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    腦白質(zhì)病變對(duì)帕金森病發(fā)生和影響的綜述分析

    2022-11-27 18:06:19黃廣蘇陸菲覃彬
    系統(tǒng)醫(yī)學(xué) 2022年1期
    關(guān)鍵詞:帕金森白質(zhì)表型

    黃廣蘇,陸菲,覃彬

    廣西柳州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣西柳州 545006

    腦白質(zhì)病變(leukoencephalopathy)的實(shí)質(zhì)為各種有害刺激而產(chǎn)生的脫髓鞘反應(yīng), 患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病如感染、中毒、退行性變或是外傷后的繼發(fā)表現(xiàn),常見于老年人群、阿爾茨海默病患者和血管性癡呆患者中, 年齡相關(guān)性腦白質(zhì)損傷與健康老年人的平衡障礙、運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知障礙有關(guān)[1-2]。因?yàn)槟X白質(zhì)病變的一些功能障礙與帕金森病 (parkinson's disease, PD)的臨床特征重疊,如何分析腦白質(zhì)病變與帕金森病共存的表型和影響無疑是臨床研究中的重要問題。 與主要臨床表現(xiàn)、 檢測標(biāo)準(zhǔn)為路氏小體(Lewy body)病變的特發(fā)性帕金森病(idiopathic PD,IPD)(12%~43%) 相比, 血管型帕金森?。╲ascular PD, VPD)(90%~100%)的結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更傾向于表現(xiàn)為異常, 但是目前還沒有發(fā)現(xiàn)其明確的結(jié)構(gòu)顯像模式作為早期的診斷依據(jù)[3]。該文就缺乏路氏小體病變特征的血管型帕金森病與腦白質(zhì)病變的共病情況及其與運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知行為的關(guān)系進(jìn)行綜述, 簡要回顧了腦白質(zhì)損傷對(duì)衰老過程中運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能下降的影響, 血管型帕金森病的發(fā)病機(jī)制和影響, 并討論了腦白質(zhì)病變在帕金森病中的臨床相關(guān)性、 潛在病理學(xué)原因以及在此情況下可能的治療策略, 并提出可以使用腦白質(zhì)病變的MRI-T2 結(jié)構(gòu)特征作為早期血管型帕金森病監(jiān)測手段的猜想,對(duì)于相關(guān)研究者有一定的指導(dǎo)和借鑒意義。

    1 腦白質(zhì)病變與帕金森病的共病行為

    腦白質(zhì)(brainwhite matter)構(gòu)成的神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)主要作用于在腦灰質(zhì)(brain grey matter)的不同區(qū)域之間交換信息和溝通,位于大腦灰質(zhì)以下和在脊髓灰質(zhì)表面,腦白質(zhì)包含由軸突束形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),介導(dǎo)不同關(guān)鍵運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知皮層區(qū)域之間的基本連接,包括有髓鞘和無髓鞘的軸突以及膠質(zhì)細(xì)胞, 包括產(chǎn)生髓鞘的少突細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突細(xì)胞祖細(xì)胞等[1-2,4]。任何髓鞘纖維化學(xué)成分改變、損傷或缺血的過程可能引發(fā)腦白質(zhì)病變(leukoencephalopathy)或腦白質(zhì)損傷(whiter matter damage)。 腦白質(zhì)病變首先是基于大腦計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT)顯示的。 1985 年,Hachinski VC 等[5]腦白質(zhì)病變描述為“腦部計(jì)算機(jī)斷層掃描上可見的白質(zhì)密度減少”。 目前對(duì)于腦白質(zhì)病變的主要檢測手段是磁共振成像(MRI),腦白質(zhì)病變表現(xiàn)為在MRI 信號(hào)在T2 加權(quán)和流體-衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)序列上顯示高強(qiáng)度,MRI 也是目前腦白質(zhì)病變研究和判斷的金標(biāo)準(zhǔn)[6-7],下文中對(duì)于腦白質(zhì)病變資料的搜集也都是根據(jù)文獻(xiàn)中對(duì)于腦白質(zhì)的MRIT2 加權(quán)數(shù)據(jù)已經(jīng)表現(xiàn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的前提下進(jìn)行的。

