肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療的研究進(jìn)展

王瑞，武云

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，烏魯木齊 830000)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)從屬肺高血壓第一大類(lèi)，其主要病理生理改變是肺動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞異常增殖，內(nèi)膜和外膜纖維化，原位血栓形成、叢狀病變以及周?chē)苎装Y浸潤(rùn)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈持續(xù)性異常收縮，引起肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓升高，最終致右心衰竭甚至死亡[1]。由于致病途徑多樣、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果欠佳，PAH被稱(chēng)為心血管疾病中的“惡性腫瘤”。

2007年后，我國(guó)進(jìn)入PAH靶向治療的新時(shí)代。臨床上使用的靶向藥物主要包括內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist，ERA)、磷酸二酯酶5(phosphodiesterase 5，PDE5)抑制劑、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(soluable guanylate cyclase，sGC)激動(dòng)劑、前列環(huán)素類(lèi)似物及前列環(huán)素受體激動(dòng)劑等。靶向藥物發(fā)揮作用的靶點(diǎn)不同，故聯(lián)合不同作用機(jī)制的靶向藥物治療PAH具有合理性及可行性，在PAH的治療中起核心作用。因此，選擇聯(lián)合藥物治療的最佳配搭、應(yīng)用聯(lián)合時(shí)機(jī)選擇等成為近年該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)?，F(xiàn)就靶向藥物治療PAH的研究進(jìn)展予以綜述。

1 ERA

內(nèi)皮素-1是導(dǎo)致血管收縮和增生的內(nèi)源性物質(zhì)，可與內(nèi)皮素受體A和內(nèi)皮素受體B結(jié)合。PAH患者的內(nèi)皮素系統(tǒng)過(guò)度激活，導(dǎo)致血管持續(xù)收縮和平滑肌細(xì)胞增殖。ERA主要通過(guò)阻斷內(nèi)皮素與其受體結(jié)合，抑制異常激活的內(nèi)皮素系統(tǒng)發(fā)揮治療作用[2]。

1.1波生坦 波生坦為雙重ERA，可拮抗內(nèi)皮素受體A和B，是首個(gè)合成的ERA類(lèi)藥物。研究發(fā)現(xiàn)，波生坦可降低癥狀性PAH患者肺血管阻力和臨床惡化事件發(fā)生率[3]。我國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，波生坦可顯著改善特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)、先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(congenital heart disease pulmonary arterial hypertension，CHD-PAH)和結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(connective tissue disease pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH)患者的運(yùn)動(dòng)能力、WHO心功能分級(jí)、生活質(zhì)量和血流動(dòng)力學(xué)[4]。有隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，波生坦治療可顯著提高CHD-PAH患者4年生存率[5]，為波生坦治療相關(guān)類(lèi)型的PAH提供了進(jìn)一步的支持。

1.2安立生坦 與其他ERA相比，安立生坦對(duì)內(nèi)皮素受體A的選擇性更高。EDITA研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的PAH患者使用安立生坦治療后血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)能力、WHO心功能分級(jí)均明顯好轉(zhuǎn)[6]。也有研究顯示，安立生坦可顯著降低門(mén)靜脈高壓相關(guān)性PAH患者的肺血管阻力，改善平均肺動(dòng)脈壓、心臟指數(shù)[7]。針對(duì)我國(guó)CTD-PAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，安立生坦治療可改善患者運(yùn)動(dòng)耐量、WHO心功能分級(jí)，降低N端腦鈉肽前體水平[8]。

1.3馬昔騰坦 馬昔騰坦是新一代的雙重ERA，具有高組織親和力、高生物利用度、作用持久的特點(diǎn)。SERAPHIN研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，PAH患者服用3 mg和10 mg的馬昔騰坦后全因住院風(fēng)險(xiǎn)分別降低了18.9%和32.3%，使用3 mg的馬昔騰坦全因住院率降低了20.5%，全因住院天數(shù)由2.1 d縮短至0.98 d，而使用10 mg的馬昔騰坦住院率降低了33.1%，全因住院天數(shù)由2.1 d縮短至0.99 d[9]。日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，馬昔騰坦可顯著改善PAH患者6 min步行距離(6 minute walking distance,6MWD)和WHO心功能分級(jí)，降低N端腦鈉肽前體水平和病死率[10]。此外，既往聯(lián)合使用波生坦或安立生坦未明顯好轉(zhuǎn)的PAH患者采用馬昔騰坦治療，心功能和運(yùn)動(dòng)耐量均顯著改善[11]。因此，馬昔騰坦有望作為波生坦或安立生坦的升級(jí)治療藥物。

