小而密低密度脂蛋白膽固醇的研究現(xiàn)狀

趙凌飛，張金林，薛佳婧，任天順

（1.西安醫(yī)學(xué)院研究生院，陜西 西安 710000；2.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院研究生科，陜西 西安 710000）

在低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的亞組中，小而密低密度脂蛋白膽固醇（small and dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C）被認(rèn)為是最易致動(dòng)脈粥樣硬化[1]、與多種疾病相關(guān)的新興生物標(biāo)志物，已被美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）委員會(huì)成人治療組列入新發(fā)現(xiàn)的重要心血管病危險(xiǎn)因素之一。隨著我國(guó)人口老齡化、飲食習(xí)慣改變及運(yùn)動(dòng)減少，目前成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.40%，且逐年大幅度上升，血脂異常的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將逐漸加重[2]。因此，積極防治血脂異常對(duì)降低相關(guān)疾病發(fā)病率、提升生活質(zhì)量具有非常重要的意義。

1 sdLDL-C 及相關(guān)影響因素

血漿脂蛋白可分為乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和脂蛋白a。根據(jù)顆粒大小和密度高低，可將LDL 分為L(zhǎng)DL2 和LDL3 亞組分，其中LDL3 即為小而致密的LDL（sdLDL）。與大而輕LDL 相比，sdLDL 顆粒中載脂蛋白B（ApoB）含量較多而膽固醇較少，極易進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)并具有很強(qiáng)的致動(dòng)脈硬化作用。sdLDL 與膽固醇結(jié)合形成sdLDL-C，參與血脂的轉(zhuǎn)運(yùn)，由肝細(xì)胞和肝外的LDL 受體參與分解代謝。ApoB 高而LDL-C 濃度正常，即“高載脂蛋白B 血癥”，提示sdLDL 水平較高。所以，ApoB 與LDL-C 同時(shí)測(cè)定有利于臨床判斷sdLDL 水平[3]。

有研究提出[4]，sdLDL-C 和sdLDL-C/LDL-C 比值隨年齡、性別和絕經(jīng)狀況的不同而不同，男性sdLDL-C 水平顯著高于女性，且存在年齡效應(yīng)。男性sdLDL-C 水平在成年后升高，50～54歲時(shí)達(dá)到峰值，然后下降；女性上升持續(xù)到大約65歲然后下降，絕經(jīng)前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。一項(xiàng)對(duì)臺(tái)灣地區(qū)的研究顯示[5]，年齡、性別、絕經(jīng)后狀態(tài)與sdLDL-C 水平相關(guān)。對(duì)我國(guó)健康人群的研究也發(fā)現(xiàn)sdLDL-C 水平存在性別和年齡差異[6]。

血脂異常與肥胖、高血壓、糖耐量異常、糖尿病等相伴發(fā)生，可能由于其與上述疾病有共同的遺傳或環(huán)境發(fā)病基礎(chǔ)。長(zhǎng)期應(yīng)用某些非血脂調(diào)節(jié)藥物同樣也可引起繼發(fā)性血脂異常，如噻嗪類利尿劑可引起血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、極低密度脂蛋白（VLDL-C）及LDL-C 升高，而使高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低；非選擇β 受體阻斷劑可引起血清TG、LDL-C 升高，HDL-C 降低。長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)脂肪分解，引起血漿TC、TG 水平升高，對(duì)LDL-C、sdLDL-C 影響不明。相反，胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑可使血漿LDL-C 水平降低。但是，上述影響因素是否會(huì)影響sdLDL-C 濃度及代謝尚不明確，需要深入探究。

