胰島素在中樞和外周調(diào)控機(jī)體食欲機(jī)制的研究進(jìn)展

郭海，姚巧玲

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，烏魯木齊 830091； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，烏魯木齊 830011)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球超重成年人約23億，兒童和成人的肥胖發(fā)病率分別為5%和12%[1]。食物攝入與機(jī)體能量消耗的平衡是維持正常體重的關(guān)鍵。機(jī)體對(duì)食欲的調(diào)控極其復(fù)雜，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦、中腦及大腦皮質(zhì)中存在多條相關(guān)的分子信號(hào)通路，構(gòu)成了調(diào)節(jié)食欲的信號(hào)網(wǎng)，而外周體液系統(tǒng)的胰島素、脂肪分泌的激素以及胃腸激素也能快速調(diào)控?cái)z食行為[2]。肥胖人群容易發(fā)生心血管疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、腫瘤和慢性炎性疾病等[3]。糖尿病與肥胖相互作用[4]。胰島素是機(jī)體關(guān)鍵的降糖激素，在維持正常能量代謝中起關(guān)鍵作用。經(jīng)典理論認(rèn)為，胰島素經(jīng)體液途徑參與外周食欲的調(diào)控[5]。1973年，Roth首次在顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)胰島素受體，通過第三腦室注射胰島素后血糖降低，表明外周胰島素參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血糖調(diào)控。Woods和Porte[6]于1977年首次描述了胰島素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，長期向狒狒側(cè)腦室注射低劑量胰島素后發(fā)現(xiàn)，狒狒的進(jìn)食行為減少、體重降低。且Benedict等[7]通過鼻內(nèi)滴入胰島素的試驗(yàn)結(jié)果與其一致。近年來，代謝性疾病呈全球高發(fā)趨勢，隨著對(duì)胰島素調(diào)控中樞食欲機(jī)制的廣泛研究，胰島素調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周體液的代謝機(jī)制逐漸被揭示，且胰島素中樞調(diào)控異?？梢l(fā)肥胖、糖尿病等。胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抑制食欲、減輕體重等作用，但外周胰島素的作用與中樞胰島素相反，即為負(fù)反饋調(diào)節(jié)?，F(xiàn)就胰島素調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周體液系統(tǒng)調(diào)控機(jī)體食欲機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述，以期為肥胖和糖尿病的預(yù)防和治療提供參考。

1 胰島素向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放的機(jī)制

早期觀點(diǎn)認(rèn)為，外周血液循環(huán)中的胰島素?zé)o法透過血腦屏障，因此胰島素不會(huì)參與中樞的調(diào)控。近年發(fā)現(xiàn)成年哺乳動(dòng)物大腦提取物中存在高濃度胰島素受體。在嚙齒動(dòng)物中，嗅球中大腦胰島素受體的表達(dá)量最高，其次是皮質(zhì)、下丘腦、海馬和小腦，表明胰島素可影響大腦的多個(gè)區(qū)域[8]。雖然大腦可產(chǎn)生胰島素，但外周胰島素仍需要透過血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控[9]。外周胰島素濃度及其透過血腦屏障的效率是決定大腦內(nèi)胰島素水平的關(guān)鍵[10]。胰島素透過血腦屏障的特點(diǎn)為：①胰島素的血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)具有飽和的特點(diǎn)，即血清胰島素水平升高并不引起腦胰島素水平的顯著升高[11-14]。②胰島素的血腦屏障通透率受多種因素影響，如地塞米松可提高其通透率[15]；機(jī)體的饑餓[16]狀態(tài)也可影響胰島素的血腦屏障通透率。③大腦不同區(qū)域的胰島素血腦屏障通透率也不同，嗅球處是其他部位的2～6倍[17]。

