FNDC5/Irisin、Metrnl與老年肌少癥的研究進展

趙亞男 習玲

1 簡介

“健康老齡化”是為解決人口老齡化帶來的經(jīng)濟負擔、生理和社會后果以及生活質(zhì)量下降的問題而提出的[1]。據(jù)統(tǒng)計，世界上老年人口的比例到2050年將達到20%左右[2]，隨著我國老年人口數(shù)量的增加，疾病風險群體數(shù)量越來越大，肌少癥就是目前最常見的老年綜合征之一。“肌少癥”是一個不斷發(fā)展的醫(yī)學概念，已逐漸引起醫(yī)學界的關(guān)注[3]。其特點是進行性和廣泛性的肌肉質(zhì)量下降和肌力減退[4]，發(fā)病率越來越高，同時也存在一些健康風險，如跌倒、功能衰退、住院、生活質(zhì)量差和死亡。近年來老年人肥胖率增高，年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和力量的下降伴發(fā)脂肪組織的蓄積，導致了少肌性肥胖[5]，也是肌少癥的一種類型。前人研究表明，肌肉因子在肌肉的合成和分解代謝反應中起重要的調(diào)節(jié)作用[6]。隨著年齡的增長，骨骼肌與脂肪組織分泌的細胞因子的變化可能會導致肌少癥的發(fā)生。

肌肉因子是指由骨骼肌細胞在肌肉收縮時合成、分泌的細胞因子和活性多肽，它不僅可以作用于骨骼肌本身，還可通過血液循環(huán)到達外周，調(diào)節(jié)機體的代謝。雖然肌肉因子的表達和分泌大多是由肌肉收縮誘導，但在骨骼肌未收縮時產(chǎn)生的肌肉因子即可促進肌細胞的增殖、分化和再生。骨骼肌作為一個內(nèi)分泌器官，在有氧運動和阻力運動的刺激下，可以合成和分泌多種肌肉因子，這些肌肉因子在不同的器官中發(fā)揮不同的作用[7]。本文就鳶尾素(Irisin)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞分化調(diào)節(jié)因子樣因子(Metrnl)兩種肌肉因子參與肌少癥發(fā)生可能的機制及研究進展作一綜述。

2 Ⅲ型纖維蛋白域5(FNDC5)/Irisin與肌少癥

2.1 Irisin的發(fā)現(xiàn)和作用 Irisin是2012年在《Nature》上提出的一種新的肌肉因子，近年來引起了人們的廣泛關(guān)注。Irisin是FNDC5經(jīng)蛋白水解酶水解后的水溶性多肽片段[8]。

Irisin參與體內(nèi)物質(zhì)代謝，維持血糖平穩(wěn)，通過增加細胞線粒體密度和解偶聯(lián)蛋白-1(UCP1)的表達，驅(qū)動白色脂肪組織向褐色脂肪組織轉(zhuǎn)化，并刺激產(chǎn)熱，增加能量消耗[7]。另一方面，Irisin可以穿過血腦屏障，啟動海馬體中的神經(jīng)保護基因程序，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達。在缺血性疾病和神經(jīng)退行性疾病中，如AD等，運動和FNDC5/Irisin對神經(jīng)損傷具有多種保護作用。還有研究表明，Irisin具有對抗焦慮和抑郁的作用[7]。

2.2 FNDC5/Irisin的生化結(jié)構(gòu)和組織表達 FNDC5是Irisin的前體，F(xiàn)NDC5是2002年Ferrer-Martinez[7]發(fā)現(xiàn)的一種Ⅰ型跨膜蛋白，在嚙齒動物和人類中分別含有209個氨基酸和212個氨基酸。Schumacher等[9]的分析表明，F(xiàn)NDC5由N端信號序列、Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域、未知結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜區(qū)和細胞質(zhì)C端組成，其中N端信號肽是FNDC5成熟和分裂所需的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運信號[10]。

Ferrer-Martine等[7]的早期研究表明，在人類和小鼠中，F(xiàn)NDC5/FNDC5基因在骨骼肌、心臟和大腦的幾個區(qū)域中均呈高表達。FNDC5/FNDC5基因的基礎(chǔ)表達在不同類型的肌纖維中不同，與快肌纖維相比，F(xiàn)NDC5在慢肌纖維中的表達更高，并且在3周的有氧運動后，F(xiàn)NDC5/Irisin在兩種纖維中的表達都增加[11]。TIANO等[12]的研究進一步表明，F(xiàn)NDC5的表達的確受運動類型和持續(xù)時間的影響。Varela-Rodriguez等[13]的研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胎盤等組織均表達FNDC5。然而，Irisin僅在少數(shù)組織中分泌，也就是說，大多數(shù)Irisin是在運動過程中從骨骼肌分泌到外周血的，而另一個重要來源是皮下和內(nèi)臟脂肪組織[11]。因此，Irisin不僅作為肌肉因子從骨骼肌中分泌，也有可能作為脂肪因子釋放到外周血中。

