未破裂卵泡黃素化綜合征中醫(yī)證型與證素分布特點(diǎn)的文獻(xiàn)研究

徐哲昀 張盈盈 王穎巨 雷 蕾 俞 佳 丁彩飛

未破裂卵泡黃素化綜合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）指卵泡成熟后不破裂排出卵子，而發(fā)生原位黃素化并分泌孕激素，使機(jī)體發(fā)生與排卵周期類(lèi)似的變化，是導(dǎo)致排卵障礙性不孕的一個(gè)重要原因[1]。隨著超聲卵泡監(jiān)測(cè)技術(shù)與促排藥物的廣泛運(yùn)用，LUFS 的檢出率和發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，在不孕癥患者中達(dá)25%～45%[2]。目前對(duì)LUFS 的治療方法主要有藥物、手術(shù)、輔助生殖技術(shù)等，但易致“高排卵率、低妊娠率”、卵巢過(guò)度刺激綜合征、多胎妊娠等風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在診治LUFS 中的作用受到關(guān)注，許多學(xué)者針對(duì)LUFS 的辨證施治提出獨(dú)到觀(guān)點(diǎn)，但缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不利于臨床推廣。因此，本文擬通過(guò)分析文獻(xiàn)中LUFS 的中醫(yī)證型、證素分布特點(diǎn)，為建立系統(tǒng)、規(guī)范的LUFS 中醫(yī)辨證體系提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)，以“未破裂卵泡黃素化綜合征”“LUFS”及其中英文同義詞為關(guān)鍵詞，檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)。由雙人獨(dú)立檢索并交叉核查。檢索時(shí)限均為建庫(kù)時(shí)間至2020 年12 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合LUFS 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）文中包含明確中醫(yī)證型及證候描述；（3）文章類(lèi)型為臨床研究或經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，來(lái)源于學(xué)位論文、期刊或會(huì)議。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）內(nèi)容重復(fù)或多語(yǔ)言發(fā)表；（2）同一研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表、臨床資料存在重疊；（3）全文獲取困難；（4）前后敘述不一致，或其他疑似數(shù)據(jù)偽造情況。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 使用Endnote X9 軟件管理文獻(xiàn)，由雙人按上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核查，意見(jiàn)不同時(shí)請(qǐng)第三方協(xié)助仲裁。針對(duì)本研究自行設(shè)計(jì)Excel 表格存儲(chǔ)相關(guān)數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)標(biāo)題、作者、類(lèi)型、期刊、發(fā)表時(shí)間、證型名稱(chēng)等。

1.5 證型規(guī)范化 由于各文獻(xiàn)中對(duì)于LUFS 的中醫(yī)證型表述不同，故需規(guī)范所得數(shù)據(jù)，本文以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]、《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[8]、《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]為參考。例如：腎精虧虛證、腎氣虧虛證統(tǒng)一為腎虛證；肝腎不足證、肝腎血虛證、肝腎精虧證統(tǒng)一為肝腎陰虛證。對(duì)于上述參考標(biāo)準(zhǔn)均未涉及的證型，如腎虛血瘀證、腎虛肝郁證等，按原文表述保留。

1.6 證素提取 在充分理解各證型病機(jī)的基礎(chǔ)上，依據(jù)《證素辨證學(xué)》[10]提取證素，確保每一證型至少對(duì)應(yīng)一個(gè)病位證素和一個(gè)病性證素。例如：腎虛血瘀證的病位證素為腎、胞宮，病性證素為精虧、血瘀。如遇爭(zhēng)議交由專(zhuān)家組討論。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS statistics 25.0 軟件對(duì)LUFS 中醫(yī)證型與證素的頻數(shù)、頻率及組合情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，運(yùn)用Pearson 相關(guān)系數(shù)法對(duì)高頻證素進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選與納入 根據(jù)檢索策略，共檢出文獻(xiàn)2548 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1321 篇，閱讀標(biāo)題與摘要后排除1019 篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩余302 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，同時(shí)人工復(fù)檢綜述類(lèi)文獻(xiàn)中的引文，最終納入文獻(xiàn)83 篇。

2.2 證型分布情況 經(jīng)規(guī)范化處理后，LUFS 共有26 種中醫(yī)證型，總頻數(shù)為136 次，其中最常見(jiàn)的證型為腎虛血瘀證（29.4%），其次為肝郁證（8.8%）、腎虛肝郁證（8.1%）、血瘀證（7.4%）、腎虛證（5.9%）、痰濕證（5.9%）等。見(jiàn)表1。

