口腔白斑癌變相關(guān)因子研究進(jìn)展

馬雅君,宋國(guó)華，張芳

(山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 口腔醫(yī)院黏膜科 山西省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，太原 030001)

口腔白斑是發(fā)生在口腔黏膜上以白色為主的損害，不能擦去，也不能以臨床和組織病理學(xué)方法診斷為其他可定義的損害，屬于癌前病變，是口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)的重要來(lái)源之一，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，為0.69%～2.03%，癌變率高達(dá)5.9%～14%[1-2]。從病理學(xué)角度看，口腔白斑的發(fā)生伴隨上皮過(guò)角化和上皮增生，當(dāng)上皮異常增生時(shí)癌變風(fēng)險(xiǎn)隨異常增生程度的增加而增加[3]。從分子學(xué)角度看，口腔白斑的發(fā)生主要與異常的細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、DNA損傷修復(fù)和凋亡等有關(guān)[2,4]。

口腔白斑目前尚無(wú)理想的治療方法，主要采用藥物治療和去除病損的治療。治療藥物主要有維生素A類(lèi)藥物、環(huán)加氧酶2和表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)受體抑制劑、β-胡蘿卜素及非甾體抗炎藥等，但不良反應(yīng)大，安全性低；去除病損的治療包括手術(shù)、激光、冷凍和光動(dòng)力療法，但都存在繼發(fā)癌變和復(fù)發(fā)可能，癌變率分別為7%、4.9%、5.4%和7.5%，復(fù)發(fā)率分別為25%、24%、16%和11.6%，且復(fù)發(fā)也是惡性轉(zhuǎn)化的指標(biāo)之一[1]。目前沒(méi)有可靠的方法評(píng)估癌變風(fēng)險(xiǎn)，迫切需要研究預(yù)測(cè)指標(biāo)，有些指標(biāo)早已被大家認(rèn)可，如細(xì)胞周期蛋白、p53和環(huán)加氧酶，而有些是近年來(lái)備受關(guān)注的，如平足蛋白、程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)等。因此，明確癌變?cè)驅(qū)⒂兄谠u(píng)估口腔白斑的病情和制訂治療方案。

1 與細(xì)胞周期相關(guān)的因子

1.1細(xì)胞周期蛋白 細(xì)胞周期蛋白是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，包括G1期細(xì)胞周期蛋白和M期細(xì)胞周期蛋白，依賴(lài)細(xì)胞外有絲分裂信號(hào)，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程，如轉(zhuǎn)錄、翻譯和蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性等[5]。細(xì)胞周期蛋白D1屬于G1期細(xì)胞周期蛋白，通過(guò)結(jié)合并激活細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4和CDK6，控制細(xì)胞的黏附、遷移和轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。在口腔白斑和OSCC中的表達(dá)逐漸增加，與細(xì)胞周期蛋白D1大量擴(kuò)增有關(guān)，參與細(xì)胞增殖、分化和阻止細(xì)胞凋亡[6]。p16可與細(xì)胞周期蛋白D1競(jìng)爭(zhēng)同CDK4的結(jié)合，使CDK4/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物活性受到抑制，細(xì)胞分裂生長(zhǎng)受阻[7]。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白基因可在G1期被細(xì)胞周期蛋白-CDK磷酸化后變成磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白，促進(jìn)S期所必需的細(xì)胞周期蛋白、CDK的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期[8]。

細(xì)胞周期蛋白A2屬于M期細(xì)胞周期蛋白，與DNA復(fù)制和有絲分裂進(jìn)入有關(guān)，其與CDK2結(jié)合，參與激活位于S/G2期過(guò)渡區(qū)的有絲分裂激酶Polo樣激酶1，是S期DNA合成以及通過(guò)G2/M期過(guò)程所必需的[9]。p53蛋白可促進(jìn)p21(CDK2的抑制劑)的表達(dá)，抑制G1/S期的轉(zhuǎn)換并調(diào)節(jié)G2/M期，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯[10]。在口腔癌前病變和惡性病變中高表達(dá)，與疾病復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期等相關(guān)[6]。

