SGLT2抑制劑在心力衰竭治療中的研究進展

鄒育海，孔冉冉，向定成

(南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 510010)

心力衰竭是由于心臟收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血充分排出心臟，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙的臨床綜合征。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑以及利尿劑是目前治療心力衰竭的推薦用藥[1]。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者5年死亡率高達(dá)40%～50%，穩(wěn)定心力衰竭年死亡率約為10%；惡化心力衰竭年死亡率高達(dá)20%～25%[2]。即使心力衰竭患者采用標(biāo)準(zhǔn)方案治療，臨床預(yù)后仍可能不佳。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-glucose cotransporter,SGLT)抑制劑在改善心力衰竭患者預(yù)后和提高生活質(zhì)量方面具有獨特優(yōu)勢，在伴或不伴糖尿病心力衰竭患者的治療中均取得一致性心血管獲益[3]。SGLT2抑制劑通過競爭性抑制近曲小管的SGLT2，減少葡萄糖的重吸收，顯著增加葡萄糖的排出，從而降低血糖[3]。在心力衰竭中，SGLT2抑制劑可通過滲透性利尿、改善心肌細(xì)胞能量代謝、影響Na+/H+交換體(Na+/H+exchanger，NHE)等改善心力衰竭患者預(yù)后，顯著降低患者的住院率和死亡率[4-5]。SGLT2抑制劑是目前唯一能改善心力衰竭患者預(yù)后的口服降糖藥物，目前上市的SGLT2抑制劑藥物有坎格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈等。國外心力衰竭指南推薦將SGLT2抑制劑用于左心室射血分?jǐn)?shù)降低的輕、中度心力衰竭的治療[6]?，F(xiàn)就SGLT2抑制劑在心力衰竭治療中的獲益及其改善心力衰竭的作用機制予以綜述。

1 SGLT2抑制劑

SGLT最初是在腎臟近曲小管和小腸黏膜中被發(fā)現(xiàn)，其中最重要的是SGLT1和SGLT2，SGLT1是高親和力、低轉(zhuǎn)運能力的轉(zhuǎn)運體，主要在小腸刷狀緣和腎近曲小管S3段表達(dá)；SGLT2是低親和力、高轉(zhuǎn)運能力的轉(zhuǎn)運體，主要在腎近曲小管S1段表達(dá)，腎小球濾過液中10%的葡萄糖由SGLT1重吸收，90%由SGLT2重吸收[7]。SGLT在腎臟近曲小管對葡萄糖有重吸收作用，20世紀(jì)90年代確定了SGLT與糖尿病的關(guān)系[8]。根皮苷最初是從蘋果樹皮中提取而得，其與SGLT具有高親和力，能抑制腎臟近曲小管重吸收葡萄糖，具有利尿、降血糖以及減重等作用[9]。根皮苷不適合口服，適合口服且具有根皮苷活性的衍生物SGLT2抑制劑是一種新型口服降糖藥物，通過競爭抑制SGLT2活性，增加尿糖排出，從而降低血糖[10]。首個口服SGLT2抑制劑坎格列凈于2013年3月29日被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市[11]，隨后又相繼出現(xiàn)了恩格列凈、達(dá)格列凈等藥物。

2 SGLT2抑制劑在心力衰竭中的應(yīng)用

SGLT2抑制劑最初被用于降低血糖，其可使糖化血紅蛋白降低0.5%～1.0%，且不導(dǎo)致低血糖，還能保護腎臟[12]。SGLT2抑制劑在降血糖的同時還具有心臟保護作用，SGLT2抑制劑能降低心力衰竭患者再住院率、死亡率，并提高患者生活質(zhì)量[3]。2015年SGLT2抑制劑恩格列凈的大型臨床試驗EMPA-REG OUTCOME公布研究結(jié)果：與安慰劑相比，恩格列凈使心力衰竭患者的住院風(fēng)險降低35%，心血管死亡率降低38%，心血管主要復(fù)合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中的主要復(fù)合終點)發(fā)生率降低14%[13]。CANVAS試驗結(jié)果于2017年公布，研究顯示坎格列凈使心力衰竭患者住院風(fēng)險降低35%，心血管復(fù)合終點發(fā)生率降低14%[14]。DECLARE-TIMI58試驗提示，達(dá)格列凈使心力衰竭住院風(fēng)險或心血管死亡復(fù)合終點發(fā)生率降低17%[15]。首個評估SGLT2抑制劑與糖尿病腎病預(yù)后的臨床研究CREDENCE選取心血管疾病高風(fēng)險和輕中度慢性腎臟病患者為研究對象，患者均需要接受至少4周的穩(wěn)定劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療，后以1∶1比例隨機接受坎格列凈或安慰劑治療，與安慰劑相比，坎格列凈有效延緩了腎功能惡化，心力衰竭住院率降低39%，心血管死亡率降低22%[16]。關(guān)于SGLT2抑制劑與心血管結(jié)局的研究顯示，SGLT2抑制劑可使糖尿病患者的心血管獲益，尤其是伴有心力衰竭糖尿病患者，SGLT2抑制劑可以保護腎臟功能，顯著改善預(yù)后，降低心力衰竭再住院率和死亡率，改善生活質(zhì)量[17-18]。

