糖尿病心肌病治療中GLP-1心血管系統(tǒng)保護效應(yīng)的研究進展

夏文靜，黃問銀，唐新虎，谷翔

(九江學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西 九江 332000)

糖尿病心肌病指糖尿病所致的特異性心肌病[1]，其發(fā)病機制及病理過程復(fù)雜，是糖尿病治療的研究重點。傳統(tǒng)藥物降低糖尿病心肌病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的效果欠佳。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)作為新一代降糖藥物，因獨立于降糖效應(yīng)外的心血管系統(tǒng)保護效應(yīng)而受到廣泛關(guān)注。GLP-1主要由空腸、回腸的腸L細胞分泌，通過與特異性GLP-1受體(GLP-1 receptor,GLP-1R)結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，是目前已知的作用最強的腸道促胰島素分泌肽。GLP-1R在體內(nèi)廣泛分布于多個器官，除心臟外還存在于腦、胰腺、腎臟、胃腸道等臟器；而小鼠心肌細胞組織染色發(fā)現(xiàn)，GLP-1R廣泛存在于心房、心室、室間隔、血管內(nèi)皮及心內(nèi)膜，其中心內(nèi)膜分布最廣泛[2]，這是GLP-1發(fā)揮心血管系統(tǒng)保護效應(yīng)的基礎(chǔ)。GLP-1半衰期<2 min，目前應(yīng)用于臨床治療的是氨基酸序列或側(cè)鏈結(jié)構(gòu)經(jīng)過改造的GLP-1類似物，其生理效應(yīng)與GLP-1相似但血漿半衰期較GLP-1更長。目前國內(nèi)已上市的GLP-1類似物包括艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽、洛塞那肽、司美格魯肽、阿必魯肽，除多種降糖機制外，GLP-1還可調(diào)控血壓、血脂、體重等心血管疾病相關(guān)危險因素，并通過抗動脈粥樣硬化、改善心肌供血和血管內(nèi)皮細胞功能、減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)心肌細胞凋亡和自噬等機制保護心血管系統(tǒng)?，F(xiàn)就糖尿病心肌病治療中GLP-1心血管系統(tǒng)保護效應(yīng)的研究進展予以綜述。

1 調(diào)控心血管疾病危險因素

目前已知的心血管系統(tǒng)相關(guān)危險因素包括體重、血脂、血壓、血糖等。GLP-1保護心血管系統(tǒng)最直接、最簡單的方式是調(diào)控上述危險因素，達到改善糖尿病心肌病患者心功能的目的。

GLP-1的減重效應(yīng)已通過多個大型臨床試驗結(jié)果得到證實，雖然獲益較小，但LEADER試驗[3]和SUSTAIN-6試驗[4]結(jié)果均證實對比安慰劑組，利拉魯肽和司美格魯肽干預(yù)組體重均下降(P<0.05)。目前研究認為，GLP-1減重的機制主要是通過抑制食欲、延緩胃排空的方式調(diào)節(jié)體重[5]。血壓也是影響心血管疾病患者預(yù)后的重要因素。Davies等[6]分析證實，糖尿病患者收縮壓下降與大血管及微血管事件風(fēng)險、心源性死亡風(fēng)險降低相關(guān)。Okerson等[7]納入2 171例2型糖尿病患者，使用艾塞那肽治療6個月后，患者的收縮壓平均下降了2.8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；而目前已公布的LEADER試驗[3]、SUSTAIN-6試驗[4]、ELIXA試驗[8]和HARMONY OUTCOMES試驗[9]結(jié)果均肯定了GLP-1類似物降低收縮壓的效應(yīng)。目前有研究結(jié)果表明，GLP-1通過降低腎小管鈉氫交換子3活性的方式利尿及促進尿鈉排泄，并通過改善血管內(nèi)皮功能、降低交感神經(jīng)系統(tǒng)張力、恢復(fù)正常血管張力等機制控制血壓[10]。

