老年骨質(zhì)疏松癥患者脂肪細(xì)胞因子與骨密度關(guān)系的研究進(jìn)展

鮮小英，孫麗

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康管理科，重慶 400038)

隨著老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率的逐年升高，患者的病死風(fēng)險(xiǎn)也不斷增加，而幸存患者也極易遺留肢體障礙等后遺癥，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量[1]。因此，如何防治老年骨質(zhì)疏松癥已成為目前亟須解決的問(wèn)題。骨形成在人體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中具有一定規(guī)律性，在青年期前，骺軟骨逐漸骨化是骨形成及生長(zhǎng)的主要來(lái)源，而在成年期后，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的相互轉(zhuǎn)化是骨形成的主要來(lái)源。骨基質(zhì)、骨代謝生化標(biāo)志物的變化可反饋骨組織情況，其中骨密度可有效預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。研究表明，脂肪細(xì)胞因子(瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素等)可參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，并通過(guò)多種途徑影響骨重建[4-5]。脂肪細(xì)胞因子是由脂肪細(xì)胞分泌的生物活性肽、免疫分子及炎癥介質(zhì)的總稱(chēng)。在生理情況下，脂肪細(xì)胞因子在脂肪組織局部通過(guò)旁分泌、自分泌或血液循環(huán)等調(diào)節(jié)靶器官的生長(zhǎng)發(fā)育、代謝和組織重建等[6]。在病理情況下，脂肪細(xì)胞因子的合成與分泌紊亂可導(dǎo)致脂代謝異常，破壞骨平衡，進(jìn)而導(dǎo)致骨形成活性減弱、骨吸收活性增加、骨量過(guò)度丟失，從而引起骨質(zhì)疏松癥[7]。由此可見(jiàn)，脂肪細(xì)胞因子可影響老年骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，分析脂肪細(xì)胞因子與骨密度之間的關(guān)系可進(jìn)一步明確老年骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制，為老年骨質(zhì)疏松癥的治療提供新的靶點(diǎn)?，F(xiàn)就老年骨質(zhì)疏松癥患者脂肪細(xì)胞因子與骨密度關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 脂肪細(xì)胞因子概述

既往脂肪組織僅被認(rèn)為是一個(gè)儲(chǔ)存脂肪的“倉(cāng)庫(kù)”，但經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，脂肪組織也是一個(gè)內(nèi)分泌組織，脂肪細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子和激素，且這些細(xì)胞因子和激素可作用于脂肪組織自身和其他器官組織[8]。目前已發(fā)現(xiàn)的存在于脂肪組織中的脂肪細(xì)胞因子已達(dá)數(shù)百種，其通過(guò)自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌等方式調(diào)控人體的病理、生理等過(guò)程。此外，脂肪細(xì)胞因子還可影響軟骨細(xì)胞功能、內(nèi)皮完整性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，與骨骼肌肉疾病、代謝性疾病等均密切相關(guān)。如許傳秀等[9]研究指出，脂聯(lián)素具有改善胰島素抵抗、降血糖以及調(diào)節(jié)骨代謝等生物學(xué)作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)/核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)/RANK配體(RANK ligand，RANKL)途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生成以及骨基質(zhì)礦化，從而影響骨代謝。由此可見(jiàn)，脂肪細(xì)胞因子在骨形成、骨代謝等過(guò)程中具有重要作用。

2 脂肪細(xì)胞因子與骨密度

脂肪細(xì)胞的成員包括瘦素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素-1、抵抗素和脂聯(lián)素等，且具有不同的作用。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪與骨組織密切相關(guān)，脂肪細(xì)胞可通過(guò)不同途徑參與骨重建[10]。另有研究證實(shí)，脂肪細(xì)胞因子及其受體表達(dá)均可影響骨代謝、骨重建等過(guò)程，參與并介導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的病理過(guò)程[11]。