    1.1 腦白質(zhì)病變和帕金森病共病情況的臨床表型

    通過對(duì)正常老年人和帕金森患者腦白質(zhì)損傷相關(guān)性的研究,Bohnen I 等[8]認(rèn)為任何腦白質(zhì)病變都可能導(dǎo)致或加重帕金森病的某些特征, 因此可能導(dǎo)致臨床誤判。 腦白質(zhì)病變可通過多種機(jī)制引起或加重運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知行為退化:①任何灰質(zhì)血管病變、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病或腦白質(zhì)病變, 只要涉及腦黑質(zhì)或足夠體積的紋狀體, 都可能產(chǎn)生臨床上表型近似的“帕金森病”,這種臨床的趨同效應(yīng)常造成誤診;②腦白質(zhì)損傷可能破壞紋狀體-丘腦皮質(zhì)環(huán)(corticostriatal- thalamocortical loop, CTP)等路徑側(cè)腦室的神經(jīng)纖維,特別是腦室周上升的丘腦皮質(zhì)、脊髓纖維和投射到下肢的內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)[9],腦白質(zhì)病變導(dǎo)致的腦萎縮可能會(huì)干擾對(duì)步態(tài)和平衡至關(guān)重要的長回路反射, 最終導(dǎo)致臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)能力下降和步態(tài)失衡; ③腦白質(zhì)病變可能會(huì)破壞胼胝體半球間的連接,后者對(duì)于復(fù)雜的綜合運(yùn)動(dòng)程序(如雙足行走)至關(guān)重要[10];④縱向神經(jīng)(longitudinal fasciculus)的腦白質(zhì)病變主要影響認(rèn)知功能[11];⑤腦干區(qū)的腦白質(zhì)病變可能會(huì)干擾肢體感覺和運(yùn)動(dòng)信號(hào)的神經(jīng)中樞處理,導(dǎo)致姿態(tài)穩(wěn)定性和步態(tài)功能受損,這種影響在低多巴胺能的病理學(xué)狀態(tài)下表現(xiàn)更為顯著[12-13];⑥腦白質(zhì)病變會(huì)破壞神經(jīng)纖維的結(jié)構(gòu): 例如位于額葉下方和腦室周圍區(qū)域的腦白質(zhì)病變可能破壞來自皮質(zhì)下單胺能核和膽堿能核的投射纖維, 包括位于管控中額葉和邊緣皮層的多巴胺能纖維(dopaminergic fiber)[13]、位于腦部梅納德氏基底核(nucleus basalis of Meynert)的膽堿能纖維等[14-15],以上組織的腦白質(zhì)病變可能導(dǎo)致大腦皮層膽堿能傳入神經(jīng)阻滯及相關(guān)認(rèn)知障礙。

    血管型帕金森病的概念最早由Critchley 于1929 年提出,后者對(duì)帕金森患者的解剖實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)某些患者表現(xiàn)為多腦區(qū)動(dòng)脈硬化的特征, 并且在生前多伴隨有肢體僵直、面癱、快步步態(tài)等臨床癥狀,但帕金森病的常見表型——靜止性震顫并不顯著,Ctitchley 將此類帕金森病亞型命名為動(dòng)脈硬化性帕金森(arterioscleroticparkinsonism)[16]。 后續(xù)的研究表明與特發(fā)型帕金森病相比, 此類帕金森病在影像學(xué)上沒有明顯的路氏小體形成, 運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為更加具有肢體對(duì)稱性,主要臨床特征為體態(tài)失衡,其名稱因而更新為血管型帕金森病。 又由于其運(yùn)動(dòng)障礙對(duì)于下肢的影響大于對(duì)上肢的影響,也被稱為“下肢帕金森”(lower-body PD)[17]。 在病理學(xué)研究中,研究者通常認(rèn)為血管型帕金森病中的姿態(tài)失衡主要由紋狀體中多巴胺能纖維的去神經(jīng)化導(dǎo)致的, 目前的治療手段為施加左旋多巴胺(levodopa)[18]和刺激非多巴胺能神經(jīng)環(huán)路如腳橋-丘腦核膽堿能系統(tǒng)(pedunculopontine-thalamic cholinergic system)[19], 可以顯著改善患者的體態(tài)失衡表型。2010 年,Benamer 等回顧了對(duì)于血管型帕金森的腦成像研究后指出, 與特發(fā)型帕金森相比, 血管型帕金森患者的影像學(xué)異常概率顯著提高, 且異常表型主要為多腦區(qū)梗死(VPD 96%, IPD 22%)和腦室周及皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變(VPD 75%~99%, IPD7%~16%),因此腦白質(zhì)病變可能與血管型帕金森病在臨床表型上存在共病現(xiàn)象。