因此，某些細(xì)胞周期蛋白在口腔白斑癌變過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用，早期檢測(cè)可作為治療靶點(diǎn)，且細(xì)胞周期蛋白A2在一定程度上可能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。

1.2甲狀旁腺激素樣激素(parathyroid hormone-like hormone,PTHLH) PTHLH是一種細(xì)胞因子，以自分泌或旁分泌的方式編碼少數(shù)正常組織和多種腫瘤細(xì)胞分泌的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白，在包括OSCC的多種腫瘤組織中過(guò)表達(dá)，影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，改變細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，與預(yù)后不良相關(guān)。PTHLH在口腔白斑中過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1和CDK4的下調(diào)及p21的上調(diào)，且口腔白斑伴PTHLH過(guò)表達(dá)時(shí)更容易癌變，當(dāng)下調(diào)口腔白斑細(xì)胞中PTHLH的表達(dá)后，細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和集落形成能力明顯降低，與上皮異常增生程度有關(guān)[11]，PTHLH可能是預(yù)測(cè)口腔白斑癌變的標(biāo)志物之一。

2 與細(xì)胞增殖相關(guān)的因子

2.1分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1 分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞增殖、凋亡、缺氧及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等過(guò)程，與人類(lèi)多種癌癥相關(guān)[12]。在正常口腔黏膜(normal oral mucosa，NOM)、口腔白斑和OSCC組織中的表達(dá)隨惡性程度的增加而增加，且在口腔白斑伴上皮異常增生中的表達(dá)也高于不伴上皮異常增生者[13]。因此，分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1的不同表達(dá)在一定程度上可評(píng)估口腔白斑惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2B細(xì)胞淋巴瘤濾過(guò)性病毒插入位點(diǎn)1 B細(xì)胞淋巴瘤濾過(guò)性病毒插入位點(diǎn)1是一種轉(zhuǎn)錄因子，在多種腫瘤組織中過(guò)表達(dá)，通過(guò)激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號(hào)通路，誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，阻止細(xì)胞凋亡，在NOM、口腔白斑和OSCC中的陽(yáng)性率逐漸增高，與基質(zhì)金屬蛋白酶9和p16的表達(dá)分別呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)，與細(xì)胞增殖有關(guān)，可作為口腔白斑癌變標(biāo)志物之一[14-15]。因此，B細(xì)胞淋巴瘤濾過(guò)性病毒插入位點(diǎn)1可影響細(xì)胞周期、凋亡、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及腫瘤轉(zhuǎn)移等，在一定程度上可評(píng)估癌變風(fēng)險(xiǎn)。

2.3EGF受體 EGF受體屬于受體酪氨酸激酶家族，其可調(diào)節(jié)上皮組織發(fā)育和體內(nèi)平衡，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展與吸煙有關(guān)，煙草釋放尼古丁，分泌 EGF并與其受體結(jié)合，導(dǎo)致酪氨酸激酶的自磷酸化，激活PI3K/Akt、腎素-血管緊張素系統(tǒng)/促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶以及JAK激酶(Janus kinase，JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和成活，是腫瘤發(fā)生和耐藥的標(biāo)記[16]。在NOM、口腔白斑和OSCC組織中，EGF受體的表達(dá)隨惡性程度的增加而增加，與p53相關(guān)，是診斷口腔白斑及其惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物[17]。提示抗EGF受體治療可能成為一種有效的治療方法。

3 與細(xì)胞凋亡相關(guān)的因子

3.1PD-1 PD-1是一種跨膜蛋白，在腫瘤特異性T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，可激活抗原特異性T細(xì)胞的凋亡，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的凋亡，在免疫抑制反應(yīng)中起重要作用。PD-1與其配體(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)(B7-H1)結(jié)合可激活細(xì)胞增殖，PI3K/Akt、MAPK、Wnt(細(xì)胞外因子)、核因子κB等信號(hào)通路的激活可促進(jìn)PD-1/PD-L1軸的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[18]。干擾素也可通過(guò)激活白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6/JAK/STAT信號(hào)通路促進(jìn)OSCC細(xì)胞中PD-L1的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致免疫逃逸[19]。