表1 排名前10 位的未破裂卵泡黃素化綜合征中醫(yī)證型分布情況（總頻數(shù)為136 次）

2.3 證素分布情況 LUFS 的病位證素有胞宮、腎、肝等5 種，總頻數(shù)為224 次，以腎（41.1%）最常見(jiàn)，其次為胞宮（35.3%）、肝（18.3%）；病性證素有精虧、血瘀、氣滯等11 種，總頻數(shù)為227 次，以精虧（29.1%）、血瘀（29.1%）最常見(jiàn)，其次為氣滯（14.4%）、陽(yáng)虛（7.5%）、濕（5.3%）、陰虛（5.3%）。見(jiàn)表2。

表2 未破裂卵泡黃素化綜合征病位、病性證素分布情況（總頻數(shù)為病位證素224 次、病性證素227 次）

2.4 證素組合規(guī)律 LUFS 的證素組合以四證素組合占比最高，其中腎+胞宮+精虧+血瘀最常見(jiàn)，二證素組合以肝+氣滯最常見(jiàn)，三證素組合以胞宮+痰+濕最常見(jiàn)，六證素組合僅胞宮+腎+肝+血瘀+精虧+氣滯一種。見(jiàn)表3。

表3 頻數(shù)≥4 次的未破裂卵泡黃素化綜合征證素組合情況

2.5 證素聚類(lèi)分析 對(duì)出現(xiàn)頻數(shù)≥4 次的證素進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，生成樹(shù)狀圖（見(jiàn)圖1），結(jié)合中醫(yī)診斷學(xué)知識(shí)，在組間距離23～24 處作一垂線(xiàn)，將證素分為以下3 類(lèi)：（1）肝、氣滯；（2）脾、陽(yáng)虛、陰虛、痰、濕；（3）腎、胞宮、精虧、血瘀。

圖1 頻數(shù)≥4 次的未破裂卵泡黃素化綜合征證素系統(tǒng)聚類(lèi)樹(shù)狀圖

3 討論

LUFS 起病隱匿，多數(shù)患者因不孕或卵巢腫物就診，屬于中醫(yī)“不孕癥”“斷續(xù)”“全不產(chǎn)”“癥瘕”等疾病范疇。由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)，如何準(zhǔn)確進(jìn)行辨證施治是中醫(yī)診療該病的重點(diǎn)與難點(diǎn)。證素是構(gòu)成中醫(yī)證型的基本要素，能簡(jiǎn)明反映一個(gè)證型病機(jī)的本質(zhì)[9]，研究疾病的證型、證素分布特點(diǎn)，有助于更科學(xué)、規(guī)范地指導(dǎo)臨床辨證。通過(guò)準(zhǔn)確的辨證施治，有望改善患者排卵障礙，達(dá)到“促孕種子”的目的。

