自噬在糖尿病心肌病發(fā)生中的作用

陳佳翊，黨時(shí)鵬，吳瑩，王如興

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214023)

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康，目前已成為全球最受關(guān)注的疾病。糖尿病可導(dǎo)致無(wú)基礎(chǔ)疾病的心肌纖維化，導(dǎo)致心肌重構(gòu)以及心室舒張功能障礙，隨后出現(xiàn)收縮功能障礙，進(jìn)而引起心力衰竭,即糖尿病心肌病。有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，1型糖尿病和2型糖尿病的心力衰竭住院率均顯著高于無(wú)糖尿病患者，且1型糖尿病男性患者30 d病死率更高[1-2]。線粒體在生理和病理情況下參與心肌細(xì)胞的多種活動(dòng)，而糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在高血糖、胰島素抵抗等一系列應(yīng)激，引起線粒體功能障礙，加劇心肌細(xì)胞損害，最終導(dǎo)致心肌組織舒張、收縮功能障礙。因此，清除受損的線粒體或許是延緩糖尿病心肌病進(jìn)展的一個(gè)重要靶點(diǎn)[1-3]。通過(guò)溶酶體系統(tǒng)高度特異性地清除功能異常的線粒體，即線粒體自噬，在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(如帕金森病、阿爾茨海默病)中已有廣泛的研究，近年來(lái)，其在惡性腫瘤、細(xì)胞衰老、骨關(guān)節(jié)炎等中的作用也逐漸被認(rèn)識(shí)[4-8]。目前，線粒體自噬在糖尿病心肌病中的作用尚未完全清楚?，F(xiàn)就線粒體自噬在糖尿病心肌病中的作用機(jī)制予以綜述，以期為臨床糖尿病心肌病的防治提供新思路。

1 自 噬

1.1自噬和線粒體自噬 自噬是一個(gè)去除異常蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的過(guò)程[9]，通過(guò)溶酶體清除錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)、損傷的細(xì)胞器以及入侵的微生物以維持細(xì)胞自身穩(wěn)態(tài)[10]。按照待降解物質(zhì)運(yùn)送到溶酶體的方式不同，細(xì)胞自噬分為大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬[11]，此外，還有特異性的線粒體自噬、過(guò)氧化物酶體自噬、聚集體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和核糖體自噬等。無(wú)論自噬特異性高低，均包括起始、延伸、自噬體與溶酶體融合及降解和終止等階段[12]。這些過(guò)程涉及一些相關(guān)蛋白質(zhì)，如自噬相關(guān)蛋白(autophagy-related protein，ATG)6、ATG12、ATG5和ATG8、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3和接頭蛋白等[13]。自噬的特征是形成胞內(nèi)雙/多膜囊泡，即自噬小體，自噬小體包裹細(xì)胞質(zhì)、蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和入侵的微生物，用于溶酶體遞送和降解[13]。線粒體對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的改變非常敏感，內(nèi)環(huán)境的劇變導(dǎo)致線粒體膜電位的改變，結(jié)構(gòu)的完整性破壞，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，自噬小體對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)的螯合具有高度特異性，是清除異常線粒體的主要機(jī)制，選擇性地將受損的線粒體運(yùn)往溶酶體降解的過(guò)程稱(chēng)為線粒體自噬，線粒體自噬是特殊的大自噬，已證明是重要的心臟保護(hù)過(guò)程。哺乳動(dòng)物體內(nèi)線粒體自噬常見(jiàn)的調(diào)控途徑主要有3種:PTEN誘導(dǎo)假定激酶1(PTEN-induced putative kinase 1,PINK1)/Parkin信號(hào)通路、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3(B-cell lymphoma/leukemia-2/adenovirus E1B interacting protein 3,BNIP3L/Nix)途徑和攜帶FUN14結(jié)構(gòu)域蛋白1(FUN14 domain containing 1,FUNDC1)途徑[13]。