近年研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1軸可能與口腔白斑癌變有關(guān)，有望在預(yù)防口腔白斑惡性轉(zhuǎn)化方面發(fā)揮作用，Ries等[20]以NOM和OSCC為對(duì)照，評(píng)估了PD-1/PD-L1軸對(duì)口腔白斑惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的作用，發(fā)現(xiàn)隨著惡性程度的增加，PD-1和PD-L1表達(dá)增加，且在有惡性轉(zhuǎn)化的口腔白斑中的表達(dá)高于無(wú)惡性轉(zhuǎn)化者，表明PD-1阻斷劑可預(yù)防口腔癌變。因此，PD-1/PD-L1軸可能與疾病進(jìn)展有關(guān)，可用于評(píng)估口腔白斑惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

3.2p53蛋白 在癌癥中，蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊/聚集主要影響p53蛋白，p53屬于腫瘤抑制蛋白，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡和DNA修復(fù)，突變時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，還可使細(xì)胞損傷后停留在G1期，若損傷修復(fù)失敗，則進(jìn)入凋亡[10]。胱天蛋白酶3 是一種內(nèi)源性蛋白酶，介導(dǎo)多種形式的神經(jīng)元程序性細(xì)胞死亡，已被確定為p53的下游蛋白，是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，可通過(guò)抑制細(xì)胞溶質(zhì)DNA的釋放來(lái)減弱放療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng),在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[21]。在異常增生口腔白斑和OSCC組織中存在p53突變、胱天蛋白酶3表達(dá)降低及凋亡抑制存活蛋白表達(dá)增加，且沉默存活蛋白后可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)[21-22]。因此，p53、胱天蛋白酶3等細(xì)胞凋亡的因子亦有望成為口腔白斑癌變的預(yù)測(cè)因子。

4 與血管生成相關(guān)的因子

4.1VEGFA 在血管生成因子中，VEGF是最重要的，可由多種細(xì)胞釋放。VEGFA是一種強(qiáng)陽(yáng)性的血管生成調(diào)節(jié)因子，刺激血管內(nèi)皮前體細(xì)胞遷移分化和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管新生，其低表達(dá)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，在口腔白斑發(fā)生及癌變過(guò)程中，血管生成增加，VEGFA表達(dá)增加[23]。提示單獨(dú)或聯(lián)合使用抗血管生成藥物可能成為一種有前途的治療方法。

4.2血管細(xì)胞黏附分子-1 血管細(xì)胞黏附分子-1屬于免疫球蛋白超家族，是一種細(xì)胞表面糖蛋白，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，可被抗炎性細(xì)胞因子、活性氧氧化的低密度脂蛋白、Toll樣受體激動(dòng)劑和剪切應(yīng)力等激活，調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)的血管黏附和細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移[24]。王亞敏等[25]證實(shí)，血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)隨口腔白斑的發(fā)生發(fā)展呈增加趨勢(shì)，可能參與其癌變過(guò)程，在一定程度上可反映口腔白斑癌變的可能性。

4.3白細(xì)胞分化抗原(cluster of differentiation,CD)31 CD31同p63可對(duì)口腔白斑進(jìn)行分級(jí)，口腔白斑伴輕/中度異常增生病例中血管生成密度增加，而在重度異常增生中降低，是血管生成標(biāo)志物之一[26]。miR-185在OSCC中低表達(dá)，是與炎癥相關(guān)的腫瘤抑制因子，用其轉(zhuǎn)基因間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療后，CD31和增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)顯著降低，炎癥反應(yīng)減輕[27]。由此可見(jiàn)，CD31本身與血管生成密切相關(guān)，其他因子也可影響其表達(dá)，從而影響炎癥等過(guò)程。

