老年病人睡眠障礙對(duì)圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂影響的研究進(jìn)展

丁夏皓 陳紫璇 陳大鵬 古麗波斯坦·阿布都肉蘇力 桂波

我國(guó)最新人口普查顯示，65歲及以上人口數(shù)量高達(dá)1.91億，約占總?cè)丝诘?3.5%，老齡化現(xiàn)象愈加嚴(yán)重[1]。接受手術(shù)治療的老年病人常合并多種慢性疾病，成為圍術(shù)期并發(fā)癥高發(fā)人群。圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂(perioperative neurocognitive disorders, PND)是老年病人手術(shù)不良預(yù)后的影響因素，降低病人生活質(zhì)量，增加術(shù)后死亡率，給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[2]，已成為臨床醫(yī)生防治重點(diǎn)。睡眠與認(rèn)知功能存在潛在聯(lián)系，而且睡眠障礙(sleep disorders, SD)常與認(rèn)知紊亂共病，在老年人群中尤為突出[3]。近年來(lái)多項(xiàng)研究提示，SD與PND密切相關(guān)。本文將著眼于老年病人，從SD與PND的概述、SD影響PND可能機(jī)制以及SD與PND相關(guān)性3個(gè)方面進(jìn)行綜述，為臨床防治PND提供參考。

1 SD與PND的概述

正常生理睡眠分為非快速眼動(dòng)(non-rapid eye movement, NREM)睡眠和快速眼動(dòng)(rapid eye movement, REM)睡眠2個(gè)時(shí)相，睡眠是兩者周期性交替的過(guò)程，整個(gè)睡眠共進(jìn)行4～6次循環(huán)。長(zhǎng)期記憶的形成是睡眠的主要功能之一，作為主動(dòng)的系統(tǒng)化鞏固過(guò)程，兩種睡眠時(shí)相在記憶鞏固中各司其職[4-5]。SD指睡眠-覺(jué)醒節(jié)律紊亂導(dǎo)致的睡眠質(zhì)量異?；蛩咧械男袨楫惓?，包括失眠障礙、睡眠相關(guān)呼吸障礙、中樞性過(guò)度嗜睡障礙、睡眠-覺(jué)醒晝夜節(jié)律障礙、睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙、異態(tài)睡眠以及其他SD。老年人群睡眠趨于碎片化，出現(xiàn)入睡困難、睡眠模式改變、睡眠時(shí)間縮短、夜間覺(jué)醒次數(shù)增多等，導(dǎo)致老年人睡眠質(zhì)量嚴(yán)重下降[6]。我國(guó)30.6%～41.2%的老年人患有SD[7]。長(zhǎng)期SD導(dǎo)致老年人活動(dòng)能力下降，生活質(zhì)量降低，誘發(fā)糖尿病、心腦血管疾病、AD、焦慮抑郁等，顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

PND是圍術(shù)期最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，與麻醉和手術(shù)密切相關(guān)。按發(fā)病時(shí)間，PND分為術(shù)前已存在的認(rèn)知功能損害、術(shù)后7 d內(nèi)或者出院前發(fā)生的術(shù)后譫妄(postoperative delirium, POD)、手術(shù)結(jié)束到術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)延遲(delayed neurocognitive recovery, DNR)以及出院30 d至12個(gè)月內(nèi)發(fā)生的術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)[8]。研究表明，65歲以上病人接受麻醉手術(shù)后PND發(fā)生率因手術(shù)類型不同而異，非心臟手術(shù)1周后PND發(fā)生率為25.8%～41.4%，心臟手術(shù)后發(fā)生率高達(dá)50%[9]。PND會(huì)顯著延長(zhǎng)住院時(shí)間，延緩術(shù)后康復(fù)，影響生活自理能力，升高術(shù)后死亡率，增加家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2 SD影響老年病人PND的可能機(jī)制

