伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的研究

李 嬌，成官迅

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，廣東 深圳 518036）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，癥狀多樣，長(zhǎng)期以來(lái)PD 的診斷依賴典型運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)，缺乏早期診斷的指標(biāo)，也缺乏可以延緩神經(jīng)變性過(guò)程的治療?？焖傺蹌?dòng)睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是以快速眼動(dòng)睡眠期肌肉弛緩消失以及夢(mèng)境演繹行為為特征的一種異常睡眠狀態(tài)，與PD 有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病更傾向于是一種更嚴(yán)重的PD 表型[1]。了解伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制將有助于更好地認(rèn)識(shí)PD，為未來(lái)潛在的修飾治療提供可能的靶點(diǎn)。本文對(duì)有關(guān)伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的研究進(jìn)行綜述。

1 伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的臨床表現(xiàn)

PD 的臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀，也包括認(rèn)知減退、嗅覺(jué)減退、便秘、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙、抑郁、焦慮等非運(yùn)動(dòng)癥狀[2]。目前運(yùn)動(dòng)癥狀與臨床癥狀的評(píng)估主要依賴相對(duì)應(yīng)的量表。王文婷等[3]研究表明，患者運(yùn)動(dòng)癥狀以及認(rèn)知功能、情緒、睡眠、自主神經(jīng)功能等非運(yùn)動(dòng)癥狀均較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者更明顯。黃小冬[4]研究發(fā)現(xiàn)，RBD 更多見(jiàn)于在發(fā)病年齡大于50歲的PD 患者,且多在PD早期出現(xiàn)RBD，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者出現(xiàn)胃腸道消化系統(tǒng)功能障礙、自主神經(jīng)癥狀、神經(jīng)精神相關(guān)癥狀、睡眠障礙、體重改變及復(fù)視的比例明顯高于不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者。Pagano G 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者運(yùn)動(dòng)進(jìn)展、認(rèn)知衰退較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病更快。上述結(jié)果提示，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病可能是PD 的一種較為嚴(yán)重的疾病表型，預(yù)后可能更差。

2 伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森的病理改變

由于臨床尚無(wú)法檢測(cè)活體大腦內(nèi)α-突觸蛋白病理，因此進(jìn)行病理研究較為困難。近年來(lái)僅少數(shù)對(duì)尸檢大腦病理及活體腸道病理進(jìn)行了相關(guān)研究。Leclair-Visonneau L 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者腸道內(nèi)磷酸化α-突觸核蛋白較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者更常見(jiàn)，提示RBD 與廣泛存在的α-突觸核蛋白神經(jīng)病理學(xué)有關(guān)。Shprecher DR 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是PD、阿爾茨海默?。ˋD），還是路易體癡呆，伴RBD癥狀的患者腦內(nèi)α-突觸核蛋白較不伴RBD 癥狀的患者更常見(jiàn)?？傊榭焖傺蹌?dòng)睡眠行為障礙帕金森病可能是PD 的一種特別的表型，RBD 癥狀的出現(xiàn)可能與α-突觸核蛋白病理改變有關(guān)。

3 伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的影像改變

傳統(tǒng)影像學(xué)檢查無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病較為特異的影像改變，但是隨著影像學(xué)的發(fā)展，磁共振成像掃描儀（MRI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（PET）、單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（SPECT）以及經(jīng)顱超聲（TCS）等影像學(xué)檢查可以檢測(cè)出伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的變化，為明確伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的機(jī)制提供影像依據(jù)。

3.1 PET 及SPECT PET 及SPECT 是可在活體上顯示生物分子代謝、受體及神經(jīng)介質(zhì)活動(dòng)的新型影像技術(shù)。在疾病早期，病變區(qū)尚未出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的異常時(shí)，機(jī)體可能已經(jīng)發(fā)生了分子水平的改變，PET 及SPECT 檢查即可發(fā)現(xiàn)這種改變，并進(jìn)行定量分析。Valli M 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者海馬鉤回、顳葉外側(cè)皮質(zhì)內(nèi)的D2受體水平較正常對(duì)照組低，而隨著病情嚴(yán)重程度的增加，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者左側(cè)海馬鉤回D2受體急劇下降，但不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者未見(jiàn)此現(xiàn)象。Sommerauer M 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者藍(lán)斑區(qū)神經(jīng)黑色素信號(hào)減低，11C-MeNER 結(jié)合廣泛減少。Wilson H 等[10]研究表明，PD 患者睡眠障礙與中腦中縫、基底節(jié)區(qū)和下丘腦5-羥色胺能功能降低有關(guān)。Xu Q 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者紋狀體多巴胺能功能障礙較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病更嚴(yán)重。而Valli M 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病與不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者紋狀體多巴胺去神經(jīng)支配方面無(wú)差異。總之，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病可能與大腦更廣泛的神經(jīng)元丟失有關(guān)。