胰島素必須進(jìn)入大腦才能在中樞發(fā)揮作用，因此外周胰島素通過血腦屏障的途徑成為研究熱點(diǎn)。有研究報(bào)道，外周循環(huán)系統(tǒng)中的胰島素與室管膜上的胰島素受體結(jié)合形成內(nèi)吞的脂質(zhì)小泡，從而釋放到血管周圍淋巴間隙中，并進(jìn)一步通過血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腦脊液循環(huán)，直接作用于相應(yīng)神經(jīng)元[11-13]。此外，顱內(nèi)胰島素含量由外周體液中胰島素含量及胰島素的血腦屏障通透率決定，而循環(huán)胰島素進(jìn)入組織細(xì)胞的通透率決定了體液胰島素的敏感性。胰島素通過血腦屏障進(jìn)入中樞是胰島素在中樞發(fā)揮作用的重要環(huán)節(jié)。與正常體重大鼠相比，肥胖大鼠外周胰島素的血腦屏障通透率降低，其機(jī)制與胰島素和血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合率降低有關(guān)；靜脈注射胰島素會(huì)引起一過性的高胰島素血癥，但高胰島素水平并不能促進(jìn)其與血腦屏障的結(jié)合，說明機(jī)體存在胰島素抵抗[13]。

2 胰島素對(duì)神經(jīng)元的作用以及胰島素受體分布

胰島素通過多種途徑參與神經(jīng)元細(xì)胞的調(diào)控，如調(diào)控下丘腦神經(jīng)體液系統(tǒng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸敏感性、調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分布。胰島素還可通過調(diào)控中樞-下丘腦兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)通路降低神經(jīng)元對(duì)去甲腎上腺素的再攝取[16]。有研究報(bào)道，胰島素是神經(jīng)元存活的必需物質(zhì)，對(duì)維持神經(jīng)元活性和功能有重要作用，并能促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞攝取葡萄糖[17]。近年研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦、小腦等部位均存在胰島素受體，故推測中樞胰島素除調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝外，還參與機(jī)體的運(yùn)動(dòng)、情感、認(rèn)知等功能；在胚胎發(fā)育過程中，胰島素受體在胎鼠大腦表達(dá)量較高，出生數(shù)周后逐漸減少[18]。由此可見，胰島素參與了神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。

3 胰島素對(duì)食欲的影響

下丘腦是機(jī)體能量平衡和食欲調(diào)控的核心，也是目前研究最多、最重要的大腦區(qū)域之一。下丘腦弓狀核在攝食和代謝的調(diào)節(jié)中有重要作用[18]，其中下丘腦腹內(nèi)側(cè)(ventromedial hypothalamus，VMH)和丘腦外側(cè)核(lateral hypothalamus area，LHA)是調(diào)控?cái)z食的關(guān)鍵核團(tuán)，通過VMH可調(diào)節(jié)食欲及攝食行為，而LHA的調(diào)節(jié)作用與VMH相反，兩者相互制約最終達(dá)到攝食平衡。此外，在弓狀核中有兩種功能截然相反的神經(jīng)元分別表達(dá)促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽Y和刺鼠相關(guān)肽(agouti-related peptide，AgRP)以及抑制食欲的阿黑皮素原。研究證實(shí)，胰島素可直接作用于下丘腦弓狀核。Loh等[19]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可抑制神經(jīng)肽Y/AgRP神經(jīng)元，同時(shí)刺激阿黑皮素原神經(jīng)元并導(dǎo)致下丘腦室旁核神經(jīng)元上α促黑素的釋放，進(jìn)一步激活黑皮質(zhì)素3受體和黑皮質(zhì)素4受體，最終導(dǎo)致進(jìn)食減少。Obici等[20]阻斷下丘腦胰島素受體后發(fā)現(xiàn)，大鼠攝食過度和脂肪量增加。研究表明，胰島素激活阿黑皮素原神經(jīng)元需要依賴T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶的調(diào)節(jié)[21]。此外，Shin等[22]對(duì)敲除AgRP小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素通過AgRP神經(jīng)元抑制食欲，減少高脂飲食引起的肝脂肪變性，表明胰島素作用于弓狀核可引起機(jī)體攝食減少和體重減輕。此外，VMH也參與了胰島素對(duì)食欲的調(diào)控。VMH含有葡萄糖敏感神經(jīng)元和胰島素受體，胰島素作用于VMH的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4神經(jīng)元，對(duì)機(jī)體血糖和食欲進(jìn)行調(diào)節(jié)[23-24]。LHA也參與了胰島素對(duì)食欲的調(diào)控，胰島素激活LHA神經(jīng)元至LHA的投射環(huán)路，進(jìn)一步激活黑皮質(zhì)素4受體，從而抑制攝食、減輕體重[25-26]。

