系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并彌漫性肺泡出血臨床特征的Meta分析

張勝開 許立妹 徐麗珊 黃翔 楊旭偉

（1 福建醫(yī)科大學 附屬南平第一醫(yī)院風濕科，福建 南平 353000；2 福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院風濕科，福建 福州 350001）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫疾病，其致病性自身抗體和免疫復合物可影響機體任何器官，具有較高的發(fā)病率和病死率[1]。彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是SLE罕見且致命的并發(fā)癥，發(fā)生在大約2.00%的SLE患者中[2]。DAH可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)迅速發(fā)展，病死率高達85.70%[3]。DAH癥狀和影像具有非特異性，1/3的DAH無咯血，且影像與其他急性肺泡充盈過程相似，很難進行及時診治[4]。因此，早期識別SLE-DAH有利于臨床診治及改善預后。有研究認為SLE-DAH患者狼瘡性腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、漿膜炎、SLEDAI評分、抗SSA/Ro抗體、補體C3、補體C4、血紅蛋白、血小板、白細胞計數(shù)較單純SLE患者存在差異性，但研究結(jié)果仍存在爭議[5-13]。盡管2019年徐婷等[14]已對5篇SLE-DAH的研究進行薈萃分析，但由于DAH的罕見性及結(jié)果的高度異質(zhì)，需謹慎解釋結(jié)果。隨著近年Sun等[6]、周聰?shù)萚12]關(guān)于SLE-DAH研究樣本量的增大，再次行Meta分析，為SLE-DAH臨床診療提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索平臺 中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web Of Science。

1.2 檢索策略 以主題詞結(jié)合自由詞檢索，中文以“紅斑狼瘡，系統(tǒng)性”或“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”或“紅斑狼瘡”和“彌漫性肺泡出血”或“肺泡出血”或“出血性肺泡炎”為檢索詞。英文以“l(fā)upus erythematosus，systemic”或“systemic lupus erythematosus”或“l(fā)upus erythematosus disseminatus”或“l(fā)ibman-sacks disease”或“disease，libman-sacks”或“l(fā)ibman sacks disease”和“alveolar hemorrhage”或“alveolar haemorrhage”或“l(fā)ung hemorrhage”為檢索詞。年限：建庫至2022年1月。

1.3 文獻納入和排除標準

1.3.1 納入標準 ①文獻類型：所有SLE-DAH臨床特征的病例對照、隊列研究。②符合SLE分類標準，DAH滿足4項中的3項：a.咯血；b.影像學示肺部新發(fā)浸潤；c.24～48 h內(nèi)不明原因Hb下降＞15 g/L；d.支氣管肺泡灌洗液見含鐵血黃素沉積[4]。③原始文獻結(jié)局指標完整。

1.3.2 排除標準 ①其他原因致肺出血。②凝血功能障礙。③急性肺水腫或肺栓塞。④支氣管擴張、創(chuàng)傷、異物、氣道腫瘤等[4]。

1.4 文獻質(zhì)量評價 NOS評分[15]≥6分納入本研究。

1.5 統(tǒng)計學分析 使用Review Manager 5.3軟件分析。二分類變量統(tǒng)計比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），連續(xù)型變量統(tǒng)計均數(shù)差（mean difference，MD）及95%CI。I2＜50%且q檢驗P≥0.1，采用固定效應模型；I2≥50%或q檢驗P＜0.1，采用隨機效應模型，敏感性分析和亞組分析查找異質(zhì)性原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 依次檢索數(shù)據(jù)庫，匯總2 004篇中英文文獻，剔除750篇重復文獻，再逐一剔除綜述、系統(tǒng)評價、Meta分析、動物實驗、個案報道類文獻554篇，通過瀏覽摘要剔除研究內(nèi)容不符合的676篇文獻，24篇文獻經(jīng)閱讀全文后剔除1篇研究內(nèi)容不符合、1篇未給出結(jié)局統(tǒng)計量、1篇非病例對照、非隊列研究的文獻及3篇無法取全文的文獻，最終9篇文獻納入評價（見圖1）。本次Meta分析共納入SLE-DAH組295例，SLE組2 001例，基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 9篇納入文獻基本信息

2.2 異質(zhì)性檢驗 對13個研究因素行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果如下：肺動脈高壓（I2=9%，P=0.33）、補體C3（I2=36%，P=0.20）、白細胞計數(shù)（I2=0%，P=0.50）、血紅蛋白（I2=43%，P=0.17）、血小板計數(shù)（連續(xù)型變量）（I2=0%，P=0.40），符合I2＜50%且q檢驗P≥0.1，采用固定效應模型。狼瘡性腎炎（I2=51%，P=0.05）、神經(jīng)精神狼瘡（I2=50%，P=0.06）、漿膜炎（I2=81%，P=0.001）、抗SSA/Ro抗體（I2=76%，P=0.005）、血小板減少（二分類變量）（I2=63%，P=0.04）、呼吸困難（I2=91%，P＜0.001）、補體C4（I2=88%，P=0.0003）、SLEDAI評分（I2=95%，P＜0.00001），符合I2≥50%或q檢驗P＜0.1，采用隨機效應模型。