因此，對(duì)sdLDL-C 管理需要充分考慮年齡、性別、絕經(jīng)狀況以及合并癥及用藥情況等，綜合分析，個(gè)體化治療。

2 與多系統(tǒng)常見(jiàn)疾病間的關(guān)系

2.1 sdLDL-C 與冠心病及其他心血管疾病

2.1.1 sdLDL-C 與冠心病 與其他血脂指標(biāo)相比，sdLDL-C 濃度與冠心病的相關(guān)性更強(qiáng)。研究表明[7]，sdLDL-C 可用于評(píng)估心血管疾?。–VD）的存在及其嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)發(fā)生冠心?。–HD）的風(fēng)險(xiǎn)。Hoogeveen RC 等[8]研究指出，sdLDL 與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，是較LDL-C 評(píng)估冠心病更好的生物標(biāo)志物，且PCSK7 基因變異與sdLDL-C 的關(guān)聯(lián)可能為該基因在脂質(zhì)代謝中的作用提供新的見(jiàn)解。美國(guó)一項(xiàng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化參與者的研究同樣提出，sdLDLC 升高與冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[9]。同樣，日本一項(xiàng)對(duì)冠脈造影的穩(wěn)定性冠心病患者的隨訪研究[10]，發(fā)生心血管事件的志愿者sdLDL-C 水平顯著更高；sdLDL-C≥為35 mg/dl 的患者與sdLDL-C 水平較低的患者相比，預(yù)后較差。因此，在穩(wěn)定性冠心病二級(jí)預(yù)防中，sdLDL-C 是預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件可靠的生物標(biāo)志物。

另一項(xiàng)橫斷面研究卻顯示[11]，女性冠心病組sdLDL-C 濃度高于非冠心病組，而男性冠心病組sdLDL-C 濃度與非冠心病組相似，可能與冠心病患者中降膽固醇藥物的使用頻率高于對(duì)照人群有關(guān)。因此，對(duì)于sdLDL-C 與冠心病的關(guān)系仍需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步探討其內(nèi)在機(jī)制，sdLDL-C 是否可以作為預(yù)測(cè)冠心病的生物標(biāo)志物以及降脂藥物對(duì)sdLDL-C 的影響有待進(jìn)一步研究。

2.1.2 sdLDL-C 與心肌梗死 sdLDL-C 是心肌梗死（MI）的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)前瞻性病例隊(duì)列研究通過(guò)比較sdLDL-C 水平與CVD 結(jié)局發(fā)現(xiàn)，sdLDL-C含量獨(dú)立于LDL-C 和高敏C 反應(yīng)蛋白影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成，與MI 密切相關(guān)[12]。sdLDL 顆粒的膽固醇含量可通過(guò)增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)影響總CVD 的發(fā)展，且獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。認(rèn)識(shí)sdLDL 對(duì)于心肌梗死的影響，有助于臨床醫(yī)生了解LDL-C 以外的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)以及探索心肌梗死預(yù)防的新靶點(diǎn)。

2.1.3 sdLDL-C 與高血壓 Takiwaki M 等[1]對(duì)未治療的早期原發(fā)性高血壓患者sdLDL-C 及其他脂質(zhì)組分與血液粘度關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，sdLDL-C 水平與血液粘度正相關(guān)，且相關(guān)性最強(qiáng)。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)高血壓人群的隨訪研究顯示[13]，sdLDL-C 是高血壓患者主要不良心血管事件的危險(xiǎn)因素。sdLDL-C 致高血壓患者心血管事件高發(fā)的可能機(jī)制為增加血液粘度[1]，血液處于高凝狀態(tài)，增加了血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)，有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。

2.2 sdLDL-C 與腦梗死 急性腦梗死（ACI）嚴(yán)重危害人類健康，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍未得到準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。Xue QZ等[14]的研究顯示，ACI組sdLDL-C 水平明顯高于健康對(duì)照組，sdLDL-C 是ACI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)[15]，sdLDL-C 對(duì)ACI 的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其他血脂指標(biāo)和頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，且與AIS 的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。Zhou P 等[16]研究也提出，sdLDL-C 水平與ACI 尤其是非心栓性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著正相關(guān)。sdLDL-C 不但是ACI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且其血漿水平與ACI 嚴(yán)重程度和不良功能結(jié)局密切相關(guān)。監(jiān)測(cè)sdLDL-C 水平，制定本地區(qū)sdLDL-C 正常范圍并將其控制于適當(dāng)水平，有助于減少ACI 的發(fā)生率及傷殘率。

2.3 sdLDL-C 與腫瘤 腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，隨著人均壽命延長(zhǎng)、吸煙率上升、空氣污染以及早期檢測(cè)手段的提高，腫瘤的患病率逐年增高。Notarnicola M 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，除TC、LDL-C 已被確定為癌癥的潛在危險(xiǎn)因素外，癌癥死亡者sdLDL-C亞組分值高于健康對(duì)照組。sdLDL 與癌癥之間的相關(guān)性表明，sdLDL 的調(diào)節(jié)可能與降低癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在老年人群中，癌癥患者常合并多種疾病，尤其是高脂血癥。研究證實(shí)[18]，高脂血癥與多種腫瘤疾病相關(guān)，脂質(zhì)代謝通過(guò)參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡、炎癥、運(yùn)動(dòng)和膜穩(wěn)定等多個(gè)過(guò)程，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此，臨床醫(yī)生需重視腫瘤患者的血脂管理，為腫瘤防治提供方向。