2 PDE5抑制劑

PDE5抑制劑可減少環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的降解，抑制細(xì)胞增殖，引起血管舒張。

2.1西地那非 西地那非自2005年被批準(zhǔn)用于PAH的治療以來(lái)，已成為PAH的有效治療劑。西地那非治療可改善PAH患者6MWD、WHO心功能分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)[12]。在一項(xiàng)評(píng)估PAH患者腎功能的試驗(yàn)中，采用西地那非治療的患者腎小球?yàn)V過(guò)率升高，肌酐水平降低，而服用安慰劑的患者腎功能惡化[13]。表明腎功能好轉(zhuǎn)可能與PAH患者運(yùn)動(dòng)能力和WHO心功能分級(jí)改善相關(guān)，在維持或腎功能改善的患者中，惡化時(shí)間明顯延遲，病死率下降。2014年美國(guó)食品藥品管理局發(fā)布聲明，西地那非可用于兒童PAH的治療，且在國(guó)內(nèi)外均取得一定的療效。西地那非無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其他不同作用途徑的靶向藥物聯(lián)合用藥，均能有效改善患兒心功能，降低氧合指數(shù)、肺動(dòng)脈壓和病死率[14-15]。

2.2他達(dá)拉非 他達(dá)拉非通過(guò)一氧化氮(nitric oxide,NO)-cGMP途徑增加NO水平，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，發(fā)揮舒張血管的作用。他達(dá)拉非可提高PAH患者6MWD和生活質(zhì)量，降低臨床惡化事件發(fā)生率，延緩臨床惡化的時(shí)間[16]。他達(dá)拉非對(duì)CTD-PAH患者也有顯著療效，可改善患者血流動(dòng)力學(xué)及運(yùn)動(dòng)能力，不良反應(yīng)少且輕微[17]。他達(dá)拉非也可用于年齡<18歲的PAH患者，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非組6MWD顯著改善，且N端腦鈉肽前體、WHO心功能分級(jí)、超聲心動(dòng)圖參數(shù)方面也有明顯好轉(zhuǎn)，但他達(dá)拉非組不良事件發(fā)生率高于安慰劑組[18]。有研究證實(shí)，PAH患者使用他達(dá)拉非治療2年后，藥物不良反應(yīng)總體發(fā)生率為31.2%(523/1 676)，最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為頭痛[19]。他達(dá)拉非治療兒童PAH、新生兒PAH及成人PAH的療效顯著，但是安全性欠佳，故在使用他達(dá)拉非治療的過(guò)程中應(yīng)關(guān)注患者不良反應(yīng)。

2.3伐地那非 伐地那非是比西地那非更強(qiáng)效、選擇性更高的PDE5抑制劑。伐地那非能明顯提高PAH患者的6MWD和心臟指數(shù)，降低平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力和臨床惡化率[20]。有研究采用不同劑量的伐地那非(5、10、20 mg)治療PAH，結(jié)果顯示，患者6MWD明顯增加，活動(dòng)耐量提高，肺動(dòng)脈收縮壓明顯下降，且呈一定的量效關(guān)系，與20 mg相比，10 mg的伐地那非不良事件的發(fā)生率更低[21]。伐地那非對(duì)于兒童PAH也有顯著療效，可改善其運(yùn)動(dòng)能力、血流動(dòng)力學(xué)、臨床癥狀[22]。此外，伐地那非還能顯著改善新生兒持續(xù)PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)及腦鈉肽水平，但藥效呈一定劑量依賴(lài)性[23]。綜上可見(jiàn)，伐地那非作為一種新型PDE5抑制劑用于治療兒童PAH的可行性較高。