胰島素參與中腦對(duì)食欲的調(diào)控。對(duì)人的大腦進(jìn)行磁共振成像發(fā)現(xiàn)，胰島素能夠?qū)χ心X邊緣系統(tǒng)的某些區(qū)域產(chǎn)生一定的改變，包括前額皮質(zhì)、島葉、紋狀體(包括尾狀核、殼核和伏隔核)、杏仁核、海馬和腹側(cè)被核等部位，主要表現(xiàn)為自發(fā)活動(dòng)減少，食欲減退[27-28]。通過鼻內(nèi)滴入胰島素發(fā)現(xiàn)，胰島素能夠抑制腹側(cè)被蓋區(qū)與隔核的聯(lián)系，并調(diào)節(jié)中腦邊緣回路區(qū)域活動(dòng)[29]。也有研究報(bào)道，中樞胰島素能夠增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)部分的神經(jīng)聯(lián)絡(luò)，進(jìn)而減少食物渴求[30]。在胰島素抵抗患者中，中腦質(zhì)邊緣回路中的胰島素作用被減弱，這可能是糖尿病患者食欲增強(qiáng)的原因之一[31]。中樞胰島素是調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞相關(guān)食物攝入的關(guān)鍵負(fù)反饋信號(hào)，且具有性別差異。有研究發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)滴入胰島素可減少健康正常體重男性對(duì)食物的渴望，而鼻內(nèi)滴入胰島素對(duì)女性無此作用[32-33]。

大腦皮質(zhì)是腦高級(jí)功能結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在人類行為中起著突出的作用，尤其是在控制食物攝入和食物選擇方面。利用功能磁共振成像技術(shù)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，前額葉皮質(zhì)的某些部分對(duì)胰島素變化特別敏感。鼻內(nèi)滴入胰島素后，大腦的前額葉皮質(zhì)對(duì)食物線索的反應(yīng)性降低。Mansur等[34]對(duì)捐獻(xiàn)遺體的腦組織中基因表達(dá)進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因表達(dá)和前額葉皮質(zhì)多巴胺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因表達(dá)之間存在的密切聯(lián)系。由此可見，大腦前額葉皮質(zhì)的胰島素和多巴胺之間存在密切聯(lián)系，且胰島素在大腦皮質(zhì)中對(duì)食欲有調(diào)控作用。

4 外周胰島素對(duì)機(jī)體能量代謝和食欲的影響

胰島素的中樞作用不僅影響大腦活動(dòng)，還能調(diào)控外周能量代謝，有證據(jù)表明，胰島素的中樞作用可通過機(jī)體副交感神經(jīng)系統(tǒng)影響食欲代謝的調(diào)控[35]。Ruud等[36]對(duì)嚙齒動(dòng)物的研究認(rèn)為，大腦是維持機(jī)體能量代謝平衡的中樞，外周代謝通路均需要在大腦的調(diào)控下進(jìn)行。