關(guān)于SGLT2抑制劑治療非糖尿病心力衰竭患者的臨床研究顯示，在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈可使心力衰竭惡化風(fēng)險降低26%，心血管死亡風(fēng)險降低18%，心力衰竭惡化風(fēng)險降低30%，顯著改善堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷生活質(zhì)量評分[19]。對于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者無論伴或不伴糖尿病，使用SGLT2抑制劑的獲益是一致的，首次證實SGLT2抑制劑在降糖效益外可明顯降低心力衰竭死亡率，奠定了SGLT2抑制劑在心力衰竭治療中的價值[19]。在心力衰竭“金三角”(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑)治療的基礎(chǔ)上實現(xiàn)了突破性獲益，心力衰竭惡化住院率下降，為心力衰竭提供了新的治療策略。

3 SGLT2抑制劑在心力衰竭中應(yīng)用建議

SGLT2抑制劑可以降低2型糖尿病和已確診的心血管疾病患者發(fā)生心力衰竭、心力衰竭惡化和再住院的風(fēng)險，對腎臟有保護作用，減緩腎功能惡化風(fēng)險。最新的薈萃分析表明，SGLT2抑制劑可降低32%的心力衰竭住院風(fēng)險，降低17%的心血管死亡風(fēng)險，其獲益與患者既往心力衰竭病史無關(guān)，且腎功能較差的心力衰竭患者SGLT2抑制劑治療獲益更大[20]。美國糖尿病專家共識建議2型糖尿病合并動脈硬化性心血管疾病患者使用SGLT2抑制劑治療；歐洲的指南建議，對于確診或動脈粥樣硬化高風(fēng)險的2型糖尿病患者，初始治療可考慮SGLT2抑制劑或胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療[21-23]。2020年加拿大心力衰竭指南強烈推薦SGLT2抑制劑用于輕、中度左心室射血分?jǐn)?shù)降低合并2型糖尿病的患者，以改善患者癥狀和生活質(zhì)量，降低心力衰竭再住院風(fēng)險；SGLT2抑制劑可有條件的用于不合并2型糖尿病的輕、中度左心室射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者，以改善患者癥狀和生活質(zhì)量，降低心力衰竭惡化風(fēng)險[6]。對于無糖尿病的左心室射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者，SGLT2抑制劑可作為新的治療選擇，目前還有臨床試驗正在研究SGLT2抑制劑在伴或不伴2型糖尿病的射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者中的療效，其結(jié)果也將進一步為SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用提供證據(jù)[12]。

研究顯示，SGLT2抑制劑類藥物的耐受性良好，不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，主要是生殖器感染、糖尿病酮癥酸中毒、截肢等[24]。SGLT2抑制劑可增加尿糖排出，導(dǎo)致生殖器感染風(fēng)險增加。糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生率約0.2%，在正常葡萄糖水平下即可發(fā)生，因此不管血糖基線水平如何，考慮酮癥酸中毒的患者均應(yīng)監(jiān)測酮體[24]。在CANVAS試驗中坎格列凈導(dǎo)致腿部和足部截肢風(fēng)險升高[14]，但EMPA-REG OUTCOME和DECLARE-TIMI58試驗提示恩格列凈和達(dá)格列凈治療后患者截肢風(fēng)險并未顯著增加[13,15]，這可能與不同的SGLT2抑制劑差異有關(guān)。