2.1 神經(jīng)炎癥 睡眠-晝夜節(jié)律對(duì)機(jī)體炎癥狀態(tài)發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。部分睡眠剝奪可激活NF-κB、激活蛋白-1(AP-1)以及信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)家族蛋白等炎癥通路，促進(jìn)炎癥因子釋放[10]。持續(xù)SD會(huì)激活炎性反應(yīng)，對(duì)宿主造成損害，包括損傷學(xué)習(xí)記憶能力等[11]。盧波等[12]以老年小鼠片段化睡眠模型模擬老年病人術(shù)后睡眠狀況，結(jié)果提示發(fā)生SD的老年小鼠海馬中TNF-α、IL-6水平顯著升高，術(shù)后認(rèn)知功能明顯受損。另一研究提示，術(shù)前SD加重老年小鼠手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元損傷和血腦屏障破壞，更易引起PND[13]。此外，全身炎性反應(yīng)引起的腦損傷參與POD發(fā)生發(fā)展，血漿中IL-6水平與POD嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間密切有關(guān)，在老年小鼠POD模型中更為顯著[14]。

2.2 褪黑素代謝改變 血漿褪黑素水平被認(rèn)為與晝夜節(jié)律和睡眠-覺(jué)醒周期密切相關(guān)。褪黑素還可調(diào)節(jié)海馬齒狀回中苔蘚纖維的可塑性，促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程[15]。全麻手術(shù)影響術(shù)后褪黑素分泌，導(dǎo)致術(shù)后第1天晚間褪黑素水平下降。Shen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后血漿褪黑素水平顯著下降是預(yù)測(cè)全麻下腹部大手術(shù)老年病人POD的重要指標(biāo)。一項(xiàng)薈萃分析提示，圍術(shù)期外源性補(bǔ)充褪黑素可降低中老年病人POD發(fā)生率[17]。Liu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷通過(guò)影響褪黑素水平誘發(fā)POCD，使用褪黑素預(yù)處理后，海馬褪黑素受體表達(dá)恢復(fù)正常，老年大鼠術(shù)后學(xué)習(xí)記憶能力得以改善。Song等[19]研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷使老年小鼠晝夜節(jié)律紊亂、POCD持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)且難以逆轉(zhuǎn)，而補(bǔ)充褪黑素可使小鼠晝夜節(jié)律再同步化，減輕老年小鼠麻醉后海馬依賴性認(rèn)知功能障礙。行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年病人術(shù)后服用褪黑素，可顯著降低早期POCD發(fā)生率[20]。

2.3 氧化應(yīng)激與能量代謝紊亂 能量代謝紊亂作為AD早期且最基本的驅(qū)動(dòng)因素，已被證實(shí)是PND發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[21]。Li等[22]通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生POCD的老年大鼠在氧化應(yīng)激及能量代謝相關(guān)蛋白表達(dá)方面存在顯著差異。脛骨骨折手術(shù)造模的老年大鼠在出現(xiàn)POCD的同時(shí)，伴有氧化應(yīng)激增加及線粒體功能障礙[23]。睡眠剝奪對(duì)老年小鼠體內(nèi)具有保護(hù)作用的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)的破壞更加嚴(yán)重，且不易恢復(fù)，加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致促凋亡信號(hào)傳導(dǎo)[24]。

2.4 類淋巴系統(tǒng)功能障礙 腦部類淋巴系統(tǒng)是一種依賴于腦部星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上水通道蛋白4(AQP4)的液體運(yùn)輸系統(tǒng)，其與睡眠-覺(jué)醒周期密切相關(guān)，可促進(jìn)腦內(nèi)代謝產(chǎn)物的清除。類淋巴系統(tǒng)功能在SD引起神經(jīng)認(rèn)知障礙中的作用已得到證實(shí)。老年小鼠血管周圍AQP4表達(dá)顯著減少，類淋巴系統(tǒng)功能急劇下降，與認(rèn)知密切相關(guān)的淀粉樣蛋白β(Aβ)的清除率明顯降低[25]。一項(xiàng)納入462名老年人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，AQP4基因多態(tài)性可參與睡眠質(zhì)量與大腦Aβ負(fù)荷之間的關(guān)系調(diào)節(jié)[26]。麻醉藥物以及機(jī)械通氣可引起機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變，通過(guò)脈搏搏動(dòng)機(jī)制影響類淋巴系統(tǒng)的功能[27]。另外，手術(shù)引發(fā)的全身炎性反應(yīng)破壞血腦屏障，損傷類淋巴系統(tǒng)，導(dǎo)致腦內(nèi)代謝產(chǎn)物清除率降低，激活的炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步加重類淋巴系統(tǒng)功能障礙，從而導(dǎo)致PND[28]。