中醫(yī)認(rèn)為，排卵時(shí)胞宮、沖任氣血發(fā)生氤氳狀活動(dòng)，腎精旺盛，癸水充足，滋養(yǎng)卵泡、卵子，此為卵子成熟的物質(zhì)基礎(chǔ)；氣機(jī)調(diào)勻，血脈通和，胞宮、胞脈氣血暢達(dá)，此為卵子排出的必要條件；陽(yáng)氣溫盛，推動(dòng)氣血流行，利于形成氤氳之勢(shì)，此為排卵活動(dòng)的動(dòng)力來(lái)源。以上任意環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都可能導(dǎo)致LUFS 發(fā)生。本研究中頻數(shù)前3 位的證型、病性及病位證素較為一致，表明“腎虛、血瘀、肝郁”是LUFS 辨證的核心要點(diǎn)，符合中醫(yī)對(duì)排卵過(guò)程的理解。王瑞和胡小芳[11]提出辨治LUFS 需關(guān)注虛實(shí)兩端，虛證主要責(zé)之腎虛，實(shí)證主要責(zé)之肝郁氣滯、寒凝血瘀。李京枝教授[12]認(rèn)為，腎虛血瘀是LUFS 的主要病機(jī)，同時(shí)可兼肝郁、痰濕等實(shí)邪。李力[13]對(duì)LUFS 用藥規(guī)律進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該病處方以四物湯為基礎(chǔ)，配伍活血化瘀、平補(bǔ)肝腎、疏肝理氣等品?？梢?jiàn)本研究結(jié)果與目前主流學(xué)術(shù)思想基本相符，能較好地反映LUFS 的辨證思路。本研究還發(fā)現(xiàn)，陰虛證、陽(yáng)虛證是LUFS 的常見(jiàn)證型，且陰虛主要在腎、肝，陽(yáng)虛主要在腎、脾。《張氏醫(yī)通·諸血門(mén)》云：“氣不耗，歸精于腎而為精，精不泄，歸精于肝而化清血?！薄夺t(yī)宗必讀·虛癆》云：“脾、腎者，水為萬(wàn)物之元，土為萬(wàn)物之母，二臟安和，一身皆治，百病不生。”肝腎精血同源互化，滋養(yǎng)天癸，育卵成熟；脾腎陽(yáng)氣相助相贊，蒸騰氣血，助卵排出；三臟陰陽(yáng)平衡，共同構(gòu)成月經(jīng)周期中的陰陽(yáng)節(jié)律，促進(jìn)陰陽(yáng)轉(zhuǎn)換，推動(dòng)氣血蒸化。陰陽(yáng)偏失者，月事雖以時(shí)下，機(jī)體節(jié)律卻已怠壞，時(shí)至“的候”而無(wú)卵排出，故不能有子。診治上應(yīng)注意分析陰虛、陽(yáng)虛的偏頗，厘清臟腑間關(guān)系，體現(xiàn)肝、脾、腎同調(diào)的整體觀(guān)念。此外，現(xiàn)有文獻(xiàn)中關(guān)于痰濕型LUFS 的臨床研究相對(duì)較少，但本研究表明，痰濕證也是LUFS 的重要證型之一。脾主運(yùn)化，脾虛則水停，聚濕成痰，濕性重滯，流注下焦，壅塞脂膜，阻滯氣血，影響排卵，且久病易與瘀血交結(jié)為患，故臨床亦需關(guān)注。由此可知，LUFS 作為一種特殊的排卵障礙性疾病，尤重“虛實(shí)之辨”，既要考慮腎、肝、脾不足之“虛”，又要顧及胞宮血瘀、氣滯、痰凝之“實(shí)”，而這種“虛實(shí)夾雜”的證候特點(diǎn)正是本病辨證的核心所在。

聚類(lèi)分析共獲得3 組聚類(lèi)，其中（1）、（3）分別對(duì)應(yīng)肝郁證和腎虛血瘀證，與頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果吻合，證實(shí)“腎虛、血瘀、肝郁”是該病最主要的辨證思路。聚類(lèi)（2）病位在脾，病性含陽(yáng)虛、陰虛、痰、濕。脾土居中，化生萬(wàn)物，濡養(yǎng)百骸，脾虛則陰陽(yáng)化源不足，無(wú)法如期轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致LUFS 發(fā)生。許多學(xué)者認(rèn)同陰陽(yáng)兩虛證在LUFS 辨證中的地位。尤昭玲教授認(rèn)為陰精滋養(yǎng)卵子塑形成熟，陽(yáng)氣促進(jìn)卵泡排卵柱頭形成并鼓動(dòng)卵子排出，十分重視脾腎陰陽(yáng)虛損證[14]。談?dòng)轮赋瞿I中陰陽(yáng)失調(diào)是LUFS 的病理基礎(chǔ)，序貫運(yùn)用滋陰補(bǔ)陽(yáng)方治療本病[15]。因此在辨證時(shí)應(yīng)關(guān)注患者臟腑怯弱、陰陽(yáng)俱不足的病理狀態(tài)，在調(diào)補(bǔ)肝腎的同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)脾虛證候的重視程度?！端貑?wèn)·至真要大論篇》曰：“諸濕腫滿(mǎn)，皆屬于脾?！逼⑻撨\(yùn)化無(wú)力，致使水液停聚，產(chǎn)生濕濁痰飲，阻礙排卵。聚類(lèi)分析揭示了脾虛與痰濕間的緊密聯(lián)系，提示痰濕型LUFS 往往合并脾虛，臨床診療時(shí)應(yīng)注意審別。

綜上所述，LUFS 的中醫(yī)證候特點(diǎn)為“虛實(shí)夾雜”，虛證主要為腎、肝、脾之精氣陰陽(yáng)虧虛，實(shí)證主要為胞宮氣滯血瘀、痰濕壅阻，辨證要點(diǎn)可概括為“虛、瘀、郁、濕”。但目前關(guān)于LUFS 中醫(yī)辨證的研究尚處于起步階段，后期有待開(kāi)展多中心、大樣本的橫斷面研究，并進(jìn)一步探究證候與生殖激素水平、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、精神心理癥狀量表積分等客觀(guān)化指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)，促進(jìn)該病中醫(yī)辨證體系的發(fā)展與完善。