治療新型冠狀病毒肺炎新藥
——奈瑪特韋(nirmatrelvir)片與利托那韋片組合用藥Paxlovid?

陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

冠狀病毒對(duì)人類的侵害始于1965年，混雜在引發(fā)普通感冒的病原體中，屬自限性疾病。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著病毒基因發(fā)生變異，引發(fā)3起較大世界范圍的新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2)流行性傳染病。第一起是2002—2003年發(fā)生的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiray syndrome，SARS)，又稱傳染性非典型肺炎，簡(jiǎn)稱“非典”；第二起是2012—2019年陸續(xù)暴發(fā)的中東呼吸道綜合征(middle east respiratory tract syndrome，MERS)。這2起疫情的發(fā)病例數(shù)均控制在5位數(shù)以下，死亡例數(shù)僅3位數(shù)。而從2019年末暴發(fā)新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染以來(lái)，病毒已經(jīng)發(fā)生多次變異，目前在全球廣泛流行的病毒已經(jīng)是第5代變異株，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其命名為奧密克戎(omicron)變異毒株，其傳染性比德爾塔毒株強(qiáng)3～5倍，并可能使新冠疫苗有效性減弱。近期，抗SARS-CoV-2感染的化學(xué)治療(化療)藥物研究有所進(jìn)展，繼美國(guó)食品藥品管理局(FDA)2020年5月1日啟動(dòng)緊急使用授權(quán) (emergency use authorization，EUA)，批準(zhǔn)美國(guó)吉利德科學(xué)公司在研抗病毒藥物瑞德西韋(remdesivir)用于治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，2020年10月22日正式批準(zhǔn)其上市；2021年11月22日FDA緊急授權(quán)批準(zhǔn)美國(guó)輝瑞制藥公司治療COVID-19新藥Paxlovid?，內(nèi)含兩種抗SARS-CoV-2新藥：nirmatrelvir是薄膜包衣速釋片和ritonavir片劑，nirmatrelvir暫譯名為奈瑪特韋，亦譯為尼馬曲韋或尼馬瑞韋。英文化學(xué)名為(1R，2S，5S)-N-((1S)-1-Cyano-2-((3S)-2-Oxopyrro-lidin-3-yl)ethyl)-3-((2S)-3，3-dimethyl-2-(2，2，2-trifluoroacetamido)butanoyl)-6，6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carbox-amide，中文化學(xué)名為1R，2S，5S)-氮-((1S)-1-氰基-2-((3S)-2-氧代吡咯烷-3-基)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-氧代-3-吡-2-羧基肟。代號(hào)：PF-07321332。奈瑪特韋是SARS-CoV-2 的3CL特異性蛋白酶(Mpro)抑制藥，聯(lián)用ritonavir(利托那韋)薄膜包衣速釋片是HIV-1蛋白酶抑制藥，小劑量利托那韋有助于減緩奈瑪特韋代謝或分解，使其在體內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度，奈瑪特韋與利托那韋聯(lián)用，使奈瑪特韋增強(qiáng)10倍抗病毒活性。Paxlovid?適用于治療感染SARS-CoV-2出現(xiàn)輕至中癥的成人和≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg兒童患者，及具有較高重癥風(fēng)險(xiǎn)的患者人群。輝瑞制藥公司已與聯(lián)合國(guó)支持的非盈利組織“藥品專利池”(medicines patent pool，MPP)達(dá)成協(xié)議，允許其他國(guó)家制造商生產(chǎn)其在研的 COVID-19口服抗病毒治療候選藥物Paxlovid?。全球獲得授權(quán)許可的合格仿制藥企業(yè)將能夠向95個(gè)國(guó)家/地區(qū)提供奈瑪特韋與利托那韋的組合療法，覆蓋全球約53%人口，包括撒哈拉以南非洲的所有低收入和中低收入國(guó)家和一些中高收入國(guó)家，以及過(guò)去5年中從中低收入狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橹懈呤杖氲膰?guó)家。但協(xié)議將中國(guó)和巴西等發(fā)展中國(guó)家排除在外，在SARS-CoV-2仍被WHO列為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件的情況下，輝瑞制藥公司將不會(huì)對(duì)低收入國(guó)家銷售收取授權(quán)使用費(fèi)，并將進(jìn)一步免除在協(xié)議涵蓋的所有國(guó)家/地區(qū)的銷售授權(quán)使用費(fèi)。歐盟28個(gè)成員國(guó)及英國(guó)、日本、韓國(guó)和新加坡等發(fā)達(dá)國(guó)家已取得輝瑞抗COVID-19新藥的生產(chǎn)、銷售權(quán)。2022年2月12日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)批準(zhǔn)，附條件批準(zhǔn)輝瑞公司SARS-CoV-2治療藥物奈瑪特韋片與利托那韋片組合包裝(即Paxlovid?)進(jìn)口注冊(cè)證，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度COVID-19患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 ①奈瑪特韋：尚未對(duì)奈瑪特韋進(jìn)行致癌性研究。在一系列體外和體內(nèi)試驗(yàn)中，奈瑪特韋的致突變性或致斷裂性呈陰性，包括使用鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌的Ames細(xì)菌反向突變?cè)囼?yàn)、使用人淋巴母細(xì)胞TK6細(xì)胞的體外微核試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)。②利托那韋：對(duì)小鼠和大鼠進(jìn)行致癌性研究。雄小鼠在50，100或200 mg·kg-1·d-1濃度下，肝臟腺瘤和腺瘤及癌的發(fā)病率增加均與劑量呈正相關(guān)。按血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)測(cè)算，雄大鼠大劑量組接觸量約為推薦Paxlovid?人用臨床劑量接觸量的2倍，雌大鼠未觀察到致癌作用。雌大鼠大劑量組接觸量約為推薦Paxlovid?人用臨床劑量接觸量的4倍。大鼠喂飼劑量為7，15或30 mg·kg-1·d-1，無(wú)致癌作用。此項(xiàng)研究的大劑量組，其接觸量約為推薦Paxlovid?臨床劑量接觸量的36%。在一系列體內(nèi)外試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)利托那韋致突變性或致斷裂活性均呈陰性，包括使用鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌的Ames細(xì)菌反向突變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)和人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)[2]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 ①奈瑪特韋：一項(xiàng)生育和早期胚胎發(fā)育的研究，從交配前14 d至整個(gè)交配階段，對(duì)雄、雌大鼠喂飼奈瑪特韋。雌大鼠給藥劑量為60，200或1000 mg·kg-1·d-1，qd，并持續(xù)至妊娠的第6天，共32劑；雄大鼠喂飼劑量高達(dá)1000 mg·kg-1·d-1，對(duì)生育能力、生殖功能或早期胚胎發(fā)育均無(wú)影響，其全身接觸量(AUC24)約為推薦Paxlovid?人用臨床劑量接觸量的4倍。②利托那韋：對(duì)大鼠的生育能力無(wú)影響，雄、雌大鼠的藥物接觸量分別約為臨床推薦人用Paxlovid?劑量接觸量的2倍和4倍[2]。