除減重、降壓外，GLP-1的降脂效應(yīng)也得到廣泛關(guān)注。Oudhoff等[11]的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者采用二肽基肽酶4抑制劑維格列酮治療4周后，三酰甘油水平明顯下降，殘粒脂蛋白代謝也有改善；隨后的臨床研究也充分肯定了GLP-1類似物及受體激動劑對血脂的有益調(diào)控效應(yīng)[12]。而具體的調(diào)控機制，Rakipovski等[13]認為GLP-1類似物通過調(diào)控炎癥通路發(fā)揮調(diào)脂效應(yīng)；Wu等[14]在糖尿病大鼠及棕櫚酸處理的H9C2心肌細胞中發(fā)現(xiàn)，GLP-1通過下調(diào)Rho激酶/過氧化物酶體增殖物激活受體α通路表達減輕心肌細胞脂毒性，改善心臟功能。綜上所述，GLP-1干預(yù)危險因素的效應(yīng)較為肯定，可為糖尿病心肌病患者的臨床治療提供依據(jù)，但在減重、降壓、調(diào)脂等治療領(lǐng)域的應(yīng)用仍需要更多研究論證。

2 抗動脈粥樣硬化

血脂異常是動脈粥樣硬化病理機制的重要環(huán)節(jié)，除改善血脂譜外，GLP-1還通過其他機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化效應(yīng)。Rizzo等[15]報道，無冠狀動脈疾病史的糖尿病患者在接受8個月的利拉魯肽治療后，血脂譜改善的同時頸動脈內(nèi)膜-中層厚度也減?。籄rakawa等[16]進一步認為，GLP-1通過抑制單核/巨噬細胞在動脈壁上的浸潤、聚集和泡沫化，以抑制腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)的合成及分泌的方式發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。而隨著對動脈粥樣硬化機制研究的深入發(fā)現(xiàn)，GLP-1可能通過“抗炎癥”的方式發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。Wojciech等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物可影響腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)，GLP-1受體激動劑可下調(diào)冠狀動脈內(nèi)皮細胞和主動脈內(nèi)皮細胞中核因子κB及黏附因子(細胞間黏附因子、血管-細胞黏附因子)的表達；Gallego-Colon等[18]在冠狀動脈平滑肌細胞中發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑通過抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化、調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶表達，以干預(yù)炎癥反應(yīng)的方式發(fā)揮抗冠狀動脈粥樣硬化的作用；Rakipovski等[13]則在動物模型中得到了相似的結(jié)論，在載脂蛋白E基因敲除小鼠和低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠中觀察到，GLP-1可干預(yù)白細胞作用、膽固醇代謝、脂質(zhì)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等，通過抗炎機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。上述研究結(jié)果為GLP-1類似物應(yīng)用于冠狀動脈疾病的治療提供了依據(jù)和思路。

3 改善心肌供血

GLP-1改善心肌供血、減輕缺血及缺血再灌注損傷的機制可能與改善血脂譜有關(guān)，且得到許多動物實驗研究結(jié)果的支持。Ban等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在C57BL/6小鼠缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，無論是建模前干預(yù)還是建模后干預(yù)，GLP-1均可部分通過GLP-1R的作用增加冠狀動脈血供、減輕心肌缺血再灌注損傷，改善干預(yù)組小鼠的心臟舒張功能；Timmers等[20]在以結(jié)扎前降支的方式建立的心肌缺血再灌注損傷豬模型中發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽預(yù)干預(yù)組心肌梗死面積減小，彩色多普勒超聲所示的心臟收縮、舒張功能損傷減輕，這可能與阿塞那肽上調(diào)蛋白激酶B和Bcl-2蛋白表達有關(guān)；而Noyan-Ashraf等[21]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療可提高雄性C57BL/6糖尿病小鼠心肌梗死后的存活率，減小梗死面積，降低心臟破裂的發(fā)生率，這種保護效應(yīng)可能與利拉魯肽誘導(dǎo)環(huán)腺苷酸形成、抑制胱天蛋白酶激活、改善內(nèi)皮依賴性血管舒張有關(guān)，且他們還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可上調(diào)多種心臟保護性基因的表達，這種保護性效應(yīng)與體重下降無關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，以能誘導(dǎo)GLP-1產(chǎn)生的阿格列汀喂養(yǎng)家兔，在行冠狀動脈阻塞干預(yù)后，阿格列汀組呈劑量依賴性降低心肌梗死面積，提高心臟射血分數(shù)[22]。GLP-1對血脂的調(diào)控、心肌供血及動脈粥樣硬化病理過程的改善均有益于糖尿病心肌病外的冠狀動脈疾病的治療，未來可能成為冠心病藥物治療的新方向。