多項(xiàng)研究表明，胰島素可以激活中樞的某種源性信號(hào)，并可改善外周胰島素敏感性[36-38]。Heni等[39]研究表明，鼻內(nèi)滴入胰島素可增強(qiáng)正常體重男性的外周胰島素敏感性，而在肥胖男性中，鼻內(nèi)滴入胰島素不能改善外周胰島素敏感性。另外一項(xiàng)人體研究顯示，鼻內(nèi)滴入胰島素8周后，健康男性的體重和體脂明顯降低[40]。在通過側(cè)腦室注射胰島素的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，雄性大鼠食物攝入量減少，治療24 h后體重減輕，而雌性大鼠體重和攝食情況無變化。由此可知，胰島素中樞作用對(duì)外周的影響可能存在性別和體重差異，其機(jī)制可能與雌激素有關(guān)。胰島素可以通過中樞調(diào)控機(jī)體葡萄糖代謝，包括內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生，故提出腦-肝代謝調(diào)控軸的概念[41]。這一概念具有重要的臨床意義，因?yàn)?型糖尿病的一個(gè)特點(diǎn)就是胰島素對(duì)內(nèi)源性葡萄糖生成調(diào)控障礙。對(duì)于機(jī)體存在胰島素抵抗的情況下鼻內(nèi)給予胰島素能夠抑制內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生并增強(qiáng)葡萄糖向外周的吸收，提高胰島素敏感性。但經(jīng)鼻滴入胰島素并未抑制肥胖男性內(nèi)源性葡萄糖的生成。Gancheva等[42]發(fā)現(xiàn)，在禁食狀態(tài)下，鼻內(nèi)滴入胰島素對(duì)內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生沒有抑制作用。中樞胰島素對(duì)外周糖代謝的調(diào)控需要進(jìn)一步研究。

5 胰島素在肥胖治療中的應(yīng)用

目前，已經(jīng)根據(jù)胰島素對(duì)食欲調(diào)控靶點(diǎn)研發(fā)出相應(yīng)的糖尿病和肥胖的治療藥物。地特胰島素是通過基因技術(shù)改良的一種胰島素，具有易透過血腦屏障等特點(diǎn)，在腦脊液中能夠保持較高的濃度，可以直接作用于腦部的胰島素受體，產(chǎn)生相應(yīng)的生理作用。有研究表明，使用地特胰島素24周后，35%的受試者體重顯著降低，其機(jī)制與地特胰島素可以增加機(jī)體的飽腹感激素水平有關(guān)。地特胰島素主要聚集在下丘腦和大腦皮質(zhì)等部位，其胰島素受體磷酸化速度更高，從而強(qiáng)化了胰島素受體相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)一步促使下丘腦的神經(jīng)源性肽分泌產(chǎn)生變化，最終使患者的食欲和體重下降[43]。

艾塞那肽是胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，可促外周胰島素分泌，有效降低患者食欲和血糖[44]。Binda等[45]通過功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并激活腦內(nèi)神經(jīng)元胰高血糖素樣肽-1受體，從而抑制食欲。此外，艾塞那肽亦可引起肥胖者杏仁核、島葉腦激活信號(hào)顯著減弱，并伴隨食欲抑制、飽感增加，但對(duì)消瘦者則無此作用。

6 小 結(jié)

雖然許多關(guān)于中樞胰島素對(duì)食欲和體重的調(diào)控機(jī)制尚不明確，但胰島素對(duì)代謝中樞調(diào)控具有重要臨床意義。近年來，胰島素對(duì)糖脂代謝的中樞和外周調(diào)控機(jī)制已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。胰島素抵抗是2型糖尿病與肥胖等代謝疾病的重要病因，其內(nèi)在機(jī)制目前尚未查明。近年胰島素的中樞作用機(jī)制被逐漸闡明，其相應(yīng)的胰島素也相繼問世，具有很好的應(yīng)用前景。因而，期待未來以胰島素中樞調(diào)控為切入點(diǎn)的醫(yī)學(xué)研究成果，為肥胖和糖尿病的治療提供有效的方法。