1.3動(dòng)物毒理學(xué)和(或)藥理學(xué) 對(duì)奈瑪特韋的研究包括對(duì)大鼠(14 d)和猴子(15 d)的重復(fù)喂飼劑量毒性研究。大鼠每日反復(fù)喂飼高達(dá)1000 mg·kg-1·d-1的劑量，不產(chǎn)生血液學(xué)、肝臟和甲狀腺不良影響。所有血液學(xué)和凝血檢查結(jié)果，即凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)和活化部分凝血酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)增加均無(wú)臨床或鏡檢相關(guān)性，所有檢查結(jié)果在2周恢復(fù)期結(jié)束時(shí)完全恢復(fù)。最小至輕度門靜脈周圍肝細(xì)胞肥大和空泡形成及甲狀腺(即甲狀腺濾泡細(xì)胞肥大)的發(fā)現(xiàn)與肝臟中微粒體酶誘導(dǎo)的甲狀腺激素清除率增加相關(guān)的次級(jí)適應(yīng)性效應(yīng)一致，這是一種已知的機(jī)制，與人類相比，大鼠對(duì)這種機(jī)制特別敏感。在肝臟和甲狀腺中觀察到的所有發(fā)現(xiàn)都是低嚴(yán)重性的，并且在臨床病理參數(shù)無(wú)相關(guān)改變的情況下發(fā)生，且所有這些發(fā)現(xiàn)都會(huì)完全恢復(fù)。劑量高達(dá)1000 mg·kg-1·d-1時(shí)，未觀察到任何不良反應(yīng)，導(dǎo)致全身接觸量約為人類推薦Paxlovid?劑量的接觸量4倍。給猴重復(fù)喂飼奈瑪特韋15 d后，僅觀察到嘔吐和纖維蛋白原增加。纖維蛋白原增加可能歸因于炎癥狀態(tài)，但缺乏微觀相關(guān)性。在600 mg·kg-1·d-1大劑量組，猴全身接觸量約為推薦Paxlovid?人用劑量接觸量的18倍[2]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 SARS-CoV-2是具有包膜的單正鏈RNA病毒，由病毒RNA和4種結(jié)構(gòu)蛋白組成：刺突蛋白(spike protein，S，負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒入侵)，包膜蛋白(envelope，E)，膜蛋白(membrane protein，M)(包膜蛋白和膜蛋白參與病毒復(fù)制裝配和出芽過(guò)程)，核衣殼蛋白(nucleocapsid protein，N，包裹病毒基因組，形成核蛋白復(fù)合體)。病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，分解釋放出病毒RNA，病毒RNA借宿主細(xì)胞中的核糖體翻譯成兩條多聚蛋白pp1a和pp1ab，這兩條多聚蛋白還不能發(fā)揮作用，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆裝重組，形成具有功能的結(jié)構(gòu)蛋白。蛋白酶催化完成分子內(nèi)水解，切割產(chǎn)生多個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白，組成復(fù)制-轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，完成后續(xù)基因組的復(fù)制和結(jié)構(gòu)蛋白的合成過(guò)程。在此過(guò)程中，3CL蛋白酶，亦稱為3C樣蛋白酶(3CLpro)，負(fù)責(zé)多聚蛋白11個(gè)位點(diǎn)的切割，產(chǎn)生對(duì)病毒存活、繁殖重要的結(jié)構(gòu)蛋白，又被稱為主蛋白酶(mpro)。①奈瑪特韋是COVID-19主蛋白酶的擬肽抑制藥，或nsp5蛋白酶。SARS-CoV-2 Mpro的抑制作用使其無(wú)法處置多蛋白前體，阻止病毒復(fù)制；②利托那韋是人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶抑制藥，但對(duì)SARS-CoV-2 Mpro無(wú)效。利托那韋是病毒蛋白酶的增強(qiáng)藥，能抑制CYP3A介導(dǎo)的奈瑪特韋的代謝，使奈瑪特韋血漿濃度升高[1-2]。

