惡性食管瘺治療現(xiàn)狀的研究

孟 雪，吳婷婷，肖 毓，譚榜憲

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000）

食管（esophagus）由胚胎前原腸發(fā)育而來，與周圍組織關(guān)系密切，分隔它們的唯一結(jié)構(gòu)是周圍疏松的結(jié)締組織。食管瘺分為先天性及后天性，先天性食管瘺多認(rèn)為是胚胎前原腸發(fā)育異常引起的消化道畸形，而后天性食管瘺可由外傷、結(jié)核、腫瘤等原因引起，少部分為醫(yī)源性。后天性食管瘺多為惡性，主要由惡性腫瘤浸潤所致，也可能因?yàn)槭中g(shù)、放療、化療、激光治療或支架置入而發(fā)生。部分早期的惡性食管瘺患者可無明顯癥狀，隨著病情進(jìn)展，患者逐漸出現(xiàn)進(jìn)食嗆咳、聲嘶、發(fā)熱、咳嗽及咳膿痰等表現(xiàn)，病程末期多表現(xiàn)為難以控制的感染、全身多器官衰竭。有報(bào)道顯示[1]，食管瘺患者的中位生存時(shí)間為11.00個(gè)月，術(shù)后中位生存時(shí)間僅為3.63個(gè)月，死亡率極高。對于不同位置、不同大小的食管瘺選擇最佳的治療方式對提高患者的生存時(shí)間、生活質(zhì)量是非常重要的。本文就惡性食管瘺的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法作一綜述，以期為臨床治療惡性食管瘺提供參考依據(jù)。

1 發(fā)病機(jī)制

食管為前后扁平的肌性管狀器官，上端于第6頸椎下緣平面與咽相接，下段約平第11 胸椎左側(cè)與賁門相接，全長約25 cm。氣管位居食管前方，起于環(huán)狀軟骨下緣，經(jīng)頸部正中下行入胸腔，全長約10 cm。食管、氣管與鄰近的大血管、淋巴結(jié)、胸導(dǎo)管、迷走神經(jīng)等共同位于縱隔內(nèi)。當(dāng)食管、氣管或縱隔內(nèi)發(fā)生惡性腫瘤時(shí)，其無限增殖、局部浸潤和廣泛播散的特性均是惡性食管瘺發(fā)病的基礎(chǔ)。癌癥往往開始于食管、氣管內(nèi)面的粘膜，不斷生長浸潤至肌層、外膜、鄰近組織，并可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。一方面，在惡性腫瘤的自然發(fā)展過程中，可由于腫瘤的直接侵犯破壞正常食管管壁導(dǎo)致直接穿孔，或腫瘤組織惡性增殖、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫導(dǎo)致食管組織局部缺血及有毒代謝物累積，從而導(dǎo)致管壁壞死穿孔。另一方面，有研究表明[3,4]，惡性腫瘤相關(guān)的治療也可能促使食管瘺的發(fā)生，比如化學(xué)治療、放射治療、外科手術(shù)治療、抗血管生成療法等過程中，腫瘤的縮小與正常組織的修復(fù)不平衡。當(dāng)食管瘺發(fā)生后，食物可經(jīng)瘺口進(jìn)入與其相通的縱隔、胸腔、氣管及支氣管、肺和血管等部位，從而誘發(fā)該部位的感染，這種持續(xù)感染極易發(fā)展成為縱隔膿腫、肺膿腫、全身膿毒血癥、感染性休克及全身多器官功能衰竭，最終導(dǎo)致死亡。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