    此外,多項(xiàng)研究證實(shí)了腦血管疾?。╟erebrovascular disease, CVD) 中認(rèn)知能力下降與腦白質(zhì)病變以及血管型帕金森病有關(guān)[20]。 帕金森病引起的認(rèn)知能力下降可能由多種因素引起, 可能是邊緣和新皮層路氏小體的沉積和積累驅(qū)動(dòng)的一個(gè)持續(xù)過程,也可能是神經(jīng)纖維纏結(jié)或神經(jīng)遞質(zhì), 特別是多巴胺和乙酰膽堿的丟失導(dǎo)致。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為,目前還不能定量區(qū)分不同類型帕金森病在腦皮質(zhì)區(qū)域延展的程度, 但已經(jīng)有足夠證據(jù)表明腦血管疾病引起的腦白質(zhì)病變可能會(huì)加重已經(jīng)有缺陷的神經(jīng)元連接的負(fù)擔(dān),從而進(jìn)一步加深認(rèn)知功能障礙[21]。 額葉深部白質(zhì)病變可能影響額紋狀體回路功能, 導(dǎo)致額葉功能紊亂。腦白質(zhì)病變也可能廣泛影響對(duì)注意力和工作記憶的神經(jīng)連接,表型為記憶衰退和動(dòng)作協(xié)調(diào)性下降等[22]。

    根據(jù)上述研究結(jié)果不難看出, 在臨床表現(xiàn)上腦白質(zhì)病變和血管型帕金森病存在比較明顯的共病特征,主要表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降、運(yùn)動(dòng)能力下降和體態(tài)失衡。 但體態(tài)失衡和運(yùn)動(dòng)能力下降并非簡單的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中樞受損導(dǎo)致,而是涉及視覺、肢體觸覺和前庭系統(tǒng)的復(fù)雜協(xié)調(diào)和整合, 這些感覺系統(tǒng)輸入的相對(duì)重點(diǎn)取決于運(yùn)動(dòng)任務(wù)的目標(biāo)和環(huán)境背景。 由于神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛和雙側(cè)分布,預(yù)計(jì)在腦白質(zhì)病變-血管型帕金森共病情況下, 腦白質(zhì)病變會(huì)顯著干擾姿勢控制系統(tǒng)。

    1.2 腦白質(zhì)病變和血管型帕金森病的關(guān)聯(lián)機(jī)制

    對(duì)于血管型帕金森患者而言, 腦白質(zhì)病變導(dǎo)致帕金森患者認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)功能受損的確切機(jī)制尚不清楚。 目前主流的觀點(diǎn)認(rèn)為其主要由兩種機(jī)制驅(qū)動(dòng)。(1) 經(jīng)典學(xué)說認(rèn)為神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病這兩種獨(dú)立但表型趨同的疾病過程可能存在疊加效應(yīng)。但隨著對(duì)病例統(tǒng)計(jì)研究的深入,研究者發(fā)現(xiàn)特發(fā)性帕金森患者沒有表現(xiàn)出明顯的腦血管損傷, 也會(huì)產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙等特征, 因此經(jīng)典理論在近年受到越來越多的挑戰(zhàn)。(2)當(dāng)下主流學(xué)說認(rèn)為神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病存在的協(xié)同作用, 且這種協(xié)同作用在分子機(jī)制上與腦白質(zhì)的病變密切相關(guān)。 ①腦血管損傷是導(dǎo)致帕金森患者死亡的主要原因, 通過血管型帕金森和其他神經(jīng)退行性疾病的腦切片組織病理學(xué)對(duì)照研究,與對(duì)照組相比,血管型帕金森患者表現(xiàn)為多腦區(qū)尤其是丘腦、 腦干和中額皮質(zhì)都出現(xiàn)了毛細(xì)血管病變,具體表現(xiàn)為組毛細(xì)血管數(shù)量少、長度短、直徑大、分支少、毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)受損且毛細(xì)血管間連接丟失, 表明血管型帕金森的血管變性主要發(fā)生在毛細(xì)血管水平, 毛細(xì)血管本身可能比小動(dòng)脈或靜脈更容易發(fā)生變性[23]。 ②通過對(duì)病變的毛細(xì)血管微環(huán)境的分子生物學(xué)研究, 研究者認(rèn)為多腦區(qū)毛細(xì)血管病變導(dǎo)致的反復(fù)缺氧和缺血會(huì)產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species , ROS)富集,可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)蛋白酶和自由基的產(chǎn)生,并導(dǎo)致髓鞘磷脂被破壞、髓鞘破裂,在局部組織層面表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變[24]。 此外,在血管型帕金森病中,腦白質(zhì)病變會(huì)導(dǎo)致外周細(xì)胞發(fā)育遲緩,進(jìn)而使血腦屏障被破壞,導(dǎo)致多種外周神經(jīng)毒性分子的積累, 最終表現(xiàn)為神經(jīng)元功能障礙[25]。