4 SGLT2抑制劑改善心力衰竭預(yù)后的機制

CVD-REAL試驗結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑可顯著降低心力衰竭患者的全因死亡率和住院風(fēng)險[25]。SGLT2具有獨特的改善心力衰竭預(yù)后的作用，但其改善心力衰竭預(yù)后的機制尚不明確，可能與以下機制有關(guān)。

4.1SGLT2抑制劑滲透性利尿減輕心臟前后負(fù)荷 容量負(fù)荷過重是心力衰竭病情惡化的主要原因，減輕心臟前后負(fù)荷可改善心力衰竭癥狀。SGLT2抑制劑減少了腎曲小管對葡萄糖的重吸收，并促進鈉排泄，導(dǎo)致尿鈉和葡萄糖的水平在腎小管腔液中升高，腎小管腔液的滲透壓增大，尿量增加，從而減輕了心臟的容量負(fù)荷。SGLT2抑制劑還可以改善血管功能，并降低血壓，減輕心臟后負(fù)荷。心臟前后負(fù)荷減輕是心力衰竭患者臨床獲益的關(guān)鍵因素。SGLT2抑制劑的滲透性利尿作用與傳統(tǒng)利尿劑不同：與氫氯噻嗪相比，達(dá)格列凈可使患者血容量減少，紅細(xì)胞質(zhì)量增加，但氫氯噻嗪卻無此種作用；與袢利尿劑相比，兩種藥物均可明顯減少血鈉和組織間液，袢利尿劑可明顯降低血容量和組織灌注，但達(dá)格列凈對血容量無明顯影響，提示達(dá)格列凈在減輕前負(fù)荷的同時并不影響血容量，SGLT2抑制劑可以選擇性減少組織間液，降低組織灌注，但不影響動脈血壓[26-27]。利尿劑會引起尿酸水平升高，尿酸升高是心血管疾病預(yù)后欠佳的獨立危險因素，SGLT2抑制劑可促進尿酸排泄，降低血尿酸水平[28]。因此，與利尿劑相比，SGLT2抑制劑不僅減輕了心臟容量負(fù)荷、降低尿酸水平，而且對動脈血壓無影響、不降低組織灌注，從而改善心血管預(yù)后。

4.2SGLT2抑制劑改善心肌能量代謝 心力衰竭的情況下，心臟能量代謝受損，葡萄糖供能下降，非酯化脂肪酸氧化供能增加，ATP合成減少，有毒的脂肪酸中間體增加，心肌細(xì)胞活性氧生成增多，加重氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化物損傷，導(dǎo)致線粒體功能紊亂、細(xì)胞死亡或凋亡，引起心室重構(gòu)和心臟功能障礙。SGLT2抑制劑可以降低血糖：SGLT2抑制劑單獨應(yīng)用可使糖化血紅蛋白下降0.37%～1.16%，其還可以減輕心肌細(xì)胞葡萄糖超載，減輕高糖對心肌細(xì)胞的毒性作用，改善胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素敏感性[29]。SGLT2抑制劑還可以優(yōu)化心肌細(xì)胞的能量代謝。β-羥丁酸是一種“超級燃料”，可替代葡萄糖和非酯化脂肪酸成為能量來源，為心肌提供能量。研究顯示，β-羥丁酸是心力衰竭心肌細(xì)胞直接的能量來源，SGLT2抑制劑可提高血酮體β-羥丁酸的水平，而β-羥丁酸的增加可顯著提高細(xì)胞內(nèi)ATP含量，改善線粒體功能，減少活性氧生成，明顯提升細(xì)胞活力，改善心臟能量代謝和心臟功能障礙[30-31]。SGLT2抑制劑治療可使高密度脂蛋白膽固醇的水平提高2.1%～9.3%，改善內(nèi)臟型肥胖，減輕有毒代謝產(chǎn)物對心肌細(xì)胞的損傷[32]。SGLT2抑制劑還可限制己糖胺通路的激活，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平。綜上，SGLT2抑制劑可通過減輕高糖對心肌細(xì)胞的直接毒性、優(yōu)化心肌細(xì)胞能量代謝、間接改善血脂代謝等多個機制保護心肌細(xì)胞以及心臟的結(jié)構(gòu)和功能。

