崔曉萍主任醫(yī)師治療卵巢早衰經(jīng)驗擷英?

張鳳鳳，崔曉萍，趙潘婷，張小瑩，肖新春

1陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，陜西 咸陽 712046；2陜西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）＞40 IU/L、雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀［1］，是臨床常見的婦科內(nèi)分泌疾病。近年來，POF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，有研究報道，20歲之前POF發(fā)病率為0.01%，30歲之前其發(fā)病率為0.1%，40歲之前發(fā)病率為1%～2%［2-3］。由此可見，POF趨于年輕化會嚴重影響女性生殖功能及幸福指數(shù)。

崔曉萍，女，博士學位，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導師，中華醫(yī)學會中醫(yī)婦科專業(yè)委員會委員，陜西省中醫(yī)藥學會中醫(yī)婦科專業(yè)委員會副主任委員，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)師資格認證中心命題專家，教育部學位與研究生教育優(yōu)秀碩士學位論文評議專家，陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院博士后科研工作站合作導師，中醫(yī)婦科學學術帶頭人。崔曉萍教授［4］在“腎主生殖”“陰陽學說”等理論”的指導下提出，POF的發(fā)病以腎虛為本，通過補腎，平衡腎中水火，有助于調(diào)整卵巢功能及恢復排卵功能。她運用左、右歸丸復方，根據(jù)女性月經(jīng)周期性陰陽轉(zhuǎn)換規(guī)律，辨證論治，因勢利導進行循期陰陽序貫療法，臨床療效顯著，現(xiàn)報道如下：

1 月經(jīng)的產(chǎn)生以腎為主導

月經(jīng)的產(chǎn)生以腎為主導。《素問·上古天真論篇》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！庇纱丝梢?，腎氣與月經(jīng)的產(chǎn)生息息相關。根據(jù)月經(jīng)周期陰陽轉(zhuǎn)換規(guī)律，月經(jīng)后期為陰長陽消，以陰長為主。腎陰充沛，則卵子得以正常發(fā)育，子宮內(nèi)膜增生，為月經(jīng)來潮做好前期準備；月經(jīng)期為“重陽轉(zhuǎn)陰”，子宮瀉而不藏，排出經(jīng)血；月經(jīng)前期為陽長陰消，以陽長為主，腎中陽氣化為內(nèi)在動力推動正常成熟卵子排出；月經(jīng)間期為“重陰轉(zhuǎn)陽”，子宮藏而不瀉，為氤氳期?？梢?，腎陰、腎陽與腎精在女性周期性、節(jié)律性的月經(jīng)來潮中發(fā)揮著非常重要的作用［4］。

2 POF的主要發(fā)病機制是腎虛，應以補腎為治療大法

腎為天癸之源，《醫(yī)學正傳》云：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸?！薄鹅`樞·邪氣臟腑病形》篇云：“腎脈……微澀，為不月。”《傅青主女科》曾言：“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸”“腎氣本虛，何能盈滿而化經(jīng)水外泄?！蹦I陽氣不足，則溫煦功能不足，不能溫化腎精化生天癸，卵子排出推動無力，經(jīng)血難下；腎陰不足，經(jīng)血虧少，沖任血虛，天癸不足，卵泡不能正常生長發(fā)育成熟，胞宮失于濡養(yǎng)，無血可下，經(jīng)水斷絕；腎精不足，命門虛衰，沖任氣血不通，胞宮失于蘊養(yǎng)，經(jīng)水不通。由此可見，腎虛是POF的主要發(fā)病機制，本質(zhì)為腎之陰陽平衡失調(diào)。因此，治療時應遵循月經(jīng)周期陰陽轉(zhuǎn)換規(guī)律，以補腎為大法，根據(jù)陰陽變化進行分期論治：月經(jīng)后期以補腎滋陰為主，佐以助陽；月經(jīng)前期以溫腎助陽為主，佐以滋陰。

3 左、右歸丸是治療腎陰虛、腎陽虛的經(jīng)典方劑

左歸丸與右歸丸均出自《景岳全書》，是補腎的經(jīng)典名方。有研究表明，補腎中藥能有效改善卵巢內(nèi)部環(huán)境，促進卵泡生長發(fā)育，改善卵巢儲備、提高卵子質(zhì)量［5-6］?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，補腎方藥對生殖軸有雙向調(diào)節(jié)作用，可以增加垂體、卵巢、子宮質(zhì)量，提高垂體對黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的反應性，增加LH分泌，提高卵巢LH受體功能，從而改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能［7］。補腎方藥具有調(diào)節(jié)神經(jīng)、生殖、免疫功能的作用［8-9］，可明顯改善骨質(zhì)疏松，調(diào)節(jié)性激素分泌，促進卵巢損傷修復，抑制細胞凋亡，促進細胞增殖、分化和修復［10-12］。

3.1 左歸丸純補無瀉，陽中求陰左歸丸具有滋陰補腎，填精益髓的功效，主要用于治療“真陰腎水不足，不能滋養(yǎng)營衛(wèi)，漸至衰弱，或虛熱往來，自汗盜汗，或神不守舍，血不歸原，或虛損傷陰，或淋漓不盡，或氣虛昏暈，或眼花耳聾，或口燥舌干，或腰酸腿軟”等癥。