4 改善血管內(nèi)皮細胞功能

正常的血管內(nèi)皮細胞功能有益于維持動態(tài)、平穩(wěn)的血管內(nèi)環(huán)境，為心肌細胞提供充足、穩(wěn)定的血流供應(yīng)；而內(nèi)皮細胞功能紊亂是心肌梗死、缺血性心肌病、糖尿病心肌病等共同的病理機制。Nystrom等[23]發(fā)現(xiàn)，GLP-1可改善糖尿病患者的內(nèi)皮細胞功能紊亂，但起初的文獻報道多僅為現(xiàn)象描述。近年來開始出現(xiàn)更細化深入的機制研究。Cai等[24]闡述了以GLP-1干預(yù)內(nèi)皮細胞能減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞功能紊亂與過度激活的自噬，這種保護效應(yīng)通過逆轉(zhuǎn)表觀遺傳因子組蛋白去乙酰化酶6的下調(diào)，抑制胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路磷酸化實現(xiàn)；Le等[25]以棕櫚酸誘導(dǎo)胰島微血管內(nèi)皮細胞損傷為研究背景，證實了利拉魯肽通過GLP-1R/蛋白激酶A和人鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶1/一氧化氮合酶通路減少內(nèi)皮素1的分泌，減輕胰島微血管內(nèi)皮細胞損傷；Helmst?dter等[26]觀察發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可減少內(nèi)皮細胞中白細胞運動、抑制髓系細胞向血管壁浸潤，從而減少氧化應(yīng)激、增加一氧化氮的生物利用度，并且這種對血管炎癥的調(diào)節(jié)效應(yīng)可能以內(nèi)皮細胞為載體，獨立于降糖效應(yīng)以外。

5 減少凋亡、調(diào)節(jié)自噬

凋亡及自噬均是糖尿病心肌病病理機制的重要環(huán)節(jié)。Toyoda等[27]發(fā)現(xiàn)在移植的胰島組織中，GLP-1R參與的信號通路可能通過調(diào)控細胞凋亡及自噬的方式保護胰島β細胞，但對心肌細胞是否有類似保護效應(yīng)尚不明確。Ravassa等[28]發(fā)現(xiàn)星形孢菌素、棕櫚酸酯和神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡可被GLP-1抑制，但未進一步深入研究機制；而后越來越多的團隊開始關(guān)注GLP-1對心肌細胞凋亡的影響并探討具體機制，學(xué)者們開始將GLP-1與糖尿病心肌病的臨床治療聯(lián)系起來。Younce等[29]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少高糖誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡；Wang等[30]在糖尿病大鼠動物模型中發(fā)現(xiàn)，GLP-1通過環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A調(diào)控的信號通路，下調(diào)下游Rho磷酸化水平，抑制氧化應(yīng)激及細胞凋亡，改善心臟微循環(huán)功能；而高糖培養(yǎng)的心肌微血管內(nèi)皮細胞中，GLP-1可明顯減少氧化應(yīng)激及心肌內(nèi)皮細胞凋亡，改善心臟功能及心臟糖代謝；Wu等[31]在高糖培養(yǎng)的H9C2心肌細胞和糖尿病大鼠動物模型中發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽通過激活鳥嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化因子交換蛋白1/蛋白激酶B信號通路下調(diào)細胞外活性氧水平、抑制心肌細胞凋亡；Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)，GLP-1可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/Bad信號通路減輕晚期氧化蛋白產(chǎn)物誘導(dǎo)的H9C2心肌細胞凋亡。