2.2藥效學(xué)[1-2]

2.2.1體外抗SARS-CoV-2活性 ①奈瑪特韋：抑制SARS-CoV-2病毒3CL蛋白酶常數(shù)，Ki為0.271 nmol·L-1，范圍0.155～0.471 nmol·L-1、抗病毒活性致細(xì)胞病變效應(yīng)(cytopathic effect，CPE)，50%有效濃度(EC50)為231 nmol·L-1(n=8)。奈瑪特韋有抑制重組SARS-CoV-2 Mpro的活性。X射線晶體學(xué)發(fā)現(xiàn)，奈瑪特韋可直接與SARS-CoV-2 Mpro活性位點(diǎn)結(jié)合。與分化正常的人支氣管上皮(dNHBE)細(xì)胞。奈瑪特韋在分化正常的人支氣管上皮(dNHBE)細(xì)胞中接觸3 d后，對(duì)感染SARS-CoV-2(USA-WA1/2020分離株)有抗病毒活性，EC50和90%有效濃度(EC90)分別為62 nmol·L-1和181 nmol·L-1。在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)，與USA-WA1/2020毒株比較，奈瑪特韋抗病毒活性具有相似的EC50值。對(duì)SARS-CoV-2α(B.1.1.7)、β(B.1.351)、γ(P.1)、δ(B.1.617.2)和λ(C.37)變異分離株的抗藥性提高3倍。與USA-WA1/2020分離物相比，β(B.1.351)變異株是最不易受感染的測(cè)試變異株，其易感性降低約3倍。奈瑪特韋尚無(wú)關(guān)于在細(xì)胞培養(yǎng)中抗SARS-CoV-2奧密克戎(Omicron)(B.1.1.529)變異株活性數(shù)據(jù)。然而，在生化分析中，與USA-WA1/2020酶相比，在奧密克戎變異株中發(fā)現(xiàn)MproP132H替換率并無(wú)降低奈瑪特韋的(Ki變化值<1)[1-2]。

2.2.2動(dòng)物模型試驗(yàn)抗COVID-19活性 奈瑪特韋：在BALB/c和129只已適應(yīng)SARS-CoV-2感染的小鼠中，接種病毒后4 h開始，每天2次，喂飼奈瑪特韋300 mg·kg-1或1000 mg·kg-1，或接種后12 h開始每天2次喂飼奈瑪特韋1000 mg·kg-1，與安慰藥治療的動(dòng)物比較，可降低肺部病毒滴度，改善疾病指標(biāo)(體質(zhì)量減輕和肺部病理學(xué))[1-2]。