左歸丸重用熟地黃為君藥，滋腎益精，以填真陰。熟地黃［12］入肝、腎經(jīng)，是治療肝腎陰虛之要藥，為“大補真水”之藥。臣藥山萸肉［13］養(yǎng)肝滋腎，澀精斂汗，入肝、腎兩經(jīng)，既能益精，又可助陽，是平補陰陽之要藥。山藥味甘、平，歸脾、肺、腎經(jīng)，有補脾益陰，滋腎固精之功，在左歸丸中既能補腎氣，又能滋腎陰，并兼收澀之性。枸杞子味甘、平，歸肝、腎經(jīng)，補腎益精，養(yǎng)肝明目，為平補腎精肝血之品。龜板膠［14-15］、鹿角膠二者均為血肉有情之品，峻補精髓，而龜板膠偏于補陰，鹿角膠偏于補陽，在補陰之中配伍補陽藥，取“陽中求陰”之義，從而減輕腎陰虛患者五心煩熱、咽燥口干等癥狀。鹿角膠［16］可以通過改善子宮發(fā)育不良導致雌激素水平下降引起的癥狀，恢復胸腺、脾臟、子宮的臟器指數(shù)，糾正子宮發(fā)育不良大小鼠的內(nèi)環(huán)境，顯著改善子宮、卵巢、垂體等組織的病變情況，有效緩解子宮發(fā)育不良。佐藥菟絲子入肝、腎、脾經(jīng)，有平補陰陽，固腎澀精之功。實驗研究發(fā)現(xiàn)，菟絲子具有增強性功能、改善機體內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化的作用。菟絲子黃酮可調(diào)節(jié)性激素水平，有效改善羥基脲引起的腎虛排卵障礙［17-18］。川牛膝入肝、腎經(jīng)，有益肝腎，強腰膝之效，在左歸丸中，它既能補益肝腎、又能引諸藥入腎經(jīng)。藥理研究發(fā)現(xiàn)，牛膝總皂苷對子宮平滑肌有明顯的興奮作用。

此八味藥配伍具有純補無瀉、陽中求陰之特色，且以陰柔滋潤為主，主要治療真陰不足之證。段恒等［19］發(fā)現(xiàn)左歸丸可增加大鼠卵巢、子宮肌層血管數(shù)目，增大卵巢、子宮肌層血管密度和管腔內(nèi)徑，增加卵巢局部血循，增進子宮血運。朱玲等［20-21］研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸可從免疫平衡調(diào)節(jié)、性腺軸內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、卵泡凋亡、卵巢組織超微結構等方面改善卵巢的功能。

3.2 右歸丸益火之源，培右腎之元陽右歸丸具有溫補腎陽，填精益髓的功效，主治腎陽不足，命門火衰證。左、右歸丸皆為補腎良方，而右歸丸較之左歸丸的藥味去了補肝腎的川牛膝與偏于補陰的龜甲膠，增加了杜仲、肉桂、當歸及制附子此四味藥。統(tǒng)方觀之，右歸丸又以附子、肉桂、鹿角膠三藥為君藥，以培補腎中元陽；附子、肉桂溫壯元陽，補命門之火；鹿角膠補腎溫陽，益精養(yǎng)血。臣藥熟地黃、山萸肉、山藥、枸杞子皆是甘潤滋補之品，有滋陰益腎，養(yǎng)肝補脾之功，與君藥相伍有“陰中求陽”之效。佐藥菟絲子、杜仲補肝腎，強腰膝；當歸補血養(yǎng)血和血，助鹿角膠以補養(yǎng)精血。其中，杜仲入肝、腎經(jīng)，治腎虛腰痛有標本兼治之功。腎主骨，腎虛則骨弱，易出現(xiàn)腰膝酸軟、骨質(zhì)疏松等癥，而杜仲有補肝腎、強筋骨之功［22-23］。肉桂辛、甘，大熱，有補火助陽、引火歸元之功，能補火助陽，益陽消陰，作用溫和持久，為治命門火衰之要藥。制附子辛甘溫煦，有峻補元陽、益火消陰之效，因此，在右歸丸的配伍中，肉桂與附子相須為用，治療腎陽不足，命門火衰之證。

此10味藥，配伍嚴謹，于補陽藥中配伍補陰之品，體現(xiàn)了“陰中求陽”之法，且本方純補無瀉，集溫補藥與滋藥于一方，突出了益腎助陽之功，是治療腎陽不足，命門火衰的常用方、基礎方。實驗研究證明，右歸丸通過改善下丘腦、垂體、腎上腺軸等環(huán)節(jié)的平衡，發(fā)揮補腎助陽的作用，改善腎陽虛模型大鼠的癥狀［24］。肖美玲等［25］認為，右歸丸對腎陽虛型不孕癥患者卵泡發(fā)育及子宮容受性有積極影響，能夠降低子宮動脈血流阻力，增加子宮內(nèi)膜厚度，增強子宮內(nèi)膜的容受性。姚奏英等［26］發(fā)現(xiàn)，右歸丸可通過促進減數(shù)分裂和啟動生殖分化來干預不孕不育，從而提高受孕機率。