1.1.1PINK1/Parkin信號(hào)通路 PINK1/Parkin信號(hào)通路是經(jīng)典的線粒體自噬通路，PINK1是Pink1基因編碼的一種絲/蘇氨酸激酶,定位于線粒體外膜。Parkin是由PARK2基因編碼的“環(huán)間環(huán)”型泛素連接酶(E3酶)家族成員[14]。其中上游的PINK1和下游的Parkin協(xié)同介導(dǎo)線粒體自噬。線粒體受損時(shí)，PINK1進(jìn)入內(nèi)膜受阻而在線粒體外膜積聚，PINK1自身發(fā)生磷酸化同時(shí)使線粒體外膜上的泛素位點(diǎn)磷酸化，繼而招募胞質(zhì)的Parkin，活化后的Parkin將泛素連接到線粒體外膜蛋白質(zhì)上，為PINK1募集更多的磷酸化底物，形成正反饋，誘導(dǎo)線粒體自噬[14]。PINK1/Parkin信號(hào)通路在心臟線粒體質(zhì)量控制中起重要作用，Mu等[15]發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠心肌細(xì)胞中，PINK1蛋白的表達(dá)顯著降低，自噬受到抑制，可見(jiàn)明顯的心室肌肥厚、心室肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化、脂質(zhì)堆積以及心肌細(xì)胞凋亡。然而，在食物加入含溴結(jié)構(gòu)域蛋白抑制劑三苯甲烷三異氰酸酯后，PINK1表達(dá)可恢復(fù)到正常水平，上述病理學(xué)改變顯著改善。Guo等[16]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中模擬2型糖尿病時(shí)胰島β細(xì)胞受損的狀態(tài)，也發(fā)現(xiàn)通過(guò)PINK1/Parkin信號(hào)通路依賴(lài)性線粒體自噬可有效抑制脂毒性誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞衰竭，增加胰島素分泌，改善線粒體功能障礙和炎癥反應(yīng)。

綜上所述，PINK1/Parkin信號(hào)通路與糖尿病心功能不全相關(guān)，可能是糖尿病心肌病治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

1.1.2BNIP3L/Nix途徑 線粒體自噬的另一個(gè)重要途徑是BNIP3L/Nix途徑，BNIP3L/Nix屬于抗凋亡蛋白Bcl-2家族成員[17]。BNIP3L/Nix途徑與PINK1/Parkin信號(hào)通路可相互調(diào)節(jié)，介導(dǎo)線粒體自噬[18]。BNIP3L/Nix作為蛋白受體在線粒體外膜上表達(dá)，與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3相互作用介導(dǎo)自噬[19]。此外，BNIP3L/Nix可通過(guò)破壞Bcl-2與Beclin1基因編碼的卷曲螺旋蛋白Beclin1結(jié)合誘導(dǎo)自噬[17]。據(jù)報(bào)道,Beclin1是ATG6的同源蛋白，參與誘導(dǎo)線粒體自噬[17]。Bcl-2與Beclin1結(jié)合可抑制自噬。而B(niǎo)NIP3L/Nix同Beclin1競(jìng)爭(zhēng)，與Bcl-2結(jié)合，從而釋放出游離的Beclin1，誘導(dǎo)自噬。但是也存在一些矛盾現(xiàn)象，在BNIP3L/Nix途徑缺陷的網(wǎng)織紅細(xì)胞中并不影響自噬的形成，提示一些細(xì)胞中的BNIP3L/Nix途徑可能不影響B(tài)eclin1的作用[17]。在BNIP3L/Nix敲除后的衰老心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了異常的線粒體自噬，自噬囊泡的形成過(guò)程也出現(xiàn)了異常，而B(niǎo)NIP3L/Nix途徑介導(dǎo)的自噬通過(guò)激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)依賴(lài)的胰島素信號(hào)脫敏而保護(hù)心肌細(xì)胞免受營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)存應(yīng)激的影響[19-20]。