自噬是機體在應(yīng)激狀態(tài)下通過自噬溶酶體途徑降解損傷或衰老的細胞器、大分子物質(zhì)的一種適應(yīng)性反應(yīng)，但過度或持續(xù)激活的自噬反而損傷細胞。目前GLP-1對病理背景下心肌細胞自噬水平調(diào)控的文獻報道較少。Lee等[33]報道，艾塞那肽可減輕阿霉素誘導(dǎo)的H9C2心肌細胞凋亡，調(diào)控自噬水平，減輕心肌細胞損傷；Yu等[34]報道，艾塞那肽和利拉魯肽通過調(diào)控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/Unc-51樣激酶1通路相關(guān)的自噬減輕高糖誘導(dǎo)的心肌細胞損傷；Cai等[24]發(fā)現(xiàn)，GLP-1可能依賴于GLP-1R-胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路恢復(fù)組蛋白去乙?；?調(diào)控過度激活的內(nèi)皮細胞自噬發(fā)揮保護效應(yīng)。GLP-1對心肌細胞病理狀態(tài)下凋亡與自噬的調(diào)控可能成為其未來藥理及臨床應(yīng)用的研究重點。

已有許多研究從現(xiàn)象和機制上討論了GLP-1的心血管保護效應(yīng)，但臨床試驗的結(jié)果不完全一致。觀察時期最長的LEADER試驗[3]發(fā)現(xiàn)對于合并冠狀動脈疾病及多個心血管病危險因素的2型糖尿病患者，利拉魯肽干預(yù)組的主要心血管事件風(fēng)險、全因死亡率、心源性死亡率均下降，但對非致死心肌梗死和非致死腦卒中無明顯獲益；入組病例數(shù)相對少的SUSTAIN-6試驗[4]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，司美格魯肽干預(yù)組患者的主要心血管事件發(fā)生率和非致死腦卒中率下降，而兩組非致死心肌梗死和心源性死亡風(fēng)險比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；關(guān)注阿比魯肽效應(yīng)的HARMONY OUTCOMES試驗[9]結(jié)果顯示，阿比魯肽干預(yù)組的主要心血管事件風(fēng)險及心肌梗死發(fā)生率下降，余獲益無證據(jù)支持；需要特別指出的是，這些獲益均獨立于降糖效應(yīng)之外。納入6 068例入組前180 d發(fā)生過急性冠狀動脈綜合征的2型糖尿病患者的ELIXA試驗[8]發(fā)現(xiàn)，利西拉肽組與安慰劑組主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；入組近萬例、隨訪5年余、以度拉糖肽的血糖管理效應(yīng)為主要研究目標的REWIND試驗中，度拉糖肽組與安慰劑組的全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[35]。大部分試驗結(jié)果在GLP-1降低心血管事件風(fēng)險的效應(yīng)方面具有較為肯定的結(jié)論[36-37]，但不同GLP-1類似物的干預(yù)結(jié)果仍有差異、并不完全一致，與入組病例的數(shù)量、追蹤觀察的時間及關(guān)注的事件終點有關(guān)，而不同氨基酸結(jié)構(gòu)或分子側(cè)鏈是否影響作用機制及效應(yīng)有待進一步研究。

6 結(jié) 語

糖尿病心肌病患者由無癥狀、體征的早期臨床階段至癥狀逐漸進展、體力耐受力及生活質(zhì)量進行性下降的臨床失代償期較為漫長；所有心血管事件的發(fā)生發(fā)展也并非由某一個獨立的因素或機制所致。從病理生理角度分析，凋亡與自噬、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮細胞功能紊亂、冠狀動脈血供障礙等機制相互作用共同參與這一過程。傳統(tǒng)單一控糖的降糖藥物無法滿足改變結(jié)局與預(yù)后的臨床治療需要。而GLP-1作為備受關(guān)注的新型降糖藥，通過多種機制干預(yù)糖尿病心肌病的病理生理過程，除理想、安全的降糖外，更有望延緩代償至失代償?shù)倪^程、改變患者的最終結(jié)局。GLP-1類似物的進一步研究和開發(fā)，有望為糖尿病尤其是糖尿病心肌病以及冠心病等其他心血管疾病患者的治療提供新思路。