3 SD與老年病人PND的相關(guān)性

3.1 SD與術(shù)前已存在的認(rèn)知功能損害的關(guān)系 SD與神經(jīng)認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，顯著增加老年人癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)[29]，且癡呆癥常與SD共存且相互影響。SD往往出現(xiàn)在AD早期階段，表現(xiàn)為睡眠時(shí)間縮短、睡眠潛伏期延長(zhǎng)、REM睡眠減少，睡眠效率隨著癡呆進(jìn)展而下降[30]。Hita-Yaez等[31]對(duì)50例老年病人進(jìn)行睡眠分析發(fā)現(xiàn)，與健康老年人群相比，輕度認(rèn)知障礙(MCI)病人的REM睡眠明顯縮短，攜帶載脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因的MCI病人更為顯著，提示SD存在于AD發(fā)生之前，與認(rèn)知障礙的老年病人不良預(yù)后密切相關(guān)。

3.2 SD與POD的關(guān)系 POD是一種常見(jiàn)的術(shù)后急性中樞神經(jīng)功能紊亂，老年病人大手術(shù)后發(fā)生率高達(dá)50%[32]。Sultan等[33]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前用褪黑素治療SD可降低POD發(fā)生率，而一項(xiàng)納入378例髖部手術(shù)老年病人的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果卻顯示，圍術(shù)期補(bǔ)充褪黑素并不能降低病人POD發(fā)生率[34]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究提示，圍術(shù)期SD升高老年肝腫瘤切除術(shù)病人POD發(fā)生率，右美托咪定可以通過(guò)抑制炎性反應(yīng)降低術(shù)前已存在SD老年病人POD的發(fā)生率[35]。因此，SD可促進(jìn)POD發(fā)生，增加老年病人長(zhǎng)期認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)，反過(guò)來(lái)POD也會(huì)加重SD嚴(yán)重程度，形成惡性循環(huán)。

3.3 SD與DNR的關(guān)系 23%的門診手術(shù)病人發(fā)生SD，42%的病人在接受非心臟手術(shù)后出現(xiàn)SD，其中23%的病人可持續(xù)至術(shù)后第4天，6%的病人在術(shù)后第15天仍需睡眠干預(yù)治療[36]。一項(xiàng)納入105例老年病人的前瞻性隊(duì)列研究提示，DNR總發(fā)生率為19%，其中SD組DNR發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，控制混雜因素后，圍術(shù)期SD仍是DNR獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。鑒于該研究樣本量偏小，且未能排除手術(shù)類型對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的干擾，加上PND是由原來(lái)的POCD更名而來(lái)，還需更高質(zhì)量研究去驗(yàn)證兩者關(guān)系。

3.4 SD與POCD的關(guān)系 一項(xiàng)針對(duì)48例行腹部手術(shù)病人的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生POCD的病人睡眠質(zhì)量明顯下降，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)顯示雖然該類人群睡眠總時(shí)間無(wú)差異，但是睡眠效率顯著降低，覺(jué)醒次數(shù)及覺(jué)醒時(shí)間明顯增加[38]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，夜間靜脈輸注右美托咪定可在改善胃腸惡性腫瘤根治術(shù)老年病人的睡眠質(zhì)量的同時(shí)，減少POCD發(fā)生[39]。術(shù)前夜間鼻腔給予小劑量右美托咪定可改善行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)老年病人睡眠結(jié)構(gòu)，緩解術(shù)后認(rèn)知功能減退，降低POCD發(fā)生率[40]。睡眠剝奪抑制海馬細(xì)胞增殖，導(dǎo)致海馬功能下降，而POCD被證實(shí)與海馬炎性反應(yīng)增強(qiáng)及神經(jīng)元可塑性受損導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶能力減弱有關(guān)[41]。因此，SD與POCD的發(fā)生可能存在共同通路，兩者相互促進(jìn)。

4 總結(jié)與展望

隨著全球老齡化形勢(shì)的日益嚴(yán)峻，如何防治老年病人PND已成為麻醉醫(yī)生亟待解決的臨床問(wèn)題。目前關(guān)于老年病人SD在PND發(fā)生發(fā)展中所起作用的研究正日益深入，但由于SD種類繁多復(fù)雜，PND相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，因此關(guān)于兩者的確切關(guān)系尚需更多研究來(lái)加以驗(yàn)證?？傊?，選擇提高老年病人圍術(shù)期睡眠質(zhì)量為靶點(diǎn)，對(duì)預(yù)防該類人群PND發(fā)生發(fā)展以及改善預(yù)后至關(guān)重要。