5 與炎癥相關(guān)的因子

5.1平足蛋白 平足蛋白是一種跨膜黏蛋白樣糖蛋白，是淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物，須通過(guò)與蛋白質(zhì)相互作用發(fā)揮作用，與其配體結(jié)合后可激活多條信號(hào)通路，在炎癥和癌癥中表達(dá)上調(diào)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)的重塑等細(xì)胞過(guò)程[28]。研究發(fā)現(xiàn)，平足蛋白與口腔白斑異常增生顯著相關(guān)，是評(píng)估惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)[29]。

5.2環(huán)加氧酶2 環(huán)加氧酶2，又稱(chēng)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶，是一類(lèi)重要的生物中間體，是一種被抗炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的酶。在炎癥部位活化的巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞中大量存在，可增強(qiáng)前列腺素合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，抑制免疫和細(xì)胞凋亡，在OSCC中過(guò)表達(dá)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤局部復(fù)發(fā)和生存率等有關(guān)[30]。崔真真和柳志文[31]發(fā)現(xiàn)環(huán)加氧酶2和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體在NOM、口腔白斑和OSCC中的表達(dá)依次增高，并有明顯的協(xié)同作用，提示環(huán)加氧酶2可能與細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成及腫瘤復(fù)發(fā)等有關(guān)，是預(yù)測(cè)口腔白斑癌變及腫瘤復(fù)發(fā)的一個(gè)重要生物標(biāo)志物，環(huán)加氧酶2抑制劑可能是臨床應(yīng)用的研究熱點(diǎn)。

5.3IL IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞因子，與炎癥、免疫及細(xì)胞增殖等均有一定作用，如IL-6可通過(guò)與其受體結(jié)合，激活JAK/STAT、PI3K和MAPK等通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化、遷移、增殖和血管生成，抑制凋亡，導(dǎo)致免疫逃逸并加速腫瘤進(jìn)展[32]。

研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，血清中IL-6、IL-8及IL-18，唾液中IL-1β、IL-6、IL-8及IL-10等在口腔白斑和OSCC中的表達(dá)依次增加，而血清IL-37在口腔白斑中表達(dá)升高，在OSCC中降低，與上皮異常增生有關(guān)[33-34]。因此，某些IL的不同表達(dá)在一定程度上可能預(yù)測(cè)口腔白斑癌變傾向，靶向治療可能為阻斷口腔癌變提供一種有前途的防治策略。

6 與缺氧相關(guān)的因子

缺氧或低氧通過(guò)降低效應(yīng)細(xì)胞的活性，減少效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，增加免疫抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，支持免疫抑制細(xì)胞及誘導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的表達(dá)，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，是癌癥的標(biāo)志之一[35]。

6.1缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)-1α HIF-1是一種轉(zhuǎn)錄因子,是由HIF-1α和HIF-1β組成的二聚體。在缺氧條件下,HIF-1α過(guò)表達(dá)，與癌細(xì)胞增殖、成活和血管生成等途徑密切相關(guān)，當(dāng)沉默HIF-1α基因后,細(xì)胞增殖活性受到抑制，在OSCC發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要調(diào)控作用[35-36]。

研究發(fā)現(xiàn)，從NOM到口腔白斑再到OSCC的過(guò)程中，HIF-1α表達(dá)依次增加，并可導(dǎo)致VEGF過(guò)表達(dá)，與患者總生存期及術(shù)后復(fù)發(fā)顯著相關(guān),可作為判斷口腔黏膜組織發(fā)生口腔白斑及癌變的標(biāo)志物之一,且是口腔白斑患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[37]，提示HIF-1α可能作為預(yù)測(cè)口腔白斑發(fā)生、癌變及復(fù)發(fā)的指標(biāo)之一。