2.4 sdLDL-C 與脂肪肝 脂肪肝能產(chǎn)生富含甘油三酯的極低密度脂蛋白，即sdLDL-C 的前體。因此，肝臟脂肪變性會(huì)伴隨sdLDL-C值和sdLDL-C/LDL-C比率升高，以及更高的VLDL-C 和TG值[19]。有研究[20]通過(guò)測(cè)定健康人群及脂肪肝患者血清sdLDL-C 水平，發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者sdLDL-C 顯著高于健康人群，表明脂肪肝能顯著升高血清sdLDL-C 水平。另有研究[21]通過(guò)評(píng)估經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為非酒精性脂肪（NAFLD）的患者與無(wú)NAFLD 對(duì)照組血脂水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NAFLD 患者LDL 顆粒和LDL-C 濃度較高，sdLDL-C 百分比增加。Hwang HW 等[22]對(duì)醫(yī)院就診患者的研究提出，瞬時(shí)彈性成像（FibroScan）測(cè)得的受控衰減參數(shù)（CAP）值與TC、LDL 無(wú)相關(guān)性，而sdLDL 水平、sdLDL/LDL 比值與CAP值顯著正相關(guān)。表明NAFLD 患者sdLDL 水平與反映肝臟脂肪變性的CAP值呈正相關(guān)。因此，sdLDL 水平有可能成為NAFLD 的一個(gè)新的生物標(biāo)志物，但還需進(jìn)一步研究支持這一結(jié)論。

2.5 sdLDL-C 與代謝綜合征 近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明sdLDL-C 與胰島素抵抗密切相關(guān)。胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟TG 生成增加，優(yōu)先產(chǎn)生富含TG 的VLDL-C，最終產(chǎn)生sdLDL 顆粒；代謝綜合征患者sdLDL-C 水平顯著升高。因此，sdLDL-C 的測(cè)定有助于評(píng)估與代謝綜合征相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[23]，sdLDL-C 濃度與代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)，而與向心性肥胖和炎癥無(wú)關(guān)。

3 sdLDL 的預(yù)防及治療措施

sdLDL-C 作為一種新的心血管危險(xiǎn)因素，調(diào)節(jié)LDL 表型的降脂治療對(duì)于sdLDL-C 可能具有臨床價(jià)值，治療以運(yùn)動(dòng)、飲食調(diào)節(jié)及藥物干預(yù)為主，而運(yùn)動(dòng)及飲食調(diào)節(jié)應(yīng)貫穿生命全周期。

3.1 飲食調(diào)節(jié) 關(guān)于飲食治療的作用機(jī)制仍處于探索階段。Garoufi A 等[24]將富含植物甾醇的酸奶飲料添加到高膽固醇血癥兒童的飲食中，在6～12個(gè)月后重新評(píng)估血脂譜。結(jié)果顯示，植物甾醇的飲食能有效降低高脂血癥兒童的TC 和LDL-C 濃度，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。因此，研究人員指出，植物甾醇可能顯著降低sdLDL-C，具有一定的治療作用。

我國(guó)大部分人群的飲食習(xí)慣遵循傳統(tǒng)的發(fā)展中國(guó)家飲食模式，對(duì)于糖類和飽和脂肪酸的攝入較多，而富含不飽和脂肪酸及維生素的水果、蔬菜等攝入較少，是一種不健康的飲食模式。地中海飲食是地中海沿岸地區(qū)傳統(tǒng)上遵循的飲食習(xí)慣，其特點(diǎn)是果蔬、豆類、谷類、魚類和海鮮的攝入量較高；乳制品、肉類和肉制品的攝入量較低。有研究表明[25]，地中海飲食模式可通過(guò)降低血脂水平來(lái)預(yù)防心腦血管疾病，應(yīng)得到提倡和普及。