3 sGC激動(dòng)劑

sGC激動(dòng)劑發(fā)揮血管舒張作用是通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO與血管平滑肌細(xì)胞中的sGC結(jié)合，使cGMP水平上調(diào)，抑制細(xì)胞增殖，擴(kuò)張肺血管。利奧西呱具有雙重激活sGC機(jī)制，可單獨(dú)或與NO協(xié)同作用升高血漿cGMP水平，引起血管舒張，發(fā)揮抗細(xì)胞增殖作用。研究表明，利奧西呱可改善PAH及CTD-PAH患者的6WMD、WHO功能分級(jí)，顯著降低肺血管阻力、N端腦鈉肽前體水平和Borg呼吸困難評(píng)分，延長(zhǎng)臨床惡化時(shí)間[24-25]，且利奧西呱治療的不良事件未增加[26]。有研究通過(guò)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，利奧西呱可改善PAH患者右心室收縮功能[27]。多項(xiàng)研究證實(shí)，利奧西呱可顯著改善無(wú)法手術(shù)的慢性血栓栓塞性PAH患者的臨床癥狀和肺血流動(dòng)力學(xué)[28-29]，同時(shí)利奧西呱也可顯著改善患者右心室重構(gòu)及心肌重塑[30]。利奧西呱目前已成為唯一獲批的治療慢性血栓栓塞性PAH的靶向藥物。

4 前列環(huán)素類(lèi)似物和前列環(huán)素受體激動(dòng)劑

前列環(huán)素對(duì)肺血管床有舒張、抗增殖、抗血栓和抗炎作用。在PAH中，肺動(dòng)脈中的前列環(huán)素合成酶表達(dá)下降，易導(dǎo)致血栓形成和血管收縮[31]。

4.1依前列醇 依前列醇是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療PAH的前列環(huán)素類(lèi)似物。靜脈注射依前列醇可作為晚期IPAH的治療手段。依前列醇可改善PAH患者的運(yùn)動(dòng)能力、血流動(dòng)力學(xué)、WHO心功能分級(jí)和PAH的體征及癥狀，同時(shí)提高患者1、3和5年生存率[32-33]。依前列醇是唯一在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中證明可降低IPAH患者病死率的治療方法，高劑量的依前列醇療法[40 ng/(kg·min)]可改善患者的血流動(dòng)力學(xué)[34]。

4.2伊洛前列素 伊洛前列素具有抗聚集、抗細(xì)胞增殖和血管擴(kuò)張作用，可選擇性降低肺動(dòng)脈壓。長(zhǎng)期吸入伊洛前列素可改善PAH患者的運(yùn)動(dòng)能力、血流動(dòng)力學(xué)和WHO心功能分級(jí)[35]。伊洛前列素目前用于成年P(guān)AH患者，在兒科人群中的研究較少。PAH患兒吸入伊洛前列素后，平均肺動(dòng)脈壓、肺/體血流量比和肺血管阻力顯著改善，其也可改善伴有冠心病的PAH患兒的血流動(dòng)力學(xué)[36]。以上研究證實(shí)，PAH患兒選用吸入性伊洛前列素是安全可行的。

4.3曲前列尼爾 曲前列尼爾于2009年被批準(zhǔn)用于治療PAH患者，以提高運(yùn)動(dòng)能力。吸入曲前列尼爾治療PAH后，患者6MWD、Borg呼吸困難評(píng)分、美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)、生活質(zhì)量評(píng)分以及PAH體征和癥狀均有顯著改善，12、18和24個(gè)月的生存率提高至97%、94%和91%[37]。CHD-PAH患者采用曲前列尼爾治療后肺血管阻力、6MWD、WHO心功能分級(jí)及腦鈉肽水平均顯著好轉(zhuǎn)[38]。曲前列尼爾也可改善等待心臟移植的輕度PAH兒童的血流動(dòng)力學(xué)和癥狀[39]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲研究結(jié)果顯示，皮下注射曲前列尼爾治療慢性血栓栓塞性PAH是安全可行的，并可改善重度患者的運(yùn)動(dòng)能力[40]。皮下注射曲前列尼爾為WHO心功能Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的患者以及不耐受其他療法或需要聯(lián)合治療的患者提供了一種胃腸外治療選擇。美國(guó)食品藥物管理局分別在2002年、2004年和2013年批準(zhǔn)了不同給藥方式的曲前列尼爾(皮下注射、靜脈注射和口服)的臨床應(yīng)用，但在病死率及臨床惡化率方面仍需更多的研究驗(yàn)證。