6.2碳酸酐酶Ⅸ(carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ) CAⅨ是一種與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞表面糖蛋白，由缺氧誘導(dǎo)，受HIF-1α調(diào)控，被認(rèn)為是一種特定的缺氧標(biāo)志物，通過(guò)水和CO2催化碳酸形成，在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的pH值中起關(guān)鍵作用，在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，與預(yù)后不良有關(guān)。腫瘤微環(huán)境的酸化可通過(guò)多個(gè)過(guò)程促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，包括減少細(xì)胞黏附、增加遷移和侵襲等。而CAⅨ抑制劑可抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化并損害基質(zhì)金屬蛋白酶的活性,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，還可激活p53和胱天蛋白酶3的活性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[38-39]。

通過(guò)觀(guān)察CAⅨ在口腔白斑中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)不吸煙者、紅白斑、舌部病損、多部位發(fā)生、病損面積大及復(fù)發(fā)的口腔白斑中，CAⅨ陽(yáng)性率高，并具有高特異性，且CAⅨ免疫組織化學(xué)標(biāo)志物可用于篩選伴或不伴上皮異常增生的樣品[40]，提示CAⅨ可能與口腔白斑的多種臨床表現(xiàn)相關(guān)，在一定程度上可預(yù)測(cè)其危險(xiǎn)程度及復(fù)發(fā)可能，CAⅨ抑制劑既可單獨(dú)使用，也可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，有望成為一種新的抗腫瘤藥物。

6.3微RNA(microRNA，miRNA/miR)-31 miRNA是內(nèi)源性小RNA，可在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因表達(dá)，單個(gè)miRNA 可以靶向數(shù)百個(gè)信使RNA，并影響參與功能相互作用途徑的多種基因的表達(dá)，是基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是開(kāi)發(fā)生物標(biāo)志物的候選者[41]。miRNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控與干細(xì)胞自我更新和腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，在不同的腫瘤中表現(xiàn)出不同功能。miR-31是針對(duì)HIF-1α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞骨架蛋白的miRNA，調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路，如催乳素受體/STAT5，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和Wnt/β聯(lián)蛋白等[42-43]。

研究發(fā)現(xiàn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌組織中miR-31水平高于口腔上皮異常增生及正常組織，且miR-31過(guò)表達(dá)的口腔上皮異常增生者更容易發(fā)展為癌，miR-31過(guò)表達(dá)與不良臨床表現(xiàn)及預(yù)后正相關(guān)[44]。通過(guò)使用miRNA微陣分析口腔白斑和惡性轉(zhuǎn)化的口腔白斑組織樣本中miR-31的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-31可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、遷移和侵襲的生物學(xué)過(guò)程，在惡性轉(zhuǎn)化的口腔白斑中過(guò)表達(dá)，且miR-31的上調(diào)與復(fù)發(fā)或新形成的口腔白斑負(fù)相關(guān)，miR-31可能對(duì)具有不同惡性潛能的口腔細(xì)胞的生物學(xué)功能產(chǎn)生不同的影響[45]。因此，從某種角度來(lái)講，miR-31表達(dá)上調(diào)對(duì)口腔白斑的癌變及復(fù)發(fā)可能都有一定的作用。

7 小 結(jié)

通過(guò)從以上不同的生物學(xué)過(guò)程探討相關(guān)因子對(duì)口腔白斑癌變的影響，發(fā)現(xiàn)同一因子可作用于多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，不同因子間可相互影響形成網(wǎng)絡(luò)體系，如血管生成因子CD31可促進(jìn)血管生成，同時(shí)在miR-185影響下可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。而目前主要研究單個(gè)因子及通路對(duì)口腔白斑癌變的影響，未來(lái)可以應(yīng)用生物信息學(xué)的方法深入了解多因子間的相互作用關(guān)系及機(jī)制。此外，T細(xì)胞的免疫調(diào)控、細(xì)胞自噬和miRNA等逐漸成為腫瘤機(jī)制研究的熱點(diǎn)，未來(lái)在口腔白斑中也可深入研究，對(duì)評(píng)估口腔白斑癌變和早期治療至關(guān)重要。