1.1.3FUNDC1途徑 心肌細(xì)胞富含線粒體，F(xiàn)UNDC1是定位于線粒體外膜的一種受體蛋白，與BNIP3L/Nix相同，它能與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3特異性結(jié)合觸發(fā)線粒體自噬。FUNDC1-微管相關(guān)蛋白1輕鏈3相互作用區(qū)域中第17位絲氨酸、第13位絲氨酸和第18位酪氨酸的磷酸化與去磷酸化決定了FUNDC1與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3結(jié)合的緊密程度。一般情況下，F(xiàn)UNDC1中的第13位絲氨酸和第18位酪氨酸被相應(yīng)的激酶磷酸化，兩者的高度磷酸化抑制其與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3的相互作用，從而防止線粒體自噬發(fā)生。應(yīng)激狀態(tài)下，第17位絲氨酸發(fā)生磷酸化，同時(shí)使第13位絲氨酸和第18位酪氨酸去磷酸化，增強(qiáng)了FUNDC1與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3的相互作用并誘導(dǎo)線粒體自噬[18]。FUNDC1似乎是維持正常心臟功能所必需的，但在應(yīng)激條件下FUNDC1增加會(huì)導(dǎo)致心肌病變。Wu等[21]發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病小鼠心肌細(xì)胞中FUNDC1蛋白水平顯著升高，增加了線粒體對(duì)Ca2+的攝取，導(dǎo)致線粒體內(nèi)Ca2+增加和線粒體功能障礙。而FUNDC1的缺失可以防止高血糖誘導(dǎo)的線粒體Ca2+增加和線粒體碎裂等。有研究顯示，線粒體自噬是成人心臟祖細(xì)胞分化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，且這種線粒體自噬由線粒體蛋白受體BNIP3L/Nix和FUNDC1調(diào)節(jié)，不依賴(lài)PINK1/Parkin途徑，而敲除BNIP3L/Nix和FUNDC1受體會(huì)導(dǎo)致線粒體受損，增加細(xì)胞凋亡的易感性[22]。

線粒體自噬可能涉及基于細(xì)胞的療法，有修復(fù)和再生受傷的心肌組織以防止進(jìn)展為心力衰竭的可能。

1.2替代性自噬 典型的大自噬如線粒體自噬始于自噬小體的形成，自噬小體的形成需要包括Atg5和Atg7在內(nèi)的一組基因。替代性自噬是形成自噬小體過(guò)程中不依賴(lài)于Atg5和Atg 7基因的一種特殊的自噬。Nishida等[23]發(fā)現(xiàn)，在同時(shí)缺乏Atg5和Atg 7基因后，細(xì)胞內(nèi)仍有自噬小體形成，并將線粒體運(yùn)輸?shù)饺苊阁w降解[24]。非典型自噬的自噬小體形成取決于ras樣小鳥(niǎo)苷三磷酸結(jié)合蛋白9(ras-like small GTP-binding protein 9，Rab9)，也受到unc-51樣自噬激活激酶1和Beclin1的調(diào)控[25]。Xu等[26]研究表明，Beclin1是啟動(dòng)典型自噬所必需的蛋白，在敲除Beclin1基因的1型糖尿病小鼠心肌細(xì)胞中，Rab9表達(dá)增加，Rab9與溶酶體的共定位增加。因此，當(dāng)經(jīng)典自噬被抑制時(shí)，替代自噬可能會(huì)被上調(diào)，這可能是糖尿病心肌的保護(hù)機(jī)制之一。此外，小自噬與分子伴侶介導(dǎo)的自噬在糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展中的具體作用尚未明確。替代性自噬與其他高度選擇性自噬之間的聯(lián)系以及糖尿病心肌中其他非典型自噬途徑的作用還有待探索。

2 自噬與糖尿病心肌病

糖尿病伴隨著能量代謝紊亂，葡萄糖氧化減少而脂肪酸氧化增加[27]，這意味著心臟活動(dòng)的主要能量幾乎均源自線粒體脂肪酸氧化，氧化底物的改變導(dǎo)致脂肪酸代謝失衡，進(jìn)而發(fā)生線粒體功能障礙[28]。同時(shí)，糖尿病高血糖環(huán)境產(chǎn)生大量自由基，誘導(dǎo)線粒體發(fā)生氧化應(yīng)激，線粒體功能障礙進(jìn)一步促使心肌細(xì)胞凋亡。心肌細(xì)胞作為心肌組織的收縮單位，其凋亡觸發(fā)細(xì)胞肥大、纖維化等一系列反應(yīng)，引起心肌舒張和收縮功能障礙，加劇心力衰竭[29-30]。細(xì)胞凋亡又稱(chēng)程序性細(xì)胞死亡，是一種可調(diào)節(jié)的、非炎癥性的細(xì)胞死亡途徑。細(xì)胞凋亡主要有兩條途徑，即外源性凋亡途徑和內(nèi)源性凋亡途徑。內(nèi)源性途徑又稱(chēng)為線粒體途徑，線粒體蛋白如細(xì)胞色素C釋放到胞質(zhì)中，與凋亡蛋白酶激活因子-1結(jié)合促使其發(fā)生寡聚，接著招募胱天蛋白酶9形成稱(chēng)為“凋亡體”的復(fù)合體，作為切割和激活下游細(xì)胞凋亡蛋白酶的平臺(tái)，隨之而來(lái)的是廣泛的蛋白質(zhì)水解，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受線粒體膜蛋白Bcl-2和Bcl-2相關(guān)X蛋白調(diào)節(jié)，其分別起到抑制和激活凋亡作用[31-32]。糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展中細(xì)胞凋亡和線粒體自噬是普遍現(xiàn)象[33]。He等[34]發(fā)現(xiàn)，高血糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并抑制自噬是通過(guò)促進(jìn)Beclin1和Bcl-2之間的相互作用而調(diào)節(jié)凋亡的細(xì)胞能量感受器，AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)激活使處于高糖環(huán)境中心肌細(xì)胞的自噬增加，同時(shí)減少心肌細(xì)胞凋亡?？傊?，心肌細(xì)胞凋亡和自噬密切關(guān)聯(lián)，自噬及線粒體自噬可能作為減少心肌細(xì)胞凋亡，延緩糖尿病心肌病進(jìn)展的重要中間介質(zhì)。