4.4司來(lái)帕格 司來(lái)帕格是一種長(zhǎng)效選擇性口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑。司來(lái)帕格治療后，PAH患者運(yùn)動(dòng)能力及WHO心功能分級(jí)均有明顯改善，發(fā)生惡化或死亡事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了40%，CTD-PAH患者的發(fā)病率或病死率降低了41%，系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)PAH患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了44%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了34%[41-42]。司來(lái)帕格治療兒童PAH可顯著改善血流動(dòng)力學(xué)和WHO心功能分級(jí)，降低臨床PAH預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。司來(lái)帕格治療PAH對(duì)患者的有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)改善程度不同，通常對(duì)輕度PAH療效更好[43]。作為首個(gè)長(zhǎng)效口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，司來(lái)帕格可單藥治療或與其他靶向藥物聯(lián)合使用，以減緩PAH進(jìn)展并降低WHO心功能Ⅱ/Ⅲ級(jí)癥狀患者的住院風(fēng)險(xiǎn)。目前針對(duì)司來(lái)帕格治療PAH的研究數(shù)量有限，后續(xù)應(yīng)更加關(guān)注其療效評(píng)估及安全性。

4.5貝前列素鈉 貝前列素鈉是一種外源性的前列環(huán)素類(lèi)似物，其與前列環(huán)素受體特異性結(jié)合可使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平升高，抑制Ca2+從胞內(nèi)釋放，發(fā)揮舒張血管及炎癥反應(yīng)的作用[44]。早期給予足量貝前列素鈉能改善WHO心功能Ⅱ/Ⅲ級(jí)的PAH患者6個(gè)月內(nèi)的活動(dòng)耐量及心功能，同時(shí)也可降低肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力，延緩疾病惡化[45-46]。日本的研究發(fā)現(xiàn)，接受高劑量貝前列素鈉后PAH患者5年和10年生存率分別為71.1%和49.4%，而接受常規(guī)治療的患者為37.7%和21.2%[47]。提示PAH患者長(zhǎng)期足量服用貝前列素鈉可提高患者生存率。

5 靶向藥物聯(lián)合治療

5.1雙藥聯(lián)合治療

5.1.1ERA聯(lián)合PDE5抑制劑 ERA與PDE5抑制劑聯(lián)合治療PAH是目前臨床上廣泛應(yīng)用的方案之一，兩者均為口服制劑，服用方便，便于長(zhǎng)期使用。其中以波生坦聯(lián)合西地那非的組合較為多見(jiàn)。研究顯示，PAH患者在波生坦聯(lián)合西地那非治療3～4個(gè)月后，NYHA心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)能力和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯著改善，且1、3和5年生存率顯著升高[48]。此外，其他藥物的組合也有較好的有效性和安全性。安立生坦與他達(dá)拉非初始聯(lián)合治療PAH，在降低臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)方面：CTD-PAH患者降低51.7%，系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)PAH患者減少53.7%[49]。有研究顯示，馬昔騰坦聯(lián)合PDE5抑制劑治療PAH患者的發(fā)病率或病死率降低38%，因PAH住院的風(fēng)險(xiǎn)降低37.4%，肺血管阻力及N端腦鈉肽前體水平明顯降低，6MWD也有顯著增加[50-51]。目前ERA聯(lián)合PDE5抑制劑治療PAH的臨床研究較多，也是臨床上使用最多的聯(lián)合治療方案，其安全性和有效性也得到了充分的驗(yàn)證。但是ERA聯(lián)合PDE5抑制劑治療PAH也存在不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故使用時(shí)應(yīng)據(jù)患者病情慎重選擇。

5.1.2ERA聯(lián)合前列環(huán)素類(lèi)似物和前列環(huán)素受體激動(dòng)劑 STEP研究發(fā)現(xiàn)，WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)的PAH患者采用波生坦和吸入性伊洛前列素序貫聯(lián)合治療后，平均肺動(dòng)脈壓下降12%，6MWD顯著增加，NYHA心功能分級(jí)至少改善了一個(gè)等級(jí)，且無(wú)惡化[52]。Han等[53]研究發(fā)現(xiàn)，波生坦與伊洛前列素初始聯(lián)合治療可改善PAH患者的6MWD、血流動(dòng)力學(xué)和生活質(zhì)量。以上研究表明，波生坦和伊洛前列素?zé)o論是序貫聯(lián)合治療還是初始聯(lián)合治療均有增加運(yùn)動(dòng)能力、改善血流動(dòng)力學(xué)的作用。Kemp等[54]研究顯示，波生坦與依前列醇聯(lián)合治療PAH的1、2、3和4年總生存率分別為100%、94%、94%和74%。