2.2.3抗病毒藥耐藥性 奈瑪特韋：用重組SARS-CoV-2 Mpro酶生化分析法評(píng)估病毒表型，以確定自然發(fā)生SARS-CoV-2 Mpro酶多態(tài)性對(duì)奈瑪特韋活性的影響。這些多態(tài)性的臨床意義尚不清楚，生化分析的結(jié)果是否能預(yù)測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)中抗病毒活性尚不清楚。以下SARS-CoV-2 Mpro氨基酸替換與奈瑪特韋活性降低有關(guān)[≥Ki值高出3倍：G15S替換(高4.4倍)、T135I替換(高3.5倍)、S144A替換(高91.9倍)、H164N替換(高6.4倍)、H172Y替換(高233倍)、Q189K替換(高65.4倍)和D248E替換(高3.7倍)]。G15S替換存在于Lambda變異株中，該變異株在細(xì)胞培養(yǎng)中對(duì)奈瑪特韋的易感性無(wú)降低(相對(duì)于USA-WA1/2020株)。此外，通過(guò)在3個(gè)未經(jīng)自然觀察到多態(tài)性COVID-19Mpro氨基酸位置替換丙氨酸，并在生化分析中評(píng)估其對(duì)抗病毒活性的影響進(jìn)行評(píng)估。這些Mpro氨基酸替換與奈瑪特韋活性降低(即Ki值升高)有關(guān)：Y54A替換(高23.6倍)、F140A替換(高39.0倍)和E166A替換(高33.4倍)。這些Mpro位置替換的臨床意義尚不清楚。用小鼠肝炎病毒(MHV模型，可用作替換物的β-冠狀病毒)對(duì)奈瑪特韋進(jìn)行的細(xì)胞培養(yǎng)耐藥性選擇研究導(dǎo)致出現(xiàn)Mpro氨基酸P15A替換、T50K替換、P55L替換、T129M替換和(或)S144 A替換。這些變化的臨床相關(guān)性尚不清楚。P55L替換和S144A替換的存在與奈瑪特韋敏感性降低相關(guān)(EC50值高4～5倍)。這些位置分別對(duì)應(yīng)于COVID-19Mpro中的E55替換和S144替換。在生化分析中，單獨(dú)出現(xiàn)E55L替換不影響奈瑪特韋抗COVID-19Mpro的活性，而S144A替換使奈瑪特韋活性降低91.9倍(基于Ki值折算)。在臨床試驗(yàn)中，有限的COVID-19測(cè)序數(shù)據(jù)可用于描述奈瑪特韋耐藥性。在EPIC-HR臨床試驗(yàn)中，4.1%(4/97例)的奈瑪特韋/利托那韋治療受試者出現(xiàn)了SARS-CoV-2 Mpro A260V替換(n=3)或A260T替換(n=1)，并提供序列分析數(shù)據(jù)。A260T和A260V替換在公開的SARS-CoV-2序列中是較罕見的自然多態(tài)性(截至2021年12月5日)。在生化分析中，A260V Mpro替換并沒(méi)有降低奈瑪特韋的活性(Ki倍變化率<1)[1-2]。

2.2.4交叉耐藥性 奈瑪特韋和利托那韋抗SARS-CoV-2單克隆抗體或瑞德西韋的不同作用機(jī)制，預(yù)計(jì)三者之間不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性[1-2]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 健康受試者合用奈瑪特韋(簡(jiǎn)稱Ni)與利托那韋(簡(jiǎn)稱Ri)，利托那韋具有藥動(dòng)學(xué)促進(jìn)作用，使奈瑪特韋全身濃度更高，半衰期更長(zhǎng)，每天2次給藥方案，全身接觸量增加小于劑量呈正相關(guān)，單次劑量高達(dá)750 mg，每天多次劑量高達(dá)500 mg。10 d內(nèi)每天2次給藥，第2天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，累積量約為2倍[1-2]。

2.3.1健康受試者單次服奈瑪特韋片300 mg和利托那韋片100 mg后的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù) 吸收：達(dá)到血漿濃度峰值(Cmax)的時(shí)間(tmax)均值，Ni=3.00 h，Ri=3.98 h；分布：與人血漿蛋白結(jié)合率，Ni=69%，Ri=98%～99%；口服奈瑪特韋混懸液300 mg和利托那韋片100 mg，一天2次，共3 d。血與血漿的比值，Ri=0.60，紅細(xì)胞與血漿的比值，Ri=0.14；口服奈瑪特韋混懸液300 mg和利托那韋片100 mg，bid，共3 d，表觀分布容積(V/F)均值，Ni=104.7 L，Ri=112.4 L。消除：主要的消除途徑，Ri是一種CYP3A4底物，通過(guò)腎臟消除量很少，Ri主要通過(guò)肝臟代謝：半衰期(t1/2)均值，Ni=6.05 h，Ri=6.15 h；口服奈瑪特韋混懸液300 mg和利托那韋片100 mg，bid，共3 d?？谇磺宄?，Ni=8.99，Ri=13.92；代謝：代謝途徑，Ni是CYP3A4底物，與Ri合用時(shí)，代謝清除率最低，Ri主要通過(guò) CYP3A4代謝，CYP2D6代謝很少。排泄：在口服奈瑪特韋300 mg混懸液前12 h，服用后0，12和24 h用利托那韋100 mg增強(qiáng)，通過(guò)19F-Ni MR分析測(cè)定糞便中含Ni=49.6%，尿液含Ni=35.3%；口服14C-利托那韋溶液600 mg，測(cè)定糞便中含Ri=86.4%，尿液中含Ri=11.3%[1-2]。