不同類(lèi)型的糖尿病心肌細(xì)胞中的自噬不同。1型糖尿病中胰島素缺乏伴隨的高血糖抑制自噬[26]，而不同條件誘導(dǎo)的2型糖尿病中自噬的表現(xiàn)更加復(fù)雜，如高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病與果糖誘導(dǎo)的2型糖尿病自噬活性相反[25]。

2.1自噬對(duì)1型糖尿病心肌病的影響 1型糖尿病由于缺乏胰島素導(dǎo)致血糖控制不佳，有較高的糖尿病心肌病發(fā)生傾向。雖然最初引發(fā)1型糖尿病心臟氧化代謝失衡的機(jī)制尚未清楚，但已有學(xué)者認(rèn)為叉頭框蛋白O1在其中起了重要作用。叉頭框蛋白O1在糖尿病心臟中十分活躍，一方面通過(guò)上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶4使丙酮酸脫氫酶磷酸化失活，進(jìn)而降低葡萄糖氧化率。另一方面，通過(guò)上調(diào)相關(guān)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶和脂肪酸氧化酶表達(dá)增加線粒體對(duì)脂肪酸的攝取，提高脂肪酸氧化率，最終導(dǎo)致氧化代謝失衡，觸發(fā)線粒體氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和心肌細(xì)胞凋亡[35]。功能障礙的線粒體和心肌細(xì)胞觸發(fā)自噬被溶酶體系統(tǒng)選擇性地清除，研究表明，1型糖尿病動(dòng)物心肌細(xì)胞中自噬受到抑制[36-37]。但自噬減少似乎是一種適應(yīng)性反應(yīng)，可減輕1型糖尿病的心肌損傷[25]。Xu等[26]通過(guò)評(píng)估微管相關(guān)蛋白1輕鏈3Ⅱ水平發(fā)現(xiàn)，Beclin1和Atg16基因敲除的1型糖尿病小鼠心肌自噬受到抑制，但小鼠的心肌細(xì)胞中氧化應(yīng)激減輕，引起心肌細(xì)胞凋亡水平降低和間質(zhì)纖維化的減少，從而改善心功能。相反，Beclin1過(guò)表達(dá)使糖尿病小鼠死亡率升高。這些作用與Rab9在線粒體內(nèi)的定位及其與溶酶體共定位有關(guān)，Rab9是非經(jīng)典替代自噬途徑的基本調(diào)節(jié)劑。另外，Huang等[37]發(fā)現(xiàn)高血糖抑制1型糖尿病小鼠心肌細(xì)胞中自噬的降解階段而非起始階段。以上研究表明，自噬活性減弱是一種適應(yīng)性反應(yīng)，可緩解心肌損傷，而非典型自噬的上調(diào)可改善1型糖尿病的心肌功能障礙。