2.1瘦素 瘦素是一種多肽蛋白，主要由白色脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成分泌。瘦素水平與人體內(nèi)的體脂水平密切相關(guān)，瘦素的作用部位為下丘腦特異性受體，可通過(guò)調(diào)控食欲、能量消耗等，在體重變化、脂肪代謝等過(guò)程中發(fā)揮重要作用[12]。有研究表明，瘦素可通過(guò)外周直接作用和中樞間接作用影響骨生成[13]。在外周環(huán)境中，瘦素可直接促進(jìn)成骨細(xì)胞大量增殖、分化，并阻斷其凋亡過(guò)程，從而促進(jìn)骨形成[14]。但也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，存在瘦素基因缺陷和瘦素受體基因缺陷的小鼠成骨細(xì)胞數(shù)目并未發(fā)生變化，表明瘦素可對(duì)分化完全的成骨細(xì)胞發(fā)揮作用，但無(wú)法影響瘦素的前體細(xì)胞[15]。Rodeheffer和Horowit[16]研究顯示，瘦素可通過(guò)與其特異性受體結(jié)合直接調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的合成代謝，從而影響骨密度。此外，瘦素還可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)間接影響骨密度。瘦素可與下丘腦神經(jīng)元上相對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合，激活交感神經(jīng)，并通過(guò)RANK/RANKL通路激活破骨細(xì)胞，降低骨密度[17]。RANK是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等作用，RANKL是RANK的配體，可影響骨骼穩(wěn)態(tài)，加快骨質(zhì)吸收速度，降低骨密度[18-19]。由此可見(jiàn)，瘦素可調(diào)控骨吸收與骨形成的動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)瘦素高表達(dá)時(shí)，骨形成會(huì)受到抑制，從而導(dǎo)致骨密度降低。

2.2脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一種多功能激素蛋白，主要由大量聚集成團(tuán)的脂肪細(xì)胞構(gòu)成。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素與骨代謝疾病密切相關(guān)，尤其對(duì)成骨、破骨等影響較大[20]。還有研究表明，脂聯(lián)素可有效促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，同時(shí)也可抑制脂肪細(xì)胞的形成過(guò)程，阻礙破骨細(xì)胞形成，影響骨重建[21]。此外，脂聯(lián)素還可通過(guò)自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌、胰島素信號(hào)通路等影響骨代謝，且具有雙重性，既可影響成骨細(xì)胞的活性，又可影響破骨細(xì)胞的活性[22]。Mukohira等[23]研究指出，脂聯(lián)素可通過(guò)抑制OPG/RANK/RANKL通路影響破骨細(xì)胞發(fā)揮作用，從而有利于骨形成。脂聯(lián)素還可通過(guò)調(diào)節(jié)F-肌動(dòng)蛋白環(huán)形成減弱骨吸收功能，從而調(diào)節(jié)RANKL/OPG比值、調(diào)控骨代謝，影響骨密度[24]。Liu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可通過(guò)脂聯(lián)素受體1激活p38促分裂原活化的蛋白激酶和c-Jun氨基端激酶，從而上調(diào)環(huán)加氧酶2的表達(dá)；而環(huán)加氧酶2可促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的合成分泌，增強(qiáng)堿性磷酸酶活性、促進(jìn)骨形成，使骨量增加，骨密度升高。但有研究指出，脂聯(lián)素與骨密度呈負(fù)相關(guān)，且其可能是骨代謝的負(fù)向調(diào)節(jié)劑[26]。脂聯(lián)素可導(dǎo)致成骨細(xì)胞的基因表達(dá)發(fā)生變化，從而促進(jìn)細(xì)胞因子的合成釋放、促使破骨細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-8[27]。同時(shí)，脂聯(lián)素還可通過(guò)抑制成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix的表達(dá)促進(jìn)OPG生成，從而減弱成骨細(xì)胞礦化，提高破骨細(xì)胞的吸收活性，降低骨密度[28]。由此可見(jiàn)，脂聯(lián)素主要通過(guò)OPG/RANKL/RANK通路影響骨密度，與骨密度變化密切相關(guān)。