2.3.2健康受試者單次服奈瑪特韋300 mg聯(lián)用利托那韋100 mg的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(Ni=12) ①Cmax，幾何均值與變異系數(shù)(coefficie of variatio，CV)，Ni=2.21(33%)μg·mL-1；②AUCinf，Ni=23.01(23%)μg·h·mL-1；③tmax，Ni=3.00 h，范圍(1.02～6.00)h；④t1/2，算術(shù)均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差(standard deviatio，SE)，Ni=(6.05±1.79) h。⑤食物對(duì)奈瑪特韋口服吸收的影響：服用與利托那韋片劑合用奈瑪特韋混懸劑，與禁食條件相比，服用高脂肪膳食會(huì)適度增加奈瑪特韋的接觸量，Cmax均值增加約15%，AUC均值增加1.6%[1-2]。

2.3.3群體藥動(dòng)學(xué) ①尚未評(píng)估年齡和性別及對(duì)<18歲患者評(píng)估對(duì)奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋藥動(dòng)學(xué)的影響；②用群體藥動(dòng)學(xué)模型，根據(jù)預(yù)計(jì)給藥方案，對(duì)≥12歲，且體質(zhì)量≥40 kg的患者與調(diào)整體質(zhì)量后成人中觀察到的奈瑪特韋穩(wěn)態(tài)血漿接觸量相當(dāng)。③一項(xiàng)開標(biāo)研究，比較健康成人受試者與輕度、中度和嚴(yán)重腎損傷受試者(eGFR<90～<30 mg·min-1·mL-1)口服奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋藥在服藥前12 h，0 h、服藥后12 h和24 h內(nèi)，單劑口服奈瑪特韋100 mg聯(lián)用利托那韋100 mg與腎功能無(wú)損傷的健康對(duì)照組相比，輕度腎功能損傷患者的奈瑪特韋Cmax和AUC分別升高30%和24%，中度腎功能損傷患者Cmax和AUC分別升高38%和87%，嚴(yán)重腎功能損傷分別升高48%和204%。④腎損傷對(duì)奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋藥動(dòng)學(xué)的影響歸納如下：A組正常腎功能(n=8)、B組輕度損傷(n=8)、C組中度損傷(n=8)和D組嚴(yán)重?fù)p傷(n=8)。按各組順序列舉藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：Cmax幾何均值與CV分別為1.60 (31%)、2.08 (29%)、2.21 (17%)和2.37(38%)；AUCiNif為幾何均值與CV (單位：μg·h·mL-1)：14.46 (20%)、17.91 (30%)、27.11 (27%)和44.04 (33%)；tmax：中位數(shù)及范圍為2.0 h(1.0～4.0) h、2.0 h(1.0～3.0) h、2.50 h(1.0～6.0) h和3.0 h(1.0～6.1) h：t1/2為算術(shù)均值與SD為(7.73±1.82)h，(6.60±1.53) h，(9.95±3.42)h和(13.37±3.32)h。⑤肝損傷患者：中度肝損傷受試者在單次口服奈瑪特韋100 mg和利托那韋100 mg前12 h、0 h、12 h和24 h與肝功能正常的受試者相比，其接觸量相似。中度肝損傷患者服奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋與肝功能正常的受試者比較對(duì)奈瑪特韋藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響如下：A組健康受試者(Ni=8)和B組中度肝功能損傷者(Ni=8)，按順序列舉奈瑪特韋藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Cmax幾何均值與CV為1.89(20%)μg·mL-1和1.92 (48%)μg·mL-1；AUCiNif幾何均值與CV為15.24 (36%)μg·h·mL-1和15.06 (43%)μg·h·mL-1；tmax為2.0 h范圍(0.6～2.1) h和1.5 h (1.0～2.0) h；t1/2為算術(shù)均值與SD為(7.21±2.10) h和(5.45±1.57) h[1-2]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 開發(fā)公司計(jì)劃開展奈瑪特韋片聯(lián)用利托那韋片(Paxlovid?)