2.2自噬對(duì)2型糖尿病心肌病的影響 2型糖尿病時(shí)，心臟暴露在胰島素抵抗、高血糖、高血脂的環(huán)境中，心肌線粒體氧化脂質(zhì)不斷堆積，線粒體功能降低，早期心肌舒張功能受損，細(xì)胞水腫、炎癥以及凋亡，而后逐漸進(jìn)展為心功能不全乃至心力衰竭[38-39]。目前自噬對(duì)2型糖尿病心肌損傷作用的研究結(jié)果尚不一致[25]。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝綜合征可抑制心臟自噬[25,40-42]。給Atg7敲除小鼠和Parkin敲除小鼠喂食高脂飲食2個(gè)月，評(píng)估心臟功能發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組小鼠相比，Atg7和Parkin缺失減少了心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體自噬并加劇2型糖尿病心肌病變，在高脂飲食的最后2周對(duì)小鼠注射可誘導(dǎo)自噬的轉(zhuǎn)錄反式激活因子Beclin1肽，發(fā)現(xiàn)自噬增加可改善心室舒張功能和線粒體耗氧率，并減少心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚[40,42]。以上研究提示在高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠中，適度增強(qiáng)線粒體自噬可減輕高脂飲食的細(xì)胞毒性作用，減緩糖尿病心肌病進(jìn)展，從而保護(hù)心肌。此外，蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)2基因敲除可抑制高脂飲食的小鼠自噬負(fù)調(diào)控因子mTOR復(fù)合物1(mTOR complex 1,mTORC1)活化，增強(qiáng)心臟自噬，并使心室肌肥厚減少和心功能改善[25,43]。脂聯(lián)素缺乏會(huì)增加高脂飲食誘導(dǎo)的p62積累，并加劇高脂飲食誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)和功能障礙，雷帕霉素治療可緩解這些有害作用[40]。這些研究結(jié)果表明，在喂食高脂飲食的2型糖尿病小鼠中，抑制心肌細(xì)胞mTORC1活化可增強(qiáng)自噬，從而起到保護(hù)心肌的作用。

在果糖喂養(yǎng)誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠中，胰島素抵抗和高血糖可激活心肌細(xì)胞線粒體自噬[44]。Russo等[45]報(bào)道，以乳脂為基礎(chǔ)的飲食可激活小鼠的心肌細(xì)胞自噬并誘發(fā)心肌肥厚。這兩項(xiàng)研究提示，自噬的增強(qiáng)可能會(huì)加劇2型糖尿病中的心肌損傷，然而這一研究結(jié)果尚須通過(guò)使用自噬缺陷型小鼠模型進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3糖尿病心肌病中自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制 AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通常稱(chēng)為細(xì)胞“代謝主開(kāi)關(guān)”，普遍存在于心臟、腎臟、肝臟、大腦和骨骼肌等器官組織，研究表明AMPK與糖尿病心肌代謝和線粒體自噬關(guān)系密切[46-48]?？沟蛲龅鞍譈cl-2和促凋亡蛋白Bcl-2細(xì)胞死亡相互作用調(diào)節(jié)因子可通過(guò)與Beclin1的結(jié)合破壞自噬小體的形成，從而抑制Beclin1依賴(lài)的自噬，而這一過(guò)程可被c-Jun氨基端激酶1所阻斷，該激酶誘導(dǎo)Bcl-2或Bcl-2細(xì)胞死亡相互作用調(diào)節(jié)因子磷酸化，使其與Beclin1解離，促進(jìn)自噬。Yao等[36]發(fā)現(xiàn)激活的AMPK作為c-Jun氨基端激酶1的上游激酶，誘導(dǎo)Bcl-2或Bcl-2細(xì)胞死亡相互作用調(diào)節(jié)因子與Beclin1解離，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖尿病心肌組織中的凋亡和自噬。此外，激活的AMPK還通過(guò)磷酸化mTORC1及其下游p70核糖體蛋S6K1和4E結(jié)合蛋白1來(lái)抑制mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),mTOR是一種負(fù)向調(diào)節(jié)自噬的蛋白激酶。Xu等[49]的研究也表明，激活的AMPK對(duì)糖尿病心臟有保護(hù)作用。總之，在糖尿病心肌病中AMPK/mTORC1/磷酸化70核糖體蛋S6K1/4E結(jié)合蛋白1和AMPK/Jun氨基端激酶1/Bcl-2(或Bcl-2細(xì)胞死亡相互作用調(diào)節(jié)因子)-Beclin1是調(diào)節(jié)自噬的兩條重要信號(hào)通路，AMPK調(diào)節(jié)已在糖尿病及其心血管并發(fā)癥中顯示出有益作用，其激動(dòng)劑在糖尿病和糖尿病并發(fā)癥中具有潛在的治療作用。另一條通路，磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/Akt/mTOR信號(hào)通路對(duì)于細(xì)胞的成活、凋亡和自噬至關(guān)重要，近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病過(guò)程中晚期糖基化終末產(chǎn)物通過(guò)晚期糖基化終產(chǎn)物受體抑制PI3K/Akt/mTOR通路,誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞自噬，并通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)抑制自噬對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的心功能障礙起保護(hù)作用[50]。而去乙?；?(Sirtuin 3,Sirt3)主要位于線粒體內(nèi)，調(diào)節(jié)受損細(xì)胞器的清除和保持能量平衡[51-52]。通過(guò)上調(diào)Sirt3，增加自噬，可減輕鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的心功能障礙。Sirt3對(duì)AMPK的活化具有積極調(diào)節(jié)作用，但Sirt3是否可以通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR途徑來(lái)刺激心肌細(xì)胞線粒體自噬尚不清楚[51,53-54]。哺乳動(dòng)物無(wú)菌20樣激酶1已被證實(shí)可在上游抑制Sirt3，調(diào)節(jié)自噬和凋亡，參與糖尿病心肌病的進(jìn)展，Wang等[3]認(rèn)為哺乳動(dòng)物無(wú)菌20樣激酶1/Sirt3通過(guò)PINK1/Parkin信號(hào)通路可增強(qiáng)線粒體自噬，改善心功能不全。因此，哺乳動(dòng)物無(wú)菌20樣激酶1/Sirt3可能是糖尿病心肌病的潛在治療靶點(diǎn)。