2.3 SLE合并DAH臨床特征的Meta分析結(jié)果 通過Review Manager 5.3軟件匯總效應量得到的OR/MD值、95%CI及P值如下：呼吸困難[OR=41.38（1.44，1191.74），P=0.03]、肺動脈高壓[OR=4.07（1.87，8.86），P=0.0004]、狼瘡性腎炎[OR=3.56（2.04，6.22），P＜0.00001]、神經(jīng)精神狼瘡[OR=2.54（1.45，4.45），P=0.001]、漿膜炎[OR=3.99（1.17，13.67），P=0.03]、白細胞計數(shù)[MD=-1.17（-1.48，-0.86），P＜0.00001]、血紅蛋白[MD=-26.28（-30.24，-22.32），P＜0.00001]、血小板計數(shù)[MD=-20.30（-29.12，-11.49），P＜0.00001]、血小板減少[OR=8.14（4.03，16.45），P＜0.00001]、抗SSA/Ro抗體[OR=1.29（0.59，2.82），P=0.52]、補體C3[MD=-19.57（-21.39，-17.75），P＜0.00001]、補體C4[MD=-6.59（-13.53，0.35），P=0.06]、SLEDAI評分[MD=4.27（1.30，7.24），P=0.005]。

總之，除抗SSA/Ro抗體、補體C4降低無統(tǒng)計學意義外，其余研究因素均具有統(tǒng)計學意義，說明呼吸困難、肺動脈高壓、狼瘡性腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、漿膜炎、白細胞、血紅蛋白和血小板計數(shù)下降、補體C3降低、SLEDAI評分升高在SLE-DAH患者中發(fā)生率更高，是SLE-DAH的臨床特征，見圖2～14。

圖2 呼吸困難

圖3 肺動脈高壓

圖4 狼瘡性腎炎

圖5 神經(jīng)精神狼瘡

圖6 漿膜炎

圖7 白細胞計數(shù)

圖8 血紅蛋白

圖9 血小板計數(shù)（連續(xù)型變量）

圖10 血小板減少（二分類變量）

圖11 抗SSA/Ro抗體

圖12 補體C3

圖13 補體C4

圖14 SLEDAI評分

2.4 亞組分析 通過查找異質(zhì)性原因，發(fā)現(xiàn)呼吸困難（圖2）、狼瘡性腎炎（圖4）的異質(zhì)性來源為Kim的研究對照組為SLE且合并除DAH外的其他類型急性彌漫性肺浸潤患者[7]，剔除Kim的研究進行亞組分析。在涉及呼吸困難的研究中，剔除Kim的研究后，異質(zhì)性檢驗（I2=13%，P=0.28），采用固定效應模型，結(jié)果示呼吸困難[OR=189.84（41.54，867.53）]，P＜0.00001）在SLE合并DAH患者中發(fā)生率更高，是SLE-DAH的臨床特征，見圖15。

圖15 呼吸困難（亞組分析）

在涉及狼瘡性腎炎的研究中，剔除Kim的研究后，異質(zhì)性檢驗為（I2=0%，P=0.59），采用固定效應模型分析，結(jié)果顯示狼瘡性腎炎[OR=4.8（3.26，7.07），P＜0.00001]在SLE合并DAH患者中發(fā)生率更高，是SLE-DAH的臨床特征，見圖16。

圖16 狼瘡性腎炎（亞組分析）

2.5 敏感性分析 對有異質(zhì)性的研究因素，逐個剔除納入的研究，比較剔除后合并的OR、MD、95%CI及P值與未剔除時的結(jié)果差異，發(fā)現(xiàn)關(guān)于神經(jīng)精神狼瘡、漿膜炎、抗SSA/Ro抗體、血小板減少（二分類變量）的Meta分析結(jié)果未被逆轉(zhuǎn)，反應結(jié)果穩(wěn)定、可靠。關(guān)于補體C4、SLEDAI評分的Meta分析結(jié)果可被逆轉(zhuǎn)，反應結(jié)果欠穩(wěn)定、可靠。

2.6 發(fā)表偏倚 本次各項研究總數(shù)小于10篇，暫未采用漏斗圖進行偏倚檢驗。

3 討論

盡管DAH是SLE的一種罕見并發(fā)癥，但由于DAH具有極高的病死率以及缺乏實驗室特異性標志物，給臨床早期診斷及治療帶來很大困難。本文綜合分析了SLE合并DAH的臨床特征，結(jié)果表明：呼吸困難、肺動脈高壓、狼瘡性腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、漿膜炎、白細胞、血紅蛋白和血小板下降、補體C3降低、SLEDAI評分升高在SLE-DAH中發(fā)生率更高，而抗SSA/Ro抗體、補體C4降低無差異。