治療COVID-19的12批次臨床試驗(yàn)，納入受試者6219例，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)9批，199例，Ⅲ期臨床3批，6020例。2021年11月22日，臨床試驗(yàn)已基本結(jié)束，開發(fā)公司已在刊物上全文刊載，并向FDA提供臨床編號(hào)NI CT04960202Ⅲ期臨床詳細(xì)研究數(shù)據(jù)，也為免費(fèi)接受SARS-CoV-2感染者提供的藥品使用說(shuō)明指南[2，5]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)分組前 5 d內(nèi)確認(rèn)感染SARS-CoV-2。②在隨機(jī)分組前 5 d內(nèi)首次出現(xiàn)COVID-19體征與癥狀，并且在隨機(jī)分組當(dāng)天至少出現(xiàn)1個(gè)指定的COVID-19體征與癥狀。③有生育能力的受試者必須同意使用高效避孕方法。④至少有1項(xiàng)特征或潛在的醫(yī)療狀況與患重癥COVID-19肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2，5]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①有COVID-19治療病史或需要住院治療的患者。②在當(dāng)前疾病發(fā)作之前，已確診有任何類型SARS-CoV-2感染者。③已知有活動(dòng)性肝病的病史。④接受腎透析或已知有中度至重度腎功能損傷者。⑤已知有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，病毒載量>400 拷貝(c)·mL-1或服用違禁藥物進(jìn)行HIV治療。⑥除感染COVID-19以外的疑似或確診并發(fā)活動(dòng)性全身感染。⑦對(duì)研究干預(yù)的任何組成部分有過(guò)敏史或其他禁忌證。⑧目前或預(yù)期將使用高度依賴CYP3A4酶清除或強(qiáng)烈誘導(dǎo)CYP3A4酶的任何藥物或物質(zhì)。⑨已接受或預(yù)計(jì)將接受康復(fù)期的COVID-19血漿。⑩在第34天就診之前已接受或預(yù)計(jì)將接受任何劑量的SARS-CoV-2疫苗。通過(guò)長(zhǎng)期隨訪，曾參與另一項(xiàng)使用研究化合物或設(shè)備的介入性臨床研究，包括COVID-19的研究。已知之前參與過(guò)該項(xiàng)試驗(yàn)或其他涉及PF-07321332試驗(yàn)的受試者。對(duì)于因潛在肺部疾病定期接受慢性氧氣補(bǔ)充的患者，室內(nèi)空氣或標(biāo)準(zhǔn)家庭氧氣補(bǔ)充的血氧飽和度<92%。妊娠期或哺乳期的婦女[2，5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 與COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的受試者比例，時(shí)限為第1天至第28天[2，5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①奈瑪特韋片聯(lián)用利托那韋片相對(duì)于安慰藥的不良事件 (AE) 和嚴(yán)重不良事件 (SAE) 的發(fā)生率，時(shí)限為第1天至第34天。②奈瑪特韋/利托那韋片相對(duì)于安慰劑的治療出現(xiàn)與治療有關(guān)的不良事件 (TEAE) 的發(fā)生率，時(shí)限為第1天至第34 天。③針對(duì)COVID-19每項(xiàng)體征與癥狀的持續(xù)時(shí)間，時(shí)限為第1天至第28天。④針對(duì)COVID-19每項(xiàng)體征與癥狀的嚴(yán)重程度，時(shí)限為第1天至第28天。⑤受試者全因死亡比例，時(shí)限為第1天至第28天。⑥奈瑪特韋/利托那韋片在患有COVID-19，且進(jìn)展為增加嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)的非住院有癥狀成年受試者血漿和全血中藥動(dòng)學(xué)(PK)，時(shí)限為第1天至第5天。⑦通過(guò)鼻拭子中的逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (RT-PCR) 測(cè)量病毒滴度，時(shí)限為第1天至第14天。⑧除住院外，與COVID-19相關(guān)肺炎就診次數(shù)，時(shí)限為第1天至第34天。⑨在醫(yī)院和重癥監(jiān)護(hù)室治療COVID-19的天數(shù)，時(shí)限為第1天至第34天[2，5]。