5.1.3ERA聯(lián)合sGC激動(dòng)劑 針對(duì)內(nèi)皮素和NO-cGMP途徑的雙重聯(lián)合治療有明顯的益處，可作為大多數(shù)低或中等風(fēng)險(xiǎn)PAH患者的聯(lián)合治療方案。PATENT-1和PATENT-2研究顯示，ERA和利奧西呱早期序貫聯(lián)合治療或在長(zhǎng)期接受ERA治療的PAH患者中添加利奧西呱聯(lián)合治療，WHO心功能分級(jí)均有明顯改善[24，55]。Thakrar等[56]研究發(fā)現(xiàn)，接受利奧西呱與安立生坦初始聯(lián)合治療的PAH患者，血流動(dòng)力學(xué)和6MWD較治療前顯著改善，且安全性高。Sulica等[57]發(fā)現(xiàn)WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)的PAH患者在馬昔騰坦和利奧西呱初始聯(lián)合治療后，6MWD及WHO心功能分級(jí)方面有明顯獲益，且無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。目前關(guān)于利奧西呱與ERA聯(lián)合治療的研究數(shù)量有限，未來(lái)需要更多的研究來(lái)證實(shí)其療效與安全性。

5.1.4PDE5抑制劑聯(lián)合sGC激動(dòng)劑 PDE5抑制劑作用于cGMP，通過(guò)抑制其降解發(fā)揮抗PAH作用，而sGC激動(dòng)劑則是通過(guò)上調(diào)cGMP抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。

PATENT PLUS研究表明，PAH患者接受12周的西地那非與利奧西呱序貫聯(lián)合治療后，6MWD及WHO心功能分級(jí)改善/穩(wěn)定的比例均低于單藥治療組；與治療前相比，聯(lián)合治療組腦鈉肽水平明顯升高；聯(lián)合治療組不良事件的發(fā)生率為100%，單藥治療組僅為67%[58]。西地那非與利奧西呱序貫聯(lián)合治療PAH未見(jiàn)明顯療效，安全性差。因此，不建議利奧西呱與PDE5抑制劑聯(lián)合使用。

但有多研究表明，PDE5抑制劑治療效果欠佳的PAH患者改用利奧西呱具有顯著的療效。RESPITE研究顯示，與PDE5抑制劑治療相比，切換至利奧西呱治療的PAH患者運(yùn)動(dòng)能力增加、血流動(dòng)力學(xué)及WHO心功能分級(jí)改善、腦鈉肽水平下降[59]。有研究證實(shí)，PDE5抑制劑治療反應(yīng)不足的PAH患者換用利奧西呱治療后臨床癥狀改善且住院率和病死率降低。故利奧西呱治療可能是臨床狀況惡化的PAH患者的可行選擇[60]。

5.1.5PDE5抑制劑聯(lián)合前列環(huán)素類(lèi)似物或前列環(huán)素受體激動(dòng)劑 兩組藥物作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用可能發(fā)揮協(xié)同作用。

PACES研究發(fā)現(xiàn)，WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)的PAH患者在西地那非治療基礎(chǔ)上吸入依前列醇，血流動(dòng)力學(xué)改善，6MWD較單藥治療增加28.8 m[61]。Gall等[62]研究發(fā)現(xiàn)，在伊洛前列素基礎(chǔ)上添加西地那非治療不僅可改善PAH患者血流動(dòng)力學(xué)、增加運(yùn)動(dòng)能力，1、3、5年生存率也提高至95.1%、 81.8%、66.4%。此聯(lián)合治療方案為PAH患者提供了更多的心臟移植機(jī)會(huì)。PAH患者接受6個(gè)月的西地那非聯(lián)合吸入性伊洛前列素聯(lián)合治療后，80%的患者肺血管阻力值降至3.5 WU[1 WU=80 dyn/(s·cm-5)]以下，心臟移植失敗風(fēng)險(xiǎn)降低[63]。冼倩等[64]研究證實(shí)，伊洛前列素和西地那非不同時(shí)機(jī)的聯(lián)合治療效果相當(dāng)，與序貫治療相比，起始聯(lián)合治療可顯著改善 PAH患者肺血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)能力，安全性更高。但是此研究也存在局限性，樣本量少，還需大樣本進(jìn)一步研究。Channick等[65]研究表明，西地那非與吸入曲前列尼爾聯(lián)合治療NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)的PAH患者12周時(shí)6MWD增加，平均肺動(dòng)脈壓及肺血管阻力降低，心臟指數(shù)升高，臨床癥狀也有顯著改善。西地那非聯(lián)合前列環(huán)素類(lèi)似物或前列環(huán)素受體激動(dòng)劑治療PAH是常見(jiàn)的聯(lián)合治療方案。西地那非具有較長(zhǎng)的半衰期，與前列環(huán)素類(lèi)似物及前列環(huán)素受體激動(dòng)劑聯(lián)合可提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平，作用時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)少。