本次Meta分析結(jié)果提示呼吸困難在SLE-DAH中發(fā)生率更高，而Kim等[8]將對照組設置為SLE合并除DAH外的其他類型急性彌漫性肺浸潤患者時，呼吸困難并無統(tǒng)計學差異，這說明呼吸困難同樣可出現(xiàn)在包括嚴重肺部感染、急性狼瘡性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、肺動脈高壓、肺栓塞、急性肺水腫等肺部受累時。SLE肺部受累很普遍，見于50.00%～70.00%的SLE患者[16]，在考慮呼吸困難與DAH相關(guān)時，鑒別診斷必不可少。

SLE-DAH中免疫復合物沉積、補體激活和中性粒細胞浸潤肺泡壁是關(guān)鍵的組織病理學發(fā)現(xiàn)[17]。有研究表明，DAH最常見的肺外表現(xiàn)是腎臟受累，腎活檢組織學分析通常是Ⅲ或Ⅳ型狼瘡性腎炎，多達80%的病例描述了這種關(guān)聯(lián)[2,18]。許多患者發(fā)展為伴有狼瘡性腎炎的DAH，提示免疫復合物驅(qū)動的病理[19]。此外，Jarrot等[20]報道了NETs參與了與鼠狼瘡DAH的發(fā)病機制。也有研究報道了NETs高水平與NETs降解受損和狼瘡性腎炎發(fā)病有關(guān)[21-22]。這些共同的發(fā)病機制，導致狼瘡性腎炎在SLE-DAH中發(fā)生率更高。

狼瘡性血管炎（lupus vasculitis，LV）是一種繼發(fā)性血管炎，由免疫復合物在血管壁沉積引發(fā)炎癥過程引起，在SLE中發(fā)生率約為50.00%[23]。LV常引起小血管炎，也可引起中、大血管炎[24]。LV在肺部最常見的臨床表現(xiàn)是DAH，這是由于肺血管的廣泛損傷和肺泡-毛細血管基底膜的破壞導致紅細胞進入肺泡間隙[25]。當狼瘡性血管炎引起肺部中、大血管炎時，可促進平滑肌細胞增殖和廣泛的血管重塑，導致肺動脈高壓，現(xiàn)已有研究證明免疫球蛋白和補體沉積在肺動脈壁上[26]。本次Meta分析得到SLE-DAH組肺動脈高壓的發(fā)生率高于SLE組，可能與狼瘡性血管炎的發(fā)生相關(guān)。

此次研究還發(fā)現(xiàn)SLEDAI評分升高、補體C3下降、白細胞和血小板下降也是DAH的臨床特征，提示SLE好發(fā)于疾病活動期。有幾項研究報道也證實了SLEDAI評分衡量的疾病活動性是SLE患者DAH的一個重要特征[8]。此外，低補體C3、C4可用作監(jiān)測疾病活動，與SLE疾病活動呈正相關(guān)[27-28]。在SLE活動期，白細胞作為重要的機體免疫趨化因子，往往會明顯減少[29]。血小板減少也是SLE預后不良的先兆。血小板是已知的炎性介質(zhì)，如通過與嗜中性白細胞結(jié)合，集聚在局部炎癥部位時可能被系統(tǒng)地消耗。在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)補體C4在病例組和對照組間并無統(tǒng)計學差異，與Xu等[14]的匯總結(jié)果不一致，且敏感性分析提示結(jié)果欠穩(wěn)定、可靠，仍需要更多的研究進行驗證。SLEDAI評分在敏感性分析時結(jié)果同樣被逆轉(zhuǎn)，可能與受試對象異質(zhì)性較大相關(guān)。目前得出神經(jīng)精神狼瘡、漿膜炎在DAH患者中發(fā)病率升高，可能與較高的疾病活動相關(guān)，但發(fā)病機制尚不明確，需要更多的研究進行闡釋。由于SLE-DAH發(fā)病罕見，本次納入的研究例數(shù)較少，異質(zhì)性較大，且文章數(shù)小于10篇，未進行發(fā)表偏倚檢驗，這些因素可能會影響本次Meta分析的結(jié)果，仍需今后更多的研究進行驗證。

綜上所述，本次Meta分析得出：呼吸困難、肺動脈高壓、狼瘡性腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、漿膜炎、白細胞、血紅蛋白和血小板下降、補體C3降低、SLEDAI評分升高是SLE合并DAH的臨床特征，當上述指標異常時，需要高度警惕DAH的發(fā)生，以期盡早發(fā)現(xiàn)DAH并及時啟動治療。