3.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉 Dutheil F 等[26]進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，適度增加體力活動(dòng)，LDL 平均粒徑較干預(yù)前顯著增大，使sdLDL-C 濃度在明顯下降。但是一項(xiàng)研究表明[27]，規(guī)律的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練雖然對(duì)CVD 有保護(hù)作用，但急性運(yùn)動(dòng)將增加sdLDL 氧化易感性，且與年齡無(wú)關(guān)。研究人員指出鍛煉和衰老可以獨(dú)立地增加自由基的產(chǎn)生，使LDL 對(duì)氧化的敏感性增強(qiáng)，并創(chuàng)造出更具動(dòng)脈粥樣硬化傾向的LDL 顆粒。僅憑目前的研究暫不能妄下結(jié)論，至于運(yùn)動(dòng)鍛煉是否與sdLDL-C 濃度有關(guān)，仍需精心設(shè)計(jì)的臨床研究證明兩者之間的關(guān)系。

3.3 藥物和營(yíng)養(yǎng)制劑 降血脂藥物煙酸類、苯氧乙酸類或聯(lián)用他汀類藥物可地促使LDL 亞組分向大顆粒疏松LDL 轉(zhuǎn)變，從而在一定程度上降低血漿中sdLDL 水平。他汀類、貝特類、依折麥布、煙酸、樹(shù)脂和奧利司他是藥理上的sdLDL-C 降低劑。他汀類可以調(diào)節(jié)LDL-C 亞組分，降低sdLDL-C 濃度，同時(shí)增加LDL 顆粒大小并降低LDL-C 濃度。此外，研究顯示[28]，貝特類和煙酸可減少sdLDL-C 顆粒，并使sdLDL-C 向大的、可漂浮的LDL 顆粒方向移動(dòng)。

針對(duì)他汀類等藥物治療以后的血管殘留風(fēng)險(xiǎn)，新型的生物靶向降脂藥物進(jìn)展迅速，其中枯草桿菌前蛋白轉(zhuǎn)換酶9（PCSK9）抑制劑是研究的熱點(diǎn)之一，例如對(duì)細(xì)胞外蛋白水平抑制的單克隆抗體：依洛尤單抗和阿利西單抗。PCSK9 是一種新的LDL 代謝調(diào)節(jié)因子。PCSK9 和sdLDL-C 是近年來(lái)被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的循環(huán)脂質(zhì)指標(biāo)[29]。但目前對(duì)于sdLDL-C 與循環(huán)PCSK9 的相關(guān)性暫無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。一項(xiàng)橫斷面研究提出[29]，穩(wěn)定型冠心病患者sdLDL-C水平與PCSK9 呈正相關(guān)，PCSK9 是sdLDL-C 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，sdLDL-C 與PCSK9 在CHD 中存在相互作用。但2016年伊朗一項(xiàng)研究顯示[30]，PCSK9 水平與LDL-C 呈正相關(guān)，而與sdLDL-C 無(wú)相關(guān)性。從現(xiàn)有文獻(xiàn)來(lái)看，目前仍然缺乏設(shè)計(jì)良好的大型臨床研究來(lái)進(jìn)一步支持PCSK9 抑制劑與sdLDL-C 的內(nèi)在聯(lián)系。

其他新型生物靶向降脂藥，例如PCSK9 抑制劑Inclisiran 通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)信使核糖核酸水平的抑制降低LDL-C 水平；載脂蛋白CⅢ（ApoCⅢ）反義寡核苷酸、人血管生成素樣蛋白3（ANGPLT3）單克隆抗體及反義寡核苷酸主要降低血清甘油三酯水平的同時(shí)輕度降低LDL-C 水平[31]。上述藥與sdLDL-C 的關(guān)系尚無(wú)明確結(jié)論，尚需大量研究，包括基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)探討可能的機(jī)制。

4 總結(jié)

sdLDL 顆粒是LDL 中極易致動(dòng)脈粥樣硬化的亞種，是新興的與多種疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物。sdLDL 異常是影響老年人健康的重要危險(xiǎn)因素。充分認(rèn)識(shí)血脂異常與全身心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以及采取積極有效的防治措施對(duì)于改善動(dòng)脈硬化、提高生活質(zhì)量、減少并發(fā)癥及減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。綜合傳統(tǒng)的血脂譜，應(yīng)該鼓勵(lì)將sdLDL-C 作為常規(guī)篩查，確定適當(dāng)?shù)呐R床參考范圍，為控制血脂指標(biāo)異常提供思路，從而制定更加合理有效的干預(yù)措施，以預(yù)防和減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。