3.2臨床試驗(yàn) 支持緊急使用授權(quán)(EUA)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是一項(xiàng)代號(hào)EPIC-HR、臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT04960202的Ⅱ/Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照研究，受試者是實(shí)驗(yàn)室確診為SARS-CoV-2感染的無(wú)住院癥狀成年受試者，處于進(jìn)展期疾病高危人群。招募受試者2396例，經(jīng)篩查，2246例符合入選標(biāo)準(zhǔn)，按1：1比例隨機(jī)分為A組(n=1120)，B組(n=1126)。A組接受口服奈瑪特韋片300 mg聯(lián)用利托那韋片100 mg，bid，連服5 d[2，5]。B組給予安慰藥。

3.2.1患者人口學(xué)與疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)，A組(n=1120)，B組(n=1126)和總病例數(shù)(n=2246)。

基線特征按各組順序列舉：①年齡中位數(shù)與范圍為45.00歲(18.00～86.00)歲、46.50歲(18.00～88.00)歲和46.00歲(18.00～88.00)歲。②性別：男性為566例(50.5%)、582例(51.7%)和1148例(51.1%)；女性為554例(49.5%)、544例(48.3%)和1098例(48.9%)。③種族或民族：白人800例(71.4%)、807例(71.7%)和1607例(71.5%)；黑人60例(5.4%)、50例(4.4%)和110例(4.9%)；亞裔154例(13.8%)、161例(14.3%)和315例(14.0%)；美洲印第安人或阿拉斯加土著96例(8.6%)、95例(8.4%)和191例(8.5%)；多種族1例(0.1%)、2例(0.2%)和3例(0.1%)；未報(bào)8例(0.7%)、9例(0.8%)和17例(0.8%)；其他或未知1例(0.1%)、2例(0.2%)和3例(0.1%)。④首次出現(xiàn)癥狀的時(shí)間為≤3 d為754例(67.3%)、735例(65.3%)和1489例(66.3%)；>3 d為366例(32.7%)、391例(34.7%)和757例(33.7%)；均值與SD為(2.93±1.12)d、(2.99±1.09)d和(2.96±1.10)d；中位數(shù)與范圍為3.00 d(0.00～7.00) d、3.00 d (0.00～9.00) d和3.00 d(0.00～9.00) d。⑤COVID-19單抗治療為：接受或預(yù)計(jì)接受患者數(shù)為70例(6.2%)、70例(6.2%)和140例(6.2%)；未接受或預(yù)期未接受患者數(shù)為1050例(93.8%)、1056例 (93.8%)和2106例(93.8%)。⑥血清學(xué)狀態(tài)為陰性518例(46.2%)、537例(47.7%)和1055例(47.0%)；陽(yáng)性為581例 (51.9%)、568例 (50.4%)和 1149例 (51.2%)。⑦病毒中位載量與范圍(單位：-log10 c·mL-1)為5.41(0.00～9.16)、5.30(0.00～9.15)和5.35(0.00～9.16)；病毒載量≥-4log10 c·mL-1病例數(shù)為677例(60.4%)、676 例(60.0%)和1353例(60.2%)[2，5]。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) ①癥狀發(fā)作后≤3 d接受治療，經(jīng)修正意向治療人群后，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=697)和B組(n=682)，a.出現(xiàn)事件的患者數(shù)分別為5例(0.72%)和44例(6.45%)；因COVID-19相關(guān)疾病住院治療為5例(0.72%)和44例(6.45%)；任何原因死亡為0%和9例(1.32%)。b.風(fēng)險(xiǎn)事件平均發(fā)生時(shí)間為27.29 d和26.19 d。c.隨訪平均時(shí)間為27.29 d和26.19 d。d.估計(jì)事件的百分率為0.72%，95%CI=(0.30，1.73)%和6.53%，95%CI=(4.90，8.68)%。e.A組與B組的差異與標(biāo)準(zhǔn)誤差(standard error，SE)為(-5.81±1.01)%，95%CI=(-7.78，-3.84) %，P<0.001。②癥狀出現(xiàn)后≤5 d治療，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=1039)和B組(n=1046)，a.出現(xiàn)事件的患者數(shù)分別為8例(0.77%)和66例(6.31%)；因COVID-19相關(guān)疾病住院為8例(0.77%)和65例(6.21%)；任何原因死亡為0%和12例(1.15%)。b.風(fēng)險(xiǎn)事件平均發(fā)生時(shí)間為27.05 d和25.97 d。c.隨訪平均時(shí)間為27.20 d和27.05 d。d.估計(jì)事件的百分率為0.78%，95%CI=(0.39，1.56)%和6.40%，95%CI=(5.06，8.08)%。e.A組與B組的差異與SE為(-5.62±0.81)%，95%CI=(-7.21，-4.03)%，P<0.001[2，5]。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) ①癥狀發(fā)作后≤5 d接受治療，直至第28 天可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=1039)，B組(n=1046)；患者中，與COVID-19相關(guān)的住院或任何原因?qū)е碌乃劳觯謩e為8例(0.8%)和66例(6.3%)。②按A組和B組基線特征分層統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)發(fā)病或死亡病例的差異與95%CI：a.總病例數(shù)與發(fā)病數(shù)為8/1039(0.8%)和66/1046(6.3%)，差異-5.62%，95%CI=(-7.21，-4.01)%；b.癥狀出現(xiàn)≤3 d治療為5/697(0.7%)和44/682(6.5%)，差異-5.81%，95%CI=(-7.78，-3.84)%；癥狀出現(xiàn)>3 d治療為3/342(0.9%)和22/364(3.0%)，差異-5.23%，95%CI=(-7.91，-255)%；③年齡<65歲：7/908(0.8%)和46/909(5.0%)，差異-4.35%，95%CI=(-5.91，-2.79) %；≥65歲：為1/131(0.8%)和20/137(14.6%)，差異-13.93%，95%CI=(-20.07，-7.80)%。④性別：男性為4/520(0.8%)和41/540(7.6%)，差異-6.93%，95%CI=(-9.32，-4.53)%；女性為4/519(0.8%)和25/506(4.9%)，差異-4.23%，95%CI=(-6.29，-2.17)%。⑤體質(zhì)量指數(shù)：<25為1/209(0.5%)和9/207(4.3%)，差異-3.88%，95%CI=(-6.83，-0.94%)；25～<30為3/458(0.7%)和28/466(6.0%)，差異-5.44%，95%CI=(-7.75，-3.13%)；≥30為4/371(1.1%)和29/373(7.8%)，差異-6.85%，95%CI=(-9.82，-3.87)%。f.糖尿?。河校?/175(1.1%)和9/127(7.1%)，差異-5.51%，95%CI=(10.51，-0.52)%；無(wú)，6/9.13(0.7%)和57/919(6.2%)，差異-5.51%，95%CI=(-10.51，-0.52)%。g.基線 SARS-CoV-2 血清學(xué)狀態(tài)：陰性為7/487(1.4%)和58/505(11.5%)，差異-10.25%，95%CI=(-13.28，-7.21)%；陽(yáng)性為1/540(0.2%)和8/528(1.5%)，差異-1.34%，95%CI=(-2.45，-0.23)%。h.接受或預(yù)期接受COVID-19單克隆抗體治療，有為1/70(1.4%)和2/69(2.9%)，差異-1.51%，95%CI=(-6.40，3.37)%；無(wú)，為8/1039(0.8%)和66/1046(6.3%)，差異-5.62%，95%CI=(-7.21，-4.03)%[2，5]。