AMPK、mTOR、Sirt3是線粒體自噬在糖尿病心肌病進(jìn)展過(guò)程的重要調(diào)節(jié)蛋白，這3種蛋白涉及的信號(hào)通路是否有更多的交集尚待實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

3 自噬在糖尿病心肌病研究中的意義

目前，越來(lái)越多的研究關(guān)注線粒體自噬及其相關(guān)信號(hào)通路在糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制。通過(guò)PINK1/Parkin信號(hào)通路、BNIP3L/Nix途徑和FUNDC1途徑以及近年新發(fā)現(xiàn)的替代性自噬清除受損的線粒體，改善糖尿病能量代謝紊亂，可減少心肌細(xì)胞凋亡，從而對(duì)心肌細(xì)胞具有重要保護(hù)作用。例如免疫抑制劑雷帕霉素抑制2型糖尿病小鼠心肌細(xì)胞mTORC1活化，增強(qiáng)自噬可達(dá)到心肌保護(hù)目的，但過(guò)多的mTORC1抑制會(huì)對(duì)其他器官產(chǎn)生有害的影響，因此雷帕霉素的確切作用尚待探索。二甲雙胍作為臨床常見(jiàn)降糖藥，也是AMPK激動(dòng)劑，具有自噬激活潛力，發(fā)揮心臟保護(hù)作用，延緩糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展的確切作用有待進(jìn)一步證實(shí)[55]。而粒細(xì)胞集落刺激因子的抗心肌細(xì)胞凋亡作用可能與糖尿病心肌病中自噬的上調(diào)顯著相關(guān)[56]。目前在糖尿病心肌病中尚缺乏明確的自噬靶向藥物，且如何控制線粒體自噬處于一種合理且平衡的水平還有待進(jìn)一步研究。因此，開(kāi)發(fā)一種安全有效、心臟高度選擇性的自噬干預(yù)藥物或許能在糖尿病初期預(yù)防糖尿病心肌病，改善糖尿病心肌病預(yù)后，降低病死率。

4 小 結(jié)

糖尿病時(shí)持續(xù)高血糖導(dǎo)致能量代謝紊亂，破壞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，線粒體自噬高度選擇性地清除受損的線粒體。然而典型自噬在1型糖尿病心臟中受抑制，自噬的減少在1型糖尿病是一種適應(yīng)性變化，對(duì)心肌細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。而在高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病中，典型自噬增加有一定的心肌保護(hù)作用，與之相對(duì)的是果糖和乳脂誘導(dǎo)的2型糖尿病中，典型的自噬增加會(huì)加劇心肌損傷。因此在不同類(lèi)型糖尿病中適當(dāng)?shù)匾种苹蛘T導(dǎo)自噬，可減少心肌細(xì)胞凋亡，從而延緩糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展。