(cè)乳腺癌放療前后GLS變化

左側(cè)乳腺癌放療后，GLS 顯著下降，平均GLS值在放療前為-21.4～ -16.0，放療后為-18.7～ -17.2。WMD為1.57（95% CI：1.08～ 2.07，P＜0.00001），各研究之間存在異質(zhì)性（I2=14%，P=0.32，圖4A）。在放療后6周、6個(gè)月和12個(gè)月，GLS均低于基線值水平，WMD分別為1.84（95% CI：1.13～ 2.55，P＜0.00001，圖4B）、1.04（95% CI：0.35～ 1.73，P＜0.003，圖4C）和1.69（95% CI：0.88～ 2.50，P＜0.0001，圖4D），各研究之間無異質(zhì)性。

圖4 左側(cè)乳腺癌放療前后GLS變化的森林圖Fig.4 Forest plot of GLS changes before and after radiotherapy for left breast cancer

2.2.4 右側(cè)乳腺癌放療前后GLS變化

右側(cè)乳腺癌放療后，GLS輕微下降，WMD為0.18（95% CI：-0.55～ 0.91，P=0.62），各研究之間無異質(zhì)性（I2=0%，z=0.50，95% CI：P=0.58，圖5）。

圖5 右側(cè)乳腺癌放療前后GLS變化的森林圖Fig.5 Forest plot of GLS changes before and after radiotherapy for right breast cancer

2.2.5 左側(cè)乳腺癌放療前后GLSr變化

左側(cè)乳腺癌放療后，GLSr輕微下降，WMD為0.14（95% CI：0.09～ 0.19，P＜0.00001，圖6A），在放療后6周，WMD為0.12（95% CI：0.07～ 0.17，P＜0.0001，圖6B）。各研究之間無異質(zhì)性。

圖6 左側(cè)乳腺癌放療前后GLSr變化的森林圖Fig.6 Forest plot of GLSr changes before and after radiotherapy for left breast cancer

2.2.6 右側(cè)乳腺癌放療前后GLSr變化

右側(cè)乳腺癌放療后，GLSr輕微下降，WMD為0.10（95% CI：0.04～ 0.17，P=0.002），各研究之間無異質(zhì)性（I2=35%，P=0.21，圖7）。

圖7 右側(cè)乳腺癌放療前后GLSr變化的森林圖Fig.7 Forest plot of GLSr changes before and after radiotherapy for right breast cancer

3 討 論

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌已成為女性群體中最常見的惡性腫瘤。隨著各種治療手段的不斷進(jìn)步與更新，乳腺癌綜合治療后的生存期逐漸延長。放療對提高長期生存率和降低局部復(fù)發(fā)率都有明顯的好處。然而，放療引起的早期心臟毒性也日益引起人們的關(guān)注。乳腺癌放射治療后的心臟毒性是由于心臟大量體積暴露于照射范圍，從而對心臟組織產(chǎn)生不利影響。隨著現(xiàn)代放射治療技術(shù)和治療計(jì)劃不斷進(jìn)步，許多機(jī)構(gòu)采用呼吸門控或阻斷心臟切向場來減少心臟照射，但這些現(xiàn)代技術(shù)在一定程度上仍然可能影響心臟的一部分，從而增加心臟病的風(fēng)險(xiǎn)［16］。

放射性心臟病可能在治療后10年以上才出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。放療后的早期事件包括心肌細(xì)胞損傷和內(nèi)皮細(xì)胞丟失，隨之而來的是炎癥和血管損傷［17］，最終，心臟組織發(fā)生纖維化，修復(fù)微血管系統(tǒng)損傷［18-19］。這可能在一定程度上解釋了早期受損的心肌變形。因此，早期識(shí)別輻射對心臟組織的損傷對改善乳腺癌幸存者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。

肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T是心臟發(fā)病的敏感和特異性血清標(biāo)志物。在過去的幾年里，許多研究證明肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T可以作為預(yù)測化療后心臟毒性的生物標(biāo)志物［20-21］。在放療所致心臟損傷的研究領(lǐng)域，D’Errico等［22］發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺癌患者在放療后5～ 22個(gè)月的肌鈣蛋白T水平?jīng)]有變化。相反，Erven等［4］發(fā)現(xiàn)51例左側(cè)乳腺癌患者在照射后肌鈣蛋白I的平均水平升高。綜上，血清生物標(biāo)志物在預(yù)測乳腺癌放療后早期心臟損傷方面仍然存在爭議。此外，研究［12］表明，常規(guī)超聲心動(dòng)圖在檢測放療后心功能變化方面不太敏感。本meta分析同樣顯示左側(cè)乳腺癌患者在放療后LVEF小幅度下降，但始終保持在正常范圍內(nèi)，而右側(cè)乳腺癌放療后LVEF沒有明顯變化?；诙嗥绽粘曅膭?dòng)圖的STE是一種較敏感的技術(shù)，可以檢測和量化放療后早期心功能的細(xì)微區(qū)域變化，它可能是評估現(xiàn)代放療所致心臟毒性的有用工具［4］。STE可以測定多項(xiàng)參數(shù)，評估區(qū)域心肌功能。其中GLS在許多生理病理過程中都是最先受到影響的，可能因?yàn)榇蠖鄶?shù)縱向纖維位于最容易受損的心內(nèi)膜下［23］。因此，GLS減少可能是檢測亞臨床心功能障礙的敏感工具［24-25］。

本meta分析共納入9篇前瞻性研究文獻(xiàn)，其中有兩項(xiàng)研究納入的為只接受放射治療的患者，其余研究部分或全部患者均接受了化療。Erven等［12］對未接受化療的亞組進(jìn)行單獨(dú)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受化療組放療前LVEF基線值較低，但放療導(dǎo)致的下降幅度基本一致，因此并不會(huì)影響本meta分析的結(jié)果。此外，Erven等［4］研究中所有患者在放療前均接受了蒽環(huán)類藥物化療，不排除晚期化療對心肌功能的影響。但是亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺癌患者或接受低劑量輻射的左側(cè)乳腺癌患者心肌段（下壁）的應(yīng)變在放療后未見顯著降低，因此放療后應(yīng)變的下降主要是由放療導(dǎo)致的。Meta分析結(jié)果顯示在放療后6和12個(gè)月GLS顯著下降，GLSr輕微下降。Heggemann等［15］研究表明在放療后24個(gè)月，GLS仍低于基線水平，但優(yōu)于放療后6個(gè)月。其中，左側(cè)乳腺癌下降更為明顯?？赡芤?yàn)樽髠?cè)乳腺距離心臟更近，左側(cè)乳腺癌的放療靶區(qū)中心臟組織接受的劑量更高。此外，研究［12］顯示，與暴露于較低劑量的節(jié)段相比，暴露劑量高于3 Gy的片段在放療后應(yīng)變顯著減少。在單因素分析中，放療后應(yīng)變的變化與平均左心室節(jié)段劑量和接受30 Gy的左心室體積呈顯著相關(guān)性。目前尚沒有研究進(jìn)行長期隨訪患者的生存與放療所致心臟損傷的關(guān)系，因此需要進(jìn)一步的長期隨訪，以確定應(yīng)變降低較大的患者是否更容易發(fā)生心功能障礙。

本meta分析存在的局限性：①在放射治療期間和隨訪過程中進(jìn)行超聲心動(dòng)圖評估的時(shí)間并不一致，這可能對心肌變化的檢測有一些影響；② 不同中心對心臟靶區(qū)勾畫方法及劑量限制差異也會(huì)導(dǎo)致心肌變化的差異；③研究來自不同中心，采用不同的儀器進(jìn)行STE檢測；④ 相關(guān)研究少，且隨訪時(shí)間不一致，不同的時(shí)間納入的研究不同。

綜上所述，放療所致心臟損傷主要發(fā)生在左側(cè)乳腺癌，GLS可能是評估放療后早期心臟損傷的較好參數(shù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。