2.3抵抗素 抵抗素是一種脂肪源性激素，包括抵抗素樣分子-α和抵抗素樣分子-β。Steppan和Lazar[29]對(duì)胰島素增敏劑進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，脂肪組織分泌的一種分泌型多肽即為抵抗素，其可拮抗胰島素效應(yīng)，導(dǎo)致血糖水平升高，同時(shí)還可刺激脂肪細(xì)胞增殖，與肥胖、糖尿病等均密切相關(guān)。Naqvi等[30]研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ可使抵抗素水平降低，導(dǎo)致胰島素不能有效作用于靶細(xì)胞；過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ還可抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，導(dǎo)致成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞間的平衡被打破、骨形成與骨吸收異常，從而改變骨密度。有研究提出，抵抗素水平與腰椎骨密度呈負(fù)相關(guān)[31]。但有研究提出，抵抗素并不是骨密度的獨(dú)立影響因素[32]。由此可見(jiàn)，目前抵抗素受體及其在人體內(nèi)的分布以及抵抗素相關(guān)信號(hào)通路均未完全闡明，同時(shí)抵抗素與骨代謝之間的調(diào)節(jié)機(jī)制也仍需未來(lái)研究進(jìn)一步探討。

2.4內(nèi)脂素 內(nèi)脂素是一種主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子，可與胰島素受體結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體多種細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力，并可抑制肝細(xì)胞葡萄糖的分泌，降低血糖[33]。此外，內(nèi)脂素還可通過(guò)激活胰島素受體發(fā)揮類(lèi)似于胰島素的降低血糖效應(yīng)。骨代謝主要通過(guò)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞參與的骨形成與骨吸收等過(guò)程實(shí)現(xiàn)，通常情況下骨形成與骨吸收處于平衡狀態(tài)[34]。在人體的生長(zhǎng)階段，骨形成通常大于骨吸收，骨量增加，骨皮質(zhì)逐漸增厚，骨松質(zhì)逐漸密集；當(dāng)人體處于成人階段時(shí)，骨停止持續(xù)性生長(zhǎng)，但骨形成與吸收仍正常運(yùn)轉(zhuǎn)，兩者處于平衡、穩(wěn)定狀態(tài)[35]。骨組織在人體生命活動(dòng)過(guò)程中始終存在新陳代謝的活性，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞失衡是影響骨密度的重要因素[36]。膠原蛋白是人體重要的有機(jī)物之一，可參與多種生命活動(dòng)，其中Ⅰ型膠原蛋白是膠原蛋白家族含量最豐富的成員，屬于成纖維膠原，主要存在于多種結(jié)締組織中，對(duì)維持骨結(jié)構(gòu)完整性和骨生物力學(xué)特征具有重要作用[37]。膠原蛋白在骨質(zhì)中呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可增強(qiáng)骨硬度和韌性，人體缺乏膠原蛋白可導(dǎo)致鈣質(zhì)無(wú)法在骨骼中沉淀，且極易流失，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)逐漸減少，骨密度隨之降低[38]。也有研究指出，內(nèi)脂素可通過(guò)胰島素受體底物磷酸化通路促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白合成分泌，進(jìn)而影響骨密度[39]。目前內(nèi)脂素在體內(nèi)的作用涉及多個(gè)系統(tǒng)，且內(nèi)脂素影響骨密度的機(jī)制也尚未明確，因此其調(diào)節(jié)骨代謝的確切機(jī)制仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.5網(wǎng)膜素-1 有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞因子可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路的表達(dá)直接或間接參與骨轉(zhuǎn)換[40]。網(wǎng)膜素-1也是一種脂肪細(xì)胞因子，主要來(lái)源于網(wǎng)膜脂肪組織，由16個(gè)氨基酸組成，可通過(guò)促進(jìn)蛋白激酶B磷酸化提高胰島素的靈敏度，進(jìn)而導(dǎo)致血糖變化，因此網(wǎng)膜素-1與2型糖尿病密切相關(guān)[41]。網(wǎng)膜素-1不僅與糖尿病、炎癥性疾病等密切相關(guān)，還與其他脂肪細(xì)胞因子、骨質(zhì)疏松癥等存在一定關(guān)系[42]。有研究表明，血清網(wǎng)膜素-1水平與骨橋蛋白、股骨頸骨密度等均呈正相關(guān)[43]。另有研究指出，網(wǎng)膜素-1可通過(guò)抑制成骨細(xì)胞中的RANKL表達(dá)增強(qiáng)骨強(qiáng)度，提高骨密度，且網(wǎng)膜素-1水平與骨密度呈正相關(guān)[44]。網(wǎng)膜素-1還可通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路激活OPG，從而減少成骨細(xì)胞中的RANKL分泌，阻礙破骨細(xì)胞形成并抑制其發(fā)揮作用，同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞大量增殖，降低骨轉(zhuǎn)化，提高骨密度[45]。RANKL/OPG/RANK信號(hào)通路可通過(guò)相關(guān)分子與細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)破壞成骨與破骨的穩(wěn)態(tài)，繼而對(duì)骨穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生不良影響；RANKL與破骨前體細(xì)胞表面的RANK結(jié)合可活化核因子κB，核因子κB進(jìn)一步與細(xì)胞核內(nèi)的靶基因啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)大量成熟破骨細(xì)胞形成[46]。有研究表明，網(wǎng)膜素-1可使RANKL/OPG比值失衡，抑制破骨細(xì)胞發(fā)揮作用，從而改善骨丟失，影響骨密度[47]。此外，炎癥反應(yīng)與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)可通過(guò)RANK-RANKL-OPG軸影響骨骼健康，在炎癥反應(yīng)狀態(tài)下，淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等均被活化，導(dǎo)致RANKL大量合成，進(jìn)而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)骨丟失，影響骨密度[48]。而網(wǎng)膜素-1具有抗炎作用，可阻止白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的產(chǎn)生和分泌，從而減弱炎癥反應(yīng)[49]。綜上，網(wǎng)膜素-1可通過(guò)多種途徑調(diào)控骨代謝，影響骨密度，從而參與老年骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，但目前關(guān)于網(wǎng)膜素-1影響骨密度的研究仍較少，還需進(jìn)一步研究探索。