4 不良反應(yīng)概況

支持EUA的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)只有一項(xiàng)代號(hào)EPIC-HR、臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT04960202的Ⅱ/Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，所出現(xiàn)的不良事件也只有單一數(shù)據(jù)，列舉如下[2，5]。

臨床試驗(yàn)可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組用藥組(n=1109)，B組安慰藥對(duì)照組(n=1115)。治療期間出現(xiàn)的不良事件分別為476件和525件：任何不良事件251例(22.6%)和266例(23.9%)；嚴(yán)重不良事件為18例(1.6%)和74例(6.6%)；≥3級(jí)不良事件為45例(4.1%)和93例(8.3%)；最高為5級(jí)不良事件為0%，和13例(1.2%)；因不良事件停用藥物或安慰藥為23例(2.1%)和47例(4.2%)；因以下原因?qū)е聞┝繙p少或暫時(shí)停藥：不良事件4例 (0.4%) 和4 例(0.4%)；與藥物或安慰藥有關(guān)的不良事件數(shù)目為123件和 52件：任何不良事件為86例(7.8%)和42例(3.8%)；嚴(yán)重不良事件為1例(0.09%)和0%；≥3級(jí)不良事件5例(0.5%)和5例(0.4%)因不良事件停用藥物或安慰藥為9例(0.8%)和7例(0.6%)；因不良事件導(dǎo)致劑量減少或暫時(shí)停藥為2例(0.2%)和3例(0.3%)[2，5]。

5 適應(yīng)證

FDA發(fā)布EUA，允許未經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品，美國(guó)輝瑞制藥公司治療COVID-19新藥Paxlovid?在成人和兒科患者(≥12歲，體質(zhì)量≥40 kg)中緊急使用，用于治療2019年輕中度SARS-CoV-2直接重度感染結(jié)果呈陽(yáng)性急性呼吸綜合征2019冠狀病毒疾病，SARS-COV-2病毒檢測(cè)，且高危患者進(jìn)展，包括住院或死亡[2，5]。

6 禁忌證

①Paxlovid?禁用于對(duì)其活性成分(奈瑪特韋或利托那韋)或產(chǎn)品的任何其他成分有臨床顯著變態(tài)反應(yīng)史的患者。如中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)或史蒂文斯-約翰遜綜合征(stevens-johnson syndrome)。②Paxlovid?禁用于高度依賴CYP3A清除的藥物，其濃度升高與嚴(yán)重性和(或)危及生命的反應(yīng)有關(guān)。③Paxlovid?禁用與下列藥物合用：α1腎上腺素受體拮抗劑，阿氟唑嗪；鎮(zhèn)痛藥，哌替啶、吡羅昔康、丙氧芬；抗心絞痛藥物，雷諾嗪；抗心律失常藥物，胺碘酮、決奈達(dá)隆、氟卡胺、普羅帕酮、奎尼?。豢雇达L(fēng)，秋水仙堿；抗精神病藥物，盧拉西酮、吡莫嗪、氯氮平；麥角衍生物，二氫麥角胺、麥角胺、甲基麥角堿；HMG-CoA還原酶抑制藥，洛伐他汀、辛伐他?。籔DE5抑制藥，用于肺動(dòng)脈高壓(PAH)的西地那非(Revatio?)；鎮(zhèn)靜/催眠藥：三唑侖、口服咪達(dá)唑侖。④Paxlovid?是強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)藥禁忌證，其血漿濃度顯著降低可能與病毒學(xué)反應(yīng)喪失和可能的耐藥性有關(guān)。由于最近停用的CYP3A誘導(dǎo)藥延遲抵消，Paxlovid?不能在停用以下任何藥物后立即啟動(dòng)治療：抗癌藥物，阿撲魯胺；抗驚厥藥，卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉；抗真菌藥物，利福平；草藥產(chǎn)品，圣約翰草(貫葉連翹)[2，5]。

7 劑量與服法

7.1劑型與規(guī)格 Paxlovid?共包裝盒含奈瑪特韋(nirmatrelvir)薄膜速釋片，有2種規(guī)格，每片含100 和150 mg；合用藥利托那韋薄膜包衣片，每片含利托那韋100 mg[2，5]。

7.2推薦劑量與用法 成人和≥12歲及體質(zhì)量≥40 kg的兒科患者，口服奈瑪特韋薄膜包衣片300 mg