    目前血管型帕金森病和腦白質(zhì)病變的關(guān)系還沒有被完全揭示,例如相關(guān)學(xué)者的研究認(rèn)為,在特定病例中沒有證據(jù)表明腦白質(zhì)病變是導(dǎo)致血管型帕金森中癡呆行為的原因[26]。 腦白質(zhì)病變可能會(huì)導(dǎo)致腦海馬區(qū)體積縮小, 由于MRI-T2 評(píng)估WML 的方法不同,以及不同文獻(xiàn)中使用的MRI 機(jī)器不同造成的系統(tǒng)誤差,文獻(xiàn)中的研究結(jié)果可能存在矛盾,但可以利用腦白質(zhì)病變作為早期帕金森病和血管型帕金森病的檢測手段。

    2 腦白質(zhì)病變在血管型帕金森疾病監(jiān)測中的意義

    Dukart 等在2018 年的研究發(fā)現(xiàn),在出現(xiàn)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)行為障礙2 年內(nèi), 即使在血管型帕金森的早期階段,微觀組織層次也存在廣泛的腦白質(zhì)病變,主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知遠(yuǎn)視區(qū)的腦白質(zhì)各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA) 減少, 平均擴(kuò)散率(mean diff usivity, MD)增加[27-28]。 相關(guān)學(xué)者認(rèn)為腦白質(zhì)病變可能是額葉皮層直接損傷的結(jié)果,也可能是α-突觸核蛋白(α-synuclein)沿著軸突運(yùn)輸,從腦干經(jīng)由中腦和前腦, 最終到達(dá)大腦皮層之間的病理擴(kuò)散的表現(xiàn)[29]。 此外,Dukart 等的研究表明腦干白質(zhì)的顯微結(jié)構(gòu)損傷預(yù)測病理向口部腦干白質(zhì)束擴(kuò)散, 因此不同腦區(qū)的腦白質(zhì)擴(kuò)散行為改變可能有助于預(yù)測認(rèn)知能力下降。 相關(guān)學(xué)者使用MRI 監(jiān)測研究表明,在輕至中度血管型帕金森患者中,1 年的隨訪結(jié)果顯示其出現(xiàn)明顯的基底節(jié)區(qū)進(jìn)行性萎縮現(xiàn)象,3~6 年的跟蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)患者的多出現(xiàn)的廣泛皮質(zhì)變薄[30]。

    3 討論

    目前對(duì)于腦白質(zhì)病變在腦血管疾病中的發(fā)病原因的研究已經(jīng)比較系統(tǒng), 通過血管型帕金森病的主要臨床和解剖學(xué)特征, 眾多研究者認(rèn)為腦白質(zhì)病變和血管型帕金森病在臨床表型和發(fā)病機(jī)制上存在相關(guān)性, 也可以利用MRI-T2 這種腦白質(zhì)病變判定的金標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合日新月異的核磁成像技術(shù),作為血管型帕金森病早期診斷的特征。

    但根據(jù)2020 年Filippi 的觀點(diǎn), 以往使用MRI監(jiān)測帕金森病的縱向研究的主要缺點(diǎn)是, 患者往往根據(jù)單一的臨床特征進(jìn)行分類, 而帕金森病的進(jìn)展往往通過單一的結(jié)果衡量。 但事實(shí)上,一些患者的特征,比如年齡、性別、發(fā)病年齡、運(yùn)動(dòng)模式(tremordominant 或姿勢不穩(wěn)定和步態(tài)障礙表型),自主功能障礙,步態(tài)失衡,不同的認(rèn)知(行政、細(xì)心、視覺空間的內(nèi)存域)和行為(焦慮、抑郁、冷漠)障礙都可以作為帕金森患者描述的特征。換言之,出于研究的主觀性, 腦白質(zhì)病變與血管型帕金森病之間的關(guān)聯(lián)性可能被放大了。

    因此,未來的研究者應(yīng)該關(guān)注是否單次MRI 掃描或連續(xù)MRI 掃描獲得超過1 年或2 年的隨訪可以提高預(yù)測特定患者亞型的準(zhǔn)確性, 并采用包含運(yùn)動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知特征和MRI 結(jié)構(gòu)特征的復(fù)雜模型來識(shí)別患者亞群, 最終達(dá)到利用腦白質(zhì)病變表型精準(zhǔn)預(yù)測帕金森病的結(jié)果。

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