3.2 TCS 苗蕾等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積較正常對(duì)照組高，病程≥5年的PD 患者黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積較病程＜5年的患者高。Zhou HY 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，中年起病的中國(guó)男性非震顫亞型PD 患者，其黑質(zhì)回聲強(qiáng)度與病程之間存在相關(guān)性。Maskova J 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性RBD 患者的黑質(zhì)高回聲區(qū)高于正常對(duì)照組，黑質(zhì)高回聲與DAT-SPECT 結(jié)合指數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性，且黑質(zhì)高回聲在伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病組與不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病組之間無(wú)差異。而Zhang S 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在PD動(dòng)物模型中黑質(zhì)高回聲的大小與多巴胺能神經(jīng)元的死亡程度呈正相關(guān)。上述研究表明TCS 用于PD 及PD 亞型診斷的可行性，但伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病相關(guān)的研究并不多，未來(lái)需要更多此類的研究探索TCS 與其他檢查方法之間的相關(guān)性。

3.3 MRI MRI 由于其非侵入性、軟組織分辨率高、成像參數(shù)與序列多、圖像信息豐富等特點(diǎn)，已廣泛運(yùn)用于神經(jīng)退行性疾病的研究中。MRI 圖像除了可用于直接觀察組織形態(tài)學(xué)特征改變以外，還可用于挖掘腦灰質(zhì)體積、皮層厚度、白質(zhì)纖維連接和血流動(dòng)力學(xué)改變等參數(shù)化的信息。同時(shí)，其也可以結(jié)合其他成像、生化技術(shù)分析神經(jīng)精神疾病相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)，尋找潛在的精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)，并可利用這些信息進(jìn)行疾病相關(guān)影像表征的提取，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)輔助臨床診斷。目前，已有較多研究利用高場(chǎng)、超高場(chǎng)MRI 對(duì)AD、PD 等神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行高精度腦解剖結(jié)構(gòu)成像、擴(kuò)散張量成像、磁敏感成像、功能磁共振成像等獲取亞區(qū)解剖信息以及功能連接信息等的研究，以期能更好地診斷該類疾病，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。

Rahayel S 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者右側(cè)外側(cè)裂周圍和顳下回皮質(zhì)較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病變薄,殼核形狀較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病收縮。Lim JS 等[17]等研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者左后扣帶、海馬灰質(zhì)體積較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病減少，而兩者白質(zhì)變化無(wú)顯著性差異。Boucetta S 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者腦橋中腦被蓋、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、下丘腦、丘腦、殼核、杏仁核、前扣帶皮質(zhì)體積較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病減小。Kamps S 等[19]也研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者右殼核體積較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者小，且RBD 癥狀嚴(yán)重程度與右殼核、左海馬、左丘腦體積呈負(fù)相關(guān)。以上研究可能因樣本量有限以及分析方法不同，因此基于結(jié)構(gòu)MRI 的研究結(jié)果不甚相同，但丘腦等腦區(qū)出現(xiàn)的頻率較高，這為伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的治療提供了可能的靶點(diǎn)。

腦內(nèi)鐵沉積可產(chǎn)生自由基，引起氧化損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元變性、丟失。Hu Y 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者腦脊液鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、NO、IL-1β 水平較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病顯著升高，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平較不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病明顯降低。而張佳[21]發(fā)現(xiàn)伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、α-Synuclein 寡聚體水平明顯高于不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者,但兩者血清鐵及鐵蛋白水平無(wú)顯著差異。扈楊等[22]發(fā)現(xiàn)伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者腦脊液鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、NO 及IL-1β 水平明顯升高，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平明顯降低。Guan X 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，早期PD 只有黑質(zhì)致密部受鐵沉積影響，而晚期PD 的黑質(zhì)網(wǎng)狀部、紅核、蒼白球等均受影響。Chen Q 等[24]研究則發(fā)現(xiàn)，晚期PD 患者黑質(zhì)致密部、黑質(zhì)網(wǎng)狀部、紅核等磁化率值高于早期PD 患者。而Pyatigorskaya N 等[25]對(duì)特發(fā)性RBD黑質(zhì)損害影像標(biāo)記物進(jìn)行研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)特發(fā)性RBD 患者與正常對(duì)照之間鐵含量的差異。近年來(lái)研究?jī)A向于認(rèn)為PD 變性過(guò)程是基于網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)變性，而不是基于某單個(gè)的腦區(qū)[26,27]。總之，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病與不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者腦區(qū)之間的信息交流是有差異的，伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病涉及更多腦區(qū)的功能改變。

4 總結(jié)

伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者相較于不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病患者而言，認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)等臨床癥狀更嚴(yán)重，腦區(qū)α-突觸核蛋白病理累及更廣泛，腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能改變更顯著，但研究結(jié)果尚缺乏一致性，且缺乏將伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的影像、病理、生化、臨床表現(xiàn)相結(jié)合的研究。未來(lái)的研究可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心、多學(xué)科合作，深入研究伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙帕金森病的發(fā)病機(jī)制。