5.2三藥聯(lián)合治療 目前，關(guān)于三藥聯(lián)合治療PAH的研究較少。ERA、PDE5抑制劑與前列環(huán)素類(lèi)似物或前列環(huán)素受體激動(dòng)劑三聯(lián)治療PAH療效顯著。

GRIPHON研究在ERA和PDE5抑制劑雙聯(lián)治療的基礎(chǔ)上加用司來(lái)帕格治療PAH，結(jié)果顯示，與雙聯(lián)治療相比，三聯(lián)治療的發(fā)病或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%，因PAH或因病情進(jìn)展惡化而住院的風(fēng)險(xiǎn)降低39%，12個(gè)月無(wú)事件生存率相對(duì)WHO心功能Ⅱ/Ⅲ級(jí)的PAH患者分別提高了14%和9.4%[66]。TRITON研究顯示，與馬昔騰坦和他達(dá)拉非雙藥聯(lián)合相比，馬昔騰坦、他達(dá)拉非和司來(lái)帕格三聯(lián)治療可使PAH患者肺血管阻力降低54%，PAH相關(guān)住院和全因死亡導(dǎo)致的首次疾病進(jìn)展事件風(fēng)險(xiǎn)降低41%[67]。D′Alto等[68]研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的高危IPAH患者使用安立生坦、他達(dá)拉非和皮下注射曲前列尼爾三聯(lián)治療2年，血流動(dòng)力學(xué)及WHO心功能分級(jí)顯著降低，運(yùn)動(dòng)能力提升；超聲心動(dòng)圖示，右心房和右心室面積減少，左心室偏心指數(shù)改善，面積變化分?jǐn)?shù)增加，右心重構(gòu)逆轉(zhuǎn)。Fernandes等[69]的研究顯示，IPAH患者在ERA和PDE5抑制劑聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上吸入伊洛前列素，一半的患者達(dá)到了低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，該研究首次系統(tǒng)評(píng)價(jià)了吸入伊洛前列素序貫三聯(lián)療法對(duì)IPAH患者的益處。Haarman等[70]觀察了三聯(lián)療法治療兒童PAH的療效，WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)兒童(≤18歲)PAH患者接受ERA、PDE5和前列環(huán)素受體激動(dòng)劑初始三聯(lián)治療，近30%的右心衰竭患兒全部恢復(fù)；6.8個(gè)月后，與治療前相比，血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)能力顯著改善，且1、2、3年生存率分別為100%、94%和94%。

由于PAH由3種不同的病理生理途徑導(dǎo)致，同時(shí)使用3種不同的靶向藥物分別作用于3種病理生理途徑的臨床療效更好。上述研究初步證實(shí)，三藥聯(lián)合治療PAH療效顯著，可改善患者臨床癥狀，提高生存率。目前3種靶向藥物聯(lián)合策略研究有限，仍需要開(kāi)展更多的大型隨機(jī)對(duì)照研究。

6 展 望

動(dòng)物研究和臨床研究結(jié)果均顯示，與單藥治療相比，靶向藥物聯(lián)合治療在改善PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)耐量、生存率等方面均有顯著療效，且尚未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但靶向藥物聯(lián)合的時(shí)機(jī)及策略仍不明確。目前，PAH靶向藥物聯(lián)合治療尚未達(dá)成統(tǒng)一，臨床上大多數(shù)聯(lián)合治療為經(jīng)驗(yàn)性治療。根據(jù)大多數(shù)PAH臨床治療，藥物聯(lián)合治療多為雙藥聯(lián)合，且對(duì)于單藥治療效果欠佳的中、重度PAH患者給予靶向藥物聯(lián)合治療療效更顯著。PAH靶向藥物的聯(lián)合治療需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)供臨床借鑒參考。

雖然PAH在靶向藥物聯(lián)合治療方面已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但聯(lián)合治療仍存在一些未解決的問(wèn)題：①靶向藥物聯(lián)合治療的最佳組合；②靶向藥物聯(lián)合治療的最佳時(shí)機(jī)(初始聯(lián)合治療或序貫聯(lián)合治療)。因此，未來(lái)應(yīng)根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)確定一種聯(lián)合治療方法，為PAH患者提供安全有效的治療方案，最大限度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床療效和安全性。