2.3 Irisin介導的抗阻運動誘導骨骼肌肥大的信號通路 Irisin通過自分泌方式作用于骨骼肌纖維，它通過激活蛋白激酶B(PKB/Akt)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路促進骨骼肌纖維中蛋白質(zhì)的合成和抑制蛋白質(zhì)分解來誘導骨骼肌肥大。有研究發(fā)現(xiàn)，阻力運動也可通過激活小鼠和人類的mTOR信號通路誘導肌肉肥大[14]。因此，抗阻運動通過激活mTOR信號通路誘導肌肉肥大，可能是由Irisin介導的，但還需要進一步研究。這些研究均表明Irisin及FNDC5對肌肉的發(fā)育和再生具有重要作用[7]。

2.4 血清Irisin介導的糖尿病與肌少癥的關(guān)系 Zhang 等[15]在分離的小鼠胰島細胞中發(fā)現(xiàn)，Irisin會隨著血糖的升高而刺激胰島素的分泌。此外，重組Irisin可誘導人體脂肪細胞分泌乳酸，并刺激骨骼肌攝取葡萄糖[16]。Irisin促進了葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4 (GLUT4)和己糖激酶(HK)的表達，繼而調(diào)節(jié)血糖的平衡[17]。CHOI等[18]在一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)，Irisin會增加能量的消耗，喂食高脂肪飲食的小鼠糖耐量顯著改善，空腹胰島素水平降低。總的來說，這些研究表明血清Irisin水平降低可能與胰島素抵抗和T2DM有關(guān)。而肌少癥與代謝綜合征的關(guān)系已經(jīng)得到證實，因此，血清Irisin水平可以輔助診斷和治療肌少癥。

2.5 以FNDC5/Irisin表達為基礎(chǔ)的肌少癥的治療 由于Irisin主要是由骨骼肌細胞分泌的，且血清Irisin水平與肌肉質(zhì)量和力量呈正相關(guān)[19]，因此可以推測，肌肉減少會導致Irisin的減少，進而惡性循環(huán)，抑制肌肉的增生和肥大，加重肌少癥的發(fā)生。對于肌少癥的治療，目前還沒有明確的藥物治療方案，有研究發(fā)現(xiàn)，維甲酸治療可增加分化的C2C12肌細胞中FNDC5的表達[20]。至今，可以被證明的是FNDC5/Irisin受體存在于骨骼肌和脂肪組織中[21]。因此可以設(shè)計出許多可能的藥理學干預措施。此外，了解FNDC5/Irisin在運動中所發(fā)揮的作用，可以將有氧運動和抗阻運動作為治療肌少癥的一種非藥物治療方式。

3 Metrnl與肌少癥

3.1 Metrnl的發(fā)現(xiàn) Metrnl又稱流星樣蛋白、Meteorin樣因子、亞抑素或IL-41，這種蛋白質(zhì)的最初名稱是“流星”，生動地描述了它將神經(jīng)膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化成像流星一樣有細長尾巴的細胞的過程[22]。Metrnl是一種新發(fā)現(xiàn)的由骨骼肌和脂肪組織分泌的肌肉因子[23]，是用全反氏維甲酸孵育的小鼠胚胎細胞中發(fā)現(xiàn)的一個神經(jīng)生長因子[24-25]

3.2 Metrnl在細胞、組織中的表達 Metrnl在各種細胞類型中表達，包括肌細胞、脂肪細胞、巨噬細胞和基質(zhì)細胞等[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞和基質(zhì)細胞是表達Metrnl的主要細胞類型[24，27]。人類基因表達綜合數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)分析顯示，Metrnl在活化的單核細胞中表達最高[28]。因此，關(guān)于Metrnl在哪種細胞中表達最高還存在爭議，但可以證明的是Metrnl在各種細胞類型中都有表達。研究表明，Metrnl在成年小鼠組織中也廣泛表達，大腦并非其最高表達組織。通過聚合酶鏈反應檢測，在各種組織中均檢測到Metrnl表達，包括肌肉、心臟、肝臟、脾臟、胸腺、前腦、中腦、后腦、網(wǎng)膜脂肪組織、皮下脂肪組織、血管周圍脂肪組織和肩胛間脂肪組織等，其中在嚙齒動物和人類的皮下白色脂肪組織中的表達水平最高[26]。研究表明，Metrnl的表達受炎癥、慢性高脂飲食、運動、冷暴露等因素的影響[27]。