2.6Apelin-13 Apelin是一種來(lái)源于脂肪組織的新型脂肪因子，可分泌至血液發(fā)揮作用，參與物質(zhì)代謝、抑制細(xì)胞增殖等過(guò)程；同時(shí)，Apelin也是一種血管活性肽，可引起血糖變化，與糖尿病大血管及微血管病變等均密切相關(guān)[50-51]。有研究指出，骨損傷越嚴(yán)重的糖尿病患者，血清Apelin-13水平越低，且其水平與各檢測(cè)位點(diǎn)的骨密度值呈正相關(guān)，因此檢測(cè)Apelin-13水平可能有助于評(píng)估糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[52]。但目前有關(guān)Apelin與骨代謝、骨重建等方面的研究仍較少，具體調(diào)節(jié)機(jī)制也尚未明確，還需未來(lái)進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3 小 結(jié)

骨質(zhì)疏松癥以骨量減少、骨微觀機(jī)構(gòu)退化等為主要特征。脂肪細(xì)胞因子不僅參與能量代謝，還可通過(guò)多種途徑作用于骨組織。在老年骨質(zhì)疏松癥患者骨密度降低過(guò)程中，多種脂肪細(xì)胞因子存在不同程度的表達(dá)失調(diào)，從而打破骨吸收與骨形成的平衡狀態(tài)，影響骨質(zhì)流失。但目前關(guān)于脂肪細(xì)胞因子與老年骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的研究仍較少，且研究主要集中于瘦素、脂聯(lián)素等因子方面。深入研究脂肪細(xì)胞因子的變化可以拓展對(duì)老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為制訂治療方案提供理論基礎(chǔ)。通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子變化還可糾正骨吸收與骨形成的失衡狀態(tài)，促使成骨細(xì)胞發(fā)揮作用，抑制破骨細(xì)胞的形成。因此，深入研究老年骨質(zhì)疏松癥患者的脂肪細(xì)胞因子調(diào)控機(jī)制，可以為骨質(zhì)疏松癥的治療提供一種新的選擇。