4.3SGLT2抑制劑對NHE的直接影響 NHE以1∶1的方式轉(zhuǎn)入細(xì)胞外的鈉離子并排出細(xì)胞內(nèi)的氫離子，以維持細(xì)胞內(nèi)的pH值。NHE的表達(dá)水平和活性在心力衰竭患者中明顯升高，引起心肌細(xì)胞鈉離子內(nèi)流及繼發(fā)性細(xì)胞內(nèi)鈣超載[33]。鈣超載引起線粒體功能紊亂、氧利用能力下降、細(xì)胞通透性增加等，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損、細(xì)胞凋亡或壞死，促進心肌重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展[33]。NHE是心肌纖維化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游分子，在心肌肥厚和心肌重構(gòu)中起重要作用[34]。Uthman等[35]發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能抑制NHE活性，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，用卡立泊來德預(yù)處理抑制NHE活性，恩格列凈降低鈣離子水平的作用消失。SGLT2和NHE3在腎曲小管區(qū)域協(xié)同作用于鈉氫交換，心力衰竭患者腎NHE3的表達(dá)增加，可導(dǎo)致利尿劑和內(nèi)生利鈉肽的作用減弱，而SGLT2抑制劑通過抑制NHE3的活性促進尿鈉排泄，恢復(fù)鈉穩(wěn)態(tài)并減少心力衰竭的發(fā)生[26]。心臟NHE1在心力衰竭動物模型中活性增強，SGLT2抑制劑能降低心肌細(xì)胞NHE1活性以及細(xì)胞質(zhì)鈉離子和鈣離子水平，并增加線粒體鈣含量[36]，提高心臟收縮功能，因心臟不表達(dá)SGLT2受體，SGLT2抑制劑抑制NHE1活性的機制尚需進一步研究。SGLT2抑制劑通過抑制NHE活性保護心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，通過預(yù)防和治療心力衰竭使心血管獲益。

4.4SGLT2抑制劑對腎臟保護機制 心力衰竭可引起腎臟灌注不足，加重腎損害，而腎功能不全又可導(dǎo)致水鈉潴留，使有毒代謝產(chǎn)物進一步損害心肌細(xì)胞，加速心力衰竭的病程。SGLT2抑制劑對腎臟具有獨特的保護作用，可抑制蛋白尿進展，降低糖尿病合并心力衰竭患者腎功能惡化風(fēng)險；SGLT2抑制劑作用于腎曲小管，促進腎糖排出的同時增加鈉向致密斑的轉(zhuǎn)運，通過球管反射引起入球小動脈血管收縮和腎小球超濾減少，減輕腎小球損傷和腎纖維化程度[37]。CREDENCE研究提示，坎格列凈可以保護腎臟，延緩血肌酐水平升高，降低終末期腎病、心力衰竭和心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險[16]。DECLARE研究提示，達(dá)格列凈可顯著降低腎臟事件發(fā)生風(fēng)險[15]。Panchapakesan等[38]研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可降低高糖誘導(dǎo)的Toll樣受體4的表達(dá)水平，降低核因子κB和激活蛋白1的活性，減少白細(xì)胞介素-6的分泌，由此推測SGLT2抑制劑能影響腎小球血流，減少氧化應(yīng)激損傷，減輕血管緊張素Ⅱ?qū)ο嚓P(guān)轉(zhuǎn)錄因子的刺激作用，保護腎臟功能，延緩病情進展。綜上，對于伴有腎功能不全的心力衰竭患者早期使用SGLT2抑制劑可使心血管和腎臟獲益，進而改善預(yù)后。

5 小 結(jié)

SGLT2抑制劑不依賴胰島β細(xì)胞發(fā)揮降糖作用，其通過抑制SGLT2減少尿鈉和尿糖重吸收，降低血糖，且低血糖的發(fā)生率也較低。此外，SGLT2抑制劑還可降低心力衰竭再住院率和心血管死亡率，改善糖尿病患者生活質(zhì)量。目前越來越多的證據(jù)顯示，無論是否伴有糖尿病，SGLT2抑制劑在改善心力衰竭患者生活質(zhì)量和降低再住院風(fēng)險方面均具有重要作用。SGLT2抑制劑為心力衰竭的藥物治療提供了新的選擇，并可能成為“金三角”以外重要的聯(lián)合治療用藥。未來還需要進一步明確SGLT2抑制劑是否可以減少新發(fā)心力衰竭以及是否可使伴或不伴糖尿病射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者獲益。此外，SGLT2抑制劑使心血管系統(tǒng)獲益的具體機制還有待深入研究。