3.3 Metrnl的功能 Metrnl作為一種新發(fā)現(xiàn)的分泌蛋白，具有4種功能。第一，在肌纖維中的特異性表達對于肌肉再生不可或缺[29]；第二，作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，在體外促進神經(jīng)突起生長和神經(jīng)母細胞遷移，并在體內(nèi)支持螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的存活[30]；第三，通過調(diào)節(jié)免疫-脂肪相互作用來促進白色脂肪褐變、增加白色脂肪組織產(chǎn)熱，從而參與冷適應[29]；第四，在白色脂肪組織中發(fā)揮重要作用，改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和調(diào)節(jié)炎癥反應[24]。

3.4 Metrnl調(diào)節(jié)肌細胞信號通路 一些研究已經(jīng)探索了肌細胞內(nèi)Metrnl作用的信號通路，在肌組織的巨噬細胞內(nèi)，通過信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Stat3)依賴的通路將Metrnl信號直接傳遞給巨噬細胞，促進了抗炎功能和胰島素樣生長因子1 (IGF-1)、IL-6、IL-10的分泌，間接激活肌肉衛(wèi)星細胞，從而促進肌肉生成[29]。此外，也有研究表明在肌細胞中的其他信號轉(zhuǎn)導通路，Metrnl蛋白通過增加細胞內(nèi)鈣離子水平激活鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶2(CAMKK2)，上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)δ促進AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，并以AMPK介導的方式進一步促進TBC1D1、HDAC5和p38 MAPK的磷酸化，促進GLUT4的表達和易位，減輕炎癥[31]。

3.5 骨骼肌Metrnl表達減少可引起由免疫細胞介導的炎癥反應 Baht等[29]研究了用氯化鋇誘導Metrnl KO小鼠(完全性Metrnl基因敲除小鼠)脛骨前肌損傷后第1天和第4天，巨噬細胞中抗炎基因Arg1和Chil3l3的表達均逐漸減少，而促炎基因的表達沒有變化；甲狀旁腺中促炎標志物TNF-α、IL-1β、IL-6和基因Nos2的表達增加了約兩倍；損傷肌肉中的CD45+細胞總數(shù)分別減少36%、32%。因此，Metrnl的丟失還可能導致受損肌肉中免疫細胞減少和抗炎表型的改變，這可能與免疫細胞浸潤減少和無法向抗炎表型轉(zhuǎn)變有關(guān)，Metrnl可能是通過促進巨噬細胞抗炎表型的表達來調(diào)節(jié)組織免疫環(huán)境的。表明Metrnl是通過巨噬細胞聚集和抗炎表型轉(zhuǎn)換來發(fā)揮骨骼肌修復作用的。

3.6 Metrnl在肌纖維中的特異性表達對于肌肉再生是不可或缺的 Baht等[29]研究發(fā)現(xiàn)，誘導損傷Metrnl KO小鼠在損傷后第4天和第7天，CD45+免疫細胞逐漸減少，肌纖維的橫截面積減小，且損傷后第1天和第4天，小鼠肌肉Metrnl表達均減少。此外，他們還通過骨髓移植證實了外周巨噬細胞中Metrnl的表達及其促進肌肉修復的作用，即將野生型小鼠的骨髓移植到損傷小鼠中，損傷后的肌細胞受體誘導了Metrnl基因的強有力表達，而當Metrnl KO小鼠骨髓移植到野生型受體時，小鼠損傷后Metrnl表達顯著降低。這些研究結(jié)果均表明，巨噬細胞對局部損傷的反應主要是促進Metrnl的分泌，且巨噬細胞介導的Metrnl表達對肌肉再生至關(guān)重要。

Metrnl的分泌主要來自巨噬細胞對局部損傷的反應。Metrnl還通過Stat3通路直接作用于巨噬細胞。這促進了抗炎功能和誘導IGF-1，其激活肌肉祖細胞以促進肌生成。靶向阻斷IGF-1、Stat3信號轉(zhuǎn)導通路和PPARδ途徑為未來研究肌肉損傷后修復、衰老及肌少癥等其他炎性腺病的治療提供了思路。

4 總結(jié)與展望

FNDC5/Irisin、Metrnl這兩種新的肌肉因子由不同信號通路介導的肌肉組織分解代謝機制在肌肉的衰老與修復中具有重要作用。雖然FNDC5/Irisin、Metrnl調(diào)節(jié)細胞信號通路，但直接與FNDC5/Irisin、Metrnl相互作用的受體或蛋白質(zhì)及其生理機制仍然不清楚。未來我們還需要專門研究這些肌因子血清分布和受體的表達，以進一步闡明它們在肌少癥進展中的作用。因此，F(xiàn)NDC5/Irisin、Metrnl未來可能成為肌少癥新的治療靶點。