惡性食管瘺往往發(fā)生于食管癌、肺癌及其他下咽部惡性腫瘤、縱隔腫瘤患者中，其診斷依賴于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及內(nèi)鏡檢查。部分惡性食管瘺患者早期往往無特異性臨床表現(xiàn)，臨床上易被忽視而導(dǎo)致漏診或誤診。典型的臨床表現(xiàn)為吞咽或進(jìn)食時(shí)出現(xiàn)陣發(fā)性嗆咳，由于食物、消化液等通過瘺道進(jìn)入縱隔、胸腔、肺內(nèi)等部位，病程中出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰、胸痛、呼吸困難等一系列與吸入性肺炎、相同部位的反復(fù)感染及不明原因的胸腔積液相關(guān)的臨床表現(xiàn)。同時(shí)，患者由于進(jìn)食困難、惡性腫瘤的過度消耗，容易發(fā)展成為營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)。一旦懷疑患者可能出現(xiàn)食管瘺，需經(jīng)過輔助檢查確診。食管X 線造影可以連續(xù)、動(dòng)態(tài)的監(jiān)測到造影劑經(jīng)瘺口穿過瘺管進(jìn)入肺或縱隔等部位內(nèi)，并清楚地顯示出瘺口位置、大小和形狀[5]，對診斷惡性食管瘺具有重要作用。但不是所有的造影劑都能用于診斷食管瘺，當(dāng)懷疑可能發(fā)生食管瘺時(shí)，常采用碘佛醇或泛影葡胺，禁用硫酸鋇。無論何種造影劑，都有可能加重患者嗆咳癥狀，增加患者肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)?？诜蛩徜^更會使鋇劑沉積于肺內(nèi)而加劇肺部感染，進(jìn)一步出現(xiàn)致死性墜積性肺炎[6]。多層螺旋CT（MSCT）也已用于食管瘺的診斷，具有操作簡單、創(chuàng)傷性小、無刺激性的優(yōu)點(diǎn)，可從三維角度觀察食管、氣管和周圍組織的情況，也能清楚地顯示肺部感染部位、嚴(yán)重程度及判斷有無肺部轉(zhuǎn)移以及其他病變等，彌補(bǔ)了上消化道造影的不足[7]。內(nèi)鏡檢查也廣泛應(yīng)用于食管瘺的臨床診斷，可通過內(nèi)窺鏡直接辨認(rèn)瘺口、確定病變的深度以及是否對周圍組織器官造成侵襲等情況，其更大的優(yōu)點(diǎn)是可通過內(nèi)鏡輔助操作治療食管瘺。

3 治療方法

惡性食管瘺預(yù)后較差，大多數(shù)患者死于感染和營養(yǎng)不良，治療目的是緩解癥狀和維持生活質(zhì)量。在大多數(shù)情況下，治療是個(gè)體化的，一方面是保證患者足夠的營養(yǎng)支持，另一方面是封堵瘺口。這兩個(gè)因素相輔相成，既要避免持續(xù)的感染加重機(jī)體損耗，也要避免患者因?yàn)殚L期不能進(jìn)食導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，從而難以控制感染。

3.1 營養(yǎng)支持治療 由于惡性腫瘤本身的過度消耗、腫瘤浸潤食管壁導(dǎo)致食管彈性和擴(kuò)張能力下降、腫瘤壓迫神經(jīng)或氣管導(dǎo)致進(jìn)食困難等原因，患者確診時(shí)大多已存在慢性營養(yǎng)不良，加之化療、放療等抗腫瘤治療帶來的胃腸道不良反應(yīng)，惡性腫瘤患者營養(yǎng)狀況更差[8]。當(dāng)患者發(fā)生惡性食管瘺時(shí)，因?yàn)槠溟L期禁食、嚴(yán)重感染、發(fā)熱、應(yīng)激等進(jìn)一步導(dǎo)致代謝紊亂和內(nèi)環(huán)境失衡，因此給予患者適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持，既可加速瘺口的愈合，也能避免嚴(yán)重并發(fā)癥，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。營養(yǎng)支持治療分為腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）和腸外營養(yǎng)（PN）兩種方式。EN 是指通過口服或管飼等途徑為機(jī)體提供能量和營養(yǎng)物質(zhì)，經(jīng)胃腸道消化吸收后滿足機(jī)體代謝需要。目前惡性食管瘺患者腸內(nèi)營養(yǎng)治療方式包括鼻胃管、鼻腸管、胃造瘺、腸造瘺等方式。有研究指出[10]，相比單獨(dú)使用鼻腸管或鼻胃管，鼻腸管及鼻胃管的聯(lián)合應(yīng)用具有更大的優(yōu)越性，聯(lián)合置管不僅能提高插管的成功率，也可有效減少置管中惡心嘔吐、置管后肺部感染及鼻黏膜出血等不良反應(yīng)。PN 是指通過靜脈途徑提供完全營養(yǎng)素，可選擇周圍靜脈或中心靜脈。周圍靜脈是老年患者短期腸外營養(yǎng)的首選，但需注意預(yù)防淺靜脈炎；經(jīng)皮穿刺中心靜脈置管適合危重癥患者，鎖骨下靜脈是首選；經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管因其穿刺風(fēng)險(xiǎn)低、感染并發(fā)癥少的特點(diǎn)成為PN 輸注的主要途徑。當(dāng)患者腸道功能正常時(shí)，首先推薦行EN，相比于PN，EN 提供的營養(yǎng)物質(zhì)更為豐富，符合人體正常的消化過程，且能保護(hù)腸黏膜功能，減少腸源性感染，同時(shí)增加內(nèi)臟血流，減輕心臟負(fù)荷，減少并發(fā)癥的發(fā)生。此外，EN還能降低技術(shù)難度，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[11]。