4 典型病例

案鄒某，女，36歲，已婚，2019年6月4日初診。主訴：月經(jīng)后期1年余。末次月經(jīng)：2019年4月27日，今日為月經(jīng)周期第39日?；颊呓荒陙?，月經(jīng)推后20～50天不等，經(jīng)期2～5天，經(jīng)量少，經(jīng)色暗紅偏褐，無血塊，經(jīng)行伴有腰腹痛；平素勞累易感腰酸腿軟，舌淡，苔薄，脈沉細。孕5產(chǎn)2，1年前孕48天行“人工流產(chǎn)術”。婦科B超示：子宮內(nèi)膜厚0.3 cm，余未見明顯異常。診斷：月經(jīng)后期?；颊摺叭斯ち鳟a(chǎn)術”后損傷腎陰，房勞多產(chǎn)損傷腎氣，腎虛血少，沖任虧損，故而月經(jīng)推后。此時雖為月經(jīng)周期第39日，子宮內(nèi)膜薄，相當于月經(jīng)后期，治療當以滋陰補腎為大法，四診合參，方用左歸丸加減，處方如下：熟地黃20 g，山萸肉15 g，山藥15 g，菟絲子15 g，川牛膝9 g，龜甲10 g，補骨脂10 g，桑寄生12 g，當歸12 g，女貞子15 g，麥冬20 g，炙甘草9 g。10劑，水煎服，每日1劑。

10日后二診，患者訴腰骶部酸軟較前稍有緩解，舌淡，苔白，脈沉。復查婦科B超如下：子宮內(nèi)膜0.9 cm。崔曉萍教授認為，患者子宮內(nèi)膜增厚，月經(jīng)周期第49天，當在滋陰基礎上佐以助陽以溫煦胞宮、助月經(jīng)來潮。方以右歸丸加減，處方如下：肉桂6 g，熟地黃24 g，山藥12 g，山萸肉9 g，枸杞子12 g，杜仲12 g，菟絲子12 g，鹿角膠（烊化）12 g，當歸9 g，淫羊藿10 g，陳皮12 g，川芎12 g，枳殼9 g，炙甘草6 g。10劑，水煎服，每日1劑。

患者服盡藥后13日月經(jīng)來潮，月經(jīng)周期第3日三診訴：月經(jīng)量較前稍有增多，經(jīng)行腰腹痛較前明顯減輕，舌淡紅，苔白，脈細。處方在首診方劑的基礎上熟地黃減為15 g、麥冬減為12 g、菟絲子增量為20 g，月經(jīng)第6～15天服用，共10劑，每日1劑。

月經(jīng)周期16日四診，給予二診方：去枳殼，月經(jīng)第16～25天服用，共10劑，每日1劑。服盡藥后5日月經(jīng)來潮。

此后患者復診，按三診方、四診方再次服用2個月經(jīng)周期，月經(jīng)周期恢復正常。半年后電話回訪，患者自訴近半年月經(jīng)按時來潮，月經(jīng)周期29～31天，經(jīng)期4～5天，無其他不適。

按月經(jīng)的周期性、節(jié)律性來潮，與腎陰、腎陽月月如期、周而復始的轉(zhuǎn)化密切相關。月經(jīng)前期，陰消陽長，以陽長為主，腎中陽氣化為內(nèi)在動力，鼓動成熟卵子正常排出，治療以溫腎助陽為大法，佐以助陰，陰中求陽，陰平陽秘，用右歸丸加減。月經(jīng)后期，陽消陰長，以陰長為主，腎陰充盛則卵子正常發(fā)育成熟，治療以補腎填精為大法，佐以助陽，用左歸丸加減。研究證實［27-29］，循期陰陽序貫療法在治療月經(jīng)后期、繼發(fā)性閉經(jīng)及POF等疾病過程中，能有效推動月經(jīng)周期的正常轉(zhuǎn)化，達到調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的目的。

5 小結

總之，月經(jīng)的產(chǎn)生以腎為主導，POF屬于中醫(yī)“閉經(jīng)”“經(jīng)水早斷”“血枯”等范疇，可見POF的發(fā)病機制與腎之陰陽、腎精等有密切聯(lián)系。因此，以腎虛為發(fā)病機制，以腎中陰陽失衡為綱，以中醫(yī)“腎主生殖”“經(jīng)水諸出于腎”等理論為基礎，遵循月經(jīng)周期性陰陽轉(zhuǎn)化規(guī)律，因勢利導，經(jīng)前經(jīng)后分期治療，經(jīng)前期溫腎助陽用右歸丸加減，經(jīng)后期補腎填精用左歸丸加減，調(diào)整恢復卵巢功能，以重新建立月經(jīng)周期。這種以補腎為基本原則治療POF的治療方法，能提高卵巢儲備功能，有助于提高臨床療效，可為臨床治療POF提供理論和科學依據(jù)。