3.2 微創(chuàng)治療

3.2.1 內(nèi)鏡下支架置入治療 食管支架在惡性食管瘺的治療中應(yīng)用廣泛，根據(jù)材料不同主要分為硅膠支架、聚酯塑料支架、自膨式金屬支架（self-expandable metallic stents，SEMS）3 類[12]，此外藥物支架及可降解支架也是目前研究的熱點(diǎn)。SEMS 按結(jié)構(gòu)不同有4種類型，分別是Z 型支架、wallstent 支架、防反流金屬支架和記憶金屬支架，國內(nèi)目前主要應(yīng)用鎳鈦記憶合金支架及Z 型不銹鋼支架。對于無法手術(shù)治療的惡性食管瘺而言，SEMS 明顯優(yōu)于硬質(zhì)塑料假體，并且覆膜SEMS 比未覆膜的SEMS 更受歡迎，這是因?yàn)槠洳粌H能有效封堵瘺口，減少消化液對瘺口的腐蝕，更能降低腫瘤植入率，減少因?yàn)槟[瘤、肉芽組織的生長堵塞支架，降低支架置入術(shù)后管腔狹窄的概率。支架置入引起的多種并發(fā)癥已有報(bào)道，主要表現(xiàn)為胸痛、出血、感染、穿孔、支架移位、再狹窄等[13]。它們與腫瘤的位置和直徑、腫瘤的血供、支架的直徑和長度、同期放化療的使用有關(guān)。盡管存在相當(dāng)大的并發(fā)癥，SEMS 的放置仍能提供足夠的短期緩解時(shí)間。有研究報(bào)道[14]，食管上部狹窄是最初臨床失敗和支架通暢率降低的獨(dú)立預(yù)測因子，最初臨床失敗則是較短生存期的獨(dú)立預(yù)測因子。

3.2.2 內(nèi)鏡下生物蛋白膠治療 醫(yī)用生物蛋白膠由主體和催化劑兩部分組成，主要成分為凝血酶原、纖維蛋白原和穩(wěn)定劑，具有固化迅速、膠接強(qiáng)度大、局部刺激少和抗菌能力強(qiáng)的特點(diǎn)[15]。醫(yī)用生物蛋白膠封堵瘺口的機(jī)制與人體凝血過程相似，使用前預(yù)先將主體膠溶液和催化劑溶液均勻混合，當(dāng)噴灑或滴注在創(chuàng)面上時(shí)，生物蛋白膠會立即凝結(jié)，堵塞瘺口，從而緩解癥狀。然而，此方法更適用于較小的瘺口（＜5 mm），并且對瘺口的清潔度要求較高，當(dāng)瘺口過大或者合并局部感染時(shí)，生物蛋白膠治療效果欠佳，可能需要二次手術(shù)治療[16]。

3.2.3 內(nèi)鏡下鈦夾治療 內(nèi)鏡下鈦夾夾閉瘺口也是一種安全有效且花費(fèi)低廉的治療方法[17]。傳統(tǒng)的鈦夾由鈦絲合金制成，主要通過機(jī)械力夾閉瘺口。此種方法可以在治療時(shí)通過內(nèi)鏡看到瘺口大小，方便在必要時(shí)放置胃管引流或放置空腸營養(yǎng)管供腸內(nèi)營養(yǎng)及促進(jìn)胃腸道功能的恢復(fù)。不過當(dāng)瘺口過大、粘膜質(zhì)脆、瘺口周圍組織伴有糜爛或潰瘍時(shí)，不宜使用鈦夾治療。目前，一種改良的超范圍夾閉系統(tǒng)（overthe-scope clips，OTSCs）已在臨床上開始使用，與傳統(tǒng)鈦夾相比，OTSCs 具有更大的翼展、咬合力及對瘺口的封堵定位更為精準(zhǔn)等優(yōu)點(diǎn)。Fahndrich M 等[18]研究已報(bào)道了OTSCs 在治療胃腸道出血、穿孔、瘺管閉合等疾病的安全性和有效性。Mahesh KG 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，由美國阿波諾斯醫(yī)療公司推出的一款名為Padlock Clip 的新型OTSCs 在使用時(shí)更為方便，其在使用時(shí)不需要占據(jù)內(nèi)窺鏡工作通道，夾子釋放后可以從多角度擠壓、閉合瘺口。尤其是對于合并冠心病等需要長期抗血小板治療的患者而言，在使用Padlock Clip 不久后可恢復(fù)抗血小板治療，并且消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)極低[20]。

3.2.4 內(nèi)鏡下新型材料封堵治療 聚羥基乙酸（polyglycolic acid，PGA）薄膜是一種醫(yī)用生物可吸收高分子材料，具有優(yōu)異的可生物降解性、良好的組織相容性，并且可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖[21]。Matsuura N 等[22]報(bào)告1例使用PGA 薄膜成功封閉胸中段食管鱗癌伴難治性食管瘺的患者，該患者經(jīng)保守治療和4 次內(nèi)窺鏡夾閉治療均無效，隨后于內(nèi)鏡直視下向瘺口內(nèi)置入PGA 薄膜，用纖維蛋白膠填充縫隙，然后用鈦夾閉合瘺管，術(shù)后第5 天可見瘺口內(nèi)充滿肉芽組織，并開始經(jīng)口進(jìn)食，患者術(shù)后1個(gè)月CT 檢查未發(fā)現(xiàn)瘺管和肺氣腫。Sharma M 等[23]也報(bào)道1例使用PGA 薄膜成功封閉食道切除術(shù)后難治性食道肺瘺的患者。氰基丙烯酸酯是一種醫(yī)用黏合劑，主要成分是長鏈酯單體，通過陰離子快速聚合發(fā)揮其強(qiáng)黏結(jié)作用。Fernandez-Urien I 等[24]報(bào)道1例經(jīng)氣管注入氰基丙烯酸酯成功治療惡性食管氣管瘺的患者。Davydov M 等[25]也報(bào)道1例使用心臟病封堵器成功治療氣管食管瘺的患者，但該患者9 月后因腦轉(zhuǎn)移去世。目前國內(nèi)外關(guān)于上述材料治療惡性食管瘺的研究較少，多為個(gè)案報(bào)道，但也為惡性食管瘺的治療提供了更多的選擇。

3.3 手術(shù)治療 對于瘺口較大的惡性食管瘺，經(jīng)評估后患者能耐受手術(shù)且有可能進(jìn)行根治性切除時(shí)，建議患者早期行手術(shù)治療。此種外科治療的目標(biāo)是徹底切除原發(fā)灶和鄰近的累及組織，盡量擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍。Teixeira S 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，食管癌合并瘺管的聯(lián)合切除可以降低死亡率。在不能進(jìn)行完整手術(shù)切除時(shí)，患者可選擇行軟組織瓣膜瘺修補(bǔ)術(shù)、食管曠置及旁路術(shù)、搭橋手術(shù)、直接瘺切除修補(bǔ)術(shù)、瘺切除氣管食管重建術(shù)等治療。軟組織瓣膜修補(bǔ)術(shù)主要適用于瘺口周圍存在感染或嚴(yán)重水腫時(shí)，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較多的用于瘺口修補(bǔ)的軟組織瓣膜是筋膜和肌肉瓣膜，主要是帶蒂前鋸肌、肋間肌、背闊肌、前臂筋膜等[27,28]。Farid M 等[29]曾報(bào)道1例使用帶蒂心包補(bǔ)片成功治療食管癌放化療后食管氣管瘺的患者，該患者由于放化療的影響，瘺口局部血供差，且嚴(yán)重的纖維化形成增加了感染的易感性，使得瘺口愈合時(shí)間長，此時(shí)帶蒂心包補(bǔ)片可能是最好的選擇，因?yàn)樗芴峁┳銐虻难汗嘧?，且具有良好的順?yīng)性。食管曠置及旁路術(shù)的基本原則是解除惡性食管瘺的吞咽困難，維持梗阻段食管段的引流[30]。各種食管曠置和旁路手術(shù)已被報(bào)道，但該類手術(shù)方式風(fēng)險(xiǎn)極高，一般不建議患者在生存期有限的姑息性情況下進(jìn)行此類手術(shù)。

4 總結(jié)

惡性食管瘺是發(fā)生在各種胸部腫瘤、頸部腫瘤的致命并發(fā)癥，所有形式的治療都只是為了緩解癥狀，旨在改善患者生活質(zhì)量，降低持續(xù)性異物吸入引起的感染風(fēng)險(xiǎn)。大部分患者由于一般情況差無法接受根治性手術(shù)治療，支架置入治療是另一種選擇，有時(shí)也是緩解癥狀的一種更好的方式。其他非根治性手術(shù)、非支架治療包括軟組織瓣膜瘺修補(bǔ)術(shù)、食管曠置及旁路術(shù)、搭橋手術(shù)、鈦夾夾閉、內(nèi)鏡下醫(yī)用材料封堵等也可能是治療惡性食管瘺的有效方法。同時(shí)，營養(yǎng)支持治療是促進(jìn)患者恢復(fù)、預(yù)防和減少并發(fā)癥的重要措施，根據(jù)患者個(gè)體差異制訂合適的營養(yǎng)支持治療方案具有重要作用。