中藥治療糖尿病足的研究進(jìn)展

劉婷玉 李大勇

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧沈陽 110000；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血管外科，遼寧沈陽 110000

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病最嚴(yán)重且最常見的慢性并發(fā)癥之一，不僅病程時(shí)間長(zhǎng)，降低患者生活質(zhì)量，且復(fù)發(fā)率高，更是導(dǎo)致患者后期截肢的最重要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球糖尿病患病率達(dá)9.3%，預(yù)計(jì)到2045年將增至10.9%[1]。我國(guó)當(dāng)前50 歲以上糖尿病患者中DF年發(fā)病率為8.1%，其年復(fù)發(fā)率及年病死率分別高達(dá)31.6%、14.4%[2]。根據(jù)華西醫(yī)院5209 例糖尿病患者數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，其中合并糖尿病足患者的比例是25．57%[3]。DF 難愈合，易復(fù)發(fā)，給患者及社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，DF 的治療一直是目前研究的難點(diǎn)。中醫(yī)藥治療既可從整體出發(fā)進(jìn)行調(diào)節(jié)，又可根據(jù)局部情況進(jìn)行辨證，實(shí)現(xiàn)了點(diǎn)與面、標(biāo)與本的結(jié)合，臨床證實(shí)中醫(yī)藥在DF 治療上療效顯著，本文將中藥內(nèi)治DF 研究進(jìn)展作一綜述。

1 病因病機(jī)

糖尿病足，中醫(yī)名“脫疽”，根據(jù)對(duì)其病因、臨床表現(xiàn)分析，又可名為“脈痹”“足部疔瘡”“足底席瘡”等[4]?！鹅`樞·癰疽篇》中記載“發(fā)于足趾，名曰脫癰”，《外科正宗》云“夫脫疽者，外腐而內(nèi)壞也。此因平昔濃味膏粱熏蒸臟腑，丹石補(bǔ)藥消爍腎水，……，氣竭精傷”?！抖刺鞀W旨》云“脫疽之生，正四余之末氣血不能周到也，非虛而何”？ 又云“夫腳乃四余之末，宜毒之所不至，誰知毒所不到之處，而毒聚不散”。名老中醫(yī)鄭學(xué)軍認(rèn)為此病屬本虛標(biāo)實(shí)，虛以氣血虧虛為要，實(shí)當(dāng)屬外邪侵襲，正不勝邪而發(fā)病[5]。唐漢鈞教授認(rèn)為此病以氣血兩虛為本，熱蘊(yùn)絡(luò)瘀為標(biāo)，標(biāo)本之間相互影響，致本病遷延難愈[6]。

2 中藥內(nèi)治治療

2.1 中藥

姜黃素對(duì)糖尿病足潰瘍小鼠起到減輕炎癥反應(yīng)，抗氧化應(yīng)激，促進(jìn)創(chuàng)面血管新生和創(chuàng)面愈合作用[7]。生地通過增強(qiáng)毛細(xì)血管內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的激活，起到促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的功效[8]。久病必瘀，久病入絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)通絡(luò)藥物水蛭能明顯降低血清過氧化脂質(zhì)水平以及血栓素A2 水平，并可拮抗內(nèi)皮素-mRNA 在動(dòng)脈內(nèi)膜中內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的過表達(dá)，升高血漿前列腺素水平，從而改善血管功能[9]。VEGF 與其特異性受體結(jié)合，可增加血管通透性，改變細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖以及新生血管的形成。缺血缺氧狀態(tài)下可通過單核細(xì)胞侵入動(dòng)脈血管壁，增多生成VEGF，進(jìn)而促進(jìn)血管新生[10]，且VEGF與老年2 型糖尿病患者下肢血管病變的嚴(yán)重程度相關(guān)[11]。川續(xù)斷根提取的天冬皂甙Ⅵ可通過上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到增強(qiáng)血管生成的能力，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[12]。川芎作為臨床常用的活血化瘀藥，研究發(fā)現(xiàn)其核苷類生物堿可抑制由腺苷二磷酸誘導(dǎo)的血小板聚集；此外其成分川芎嗪具有增加紅細(xì)胞與血小板表面電荷的作用，促使紅細(xì)胞和血小板電泳率增快，降低纖維蛋白原和血液黏度，進(jìn)而改善血液流變性[13]。人參皂苷Rg1 通過保護(hù)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)、改善糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）、核因子κB（nuclear factor kappa-b，NF-κB 等）總蛋白表達(dá)、降低其血清中腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平以及減少TNF-α 和IL-6 mRNA 表達(dá)來改善糖尿病大鼠周圍神經(jīng)損傷[14]。白芍苷為白芍重要的化學(xué)成分，研究發(fā)現(xiàn)白芍苷具有鎮(zhèn)痛作用，并可通過對(duì)自身免疫細(xì)胞的調(diào)控達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用[15]。穿山龍?zhí)崛∥锸硎氃碥漳茉黾犹弁葱缘奶悄虿∩窠?jīng)病變大鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善神經(jīng)損傷、緩解疼痛[16]。研究發(fā)現(xiàn)，番石榴葉總?cè)瓶筛纳谱巧窠?jīng)的傳導(dǎo)速度、減少坐骨神經(jīng)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和神經(jīng)組織形態(tài)的損傷[17]?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，玄參可能通過半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2、乙酰膽堿酯酶、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶9 等靶點(diǎn)，涉及神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、鈣離子信號(hào)通路、雌激素信號(hào)通路等多條通路以治療糖尿病足[18]。中藥穿山龍可以通過調(diào)節(jié)多個(gè)靶點(diǎn)，干預(yù)相關(guān)信號(hào)通路，從而通過參與調(diào)節(jié)免疫、改善胰島素抵抗、降低血糖、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等治療糖尿病足[19]。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接研究發(fā)現(xiàn)“馬勃-白及”通過腫瘤壞死因子信號(hào)通路、癌癥通路、Toll 樣受體信號(hào)通路等起到增加胰島素敏感性、降低胰島素抵抗、抗炎、促進(jìn)細(xì)胞增殖分化和創(chuàng)面愈合的作用，并可通過多組分、多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮治療糖尿病足潰瘍作用[20]。

2.2 方劑

四妙勇安湯出自《驗(yàn)方新編》，主治“脫骨疽”，研究發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)糖尿病足潰瘍患者創(chuàng)面血管新生，可通過提高堿性成纖維生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（epidermal growth fac tor，EGF）和VEGF 水平而促進(jìn)創(chuàng)面愈合，降低血清C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和TNF-α 水平從而減輕炎癥反應(yīng)[21]。犀角地黃湯運(yùn)用于糖尿病足創(chuàng)面治療，不僅增加足背動(dòng)脈內(nèi)徑，加快血流速度，加速創(chuàng)面愈合率，同時(shí)可促進(jìn)了VEGF 表達(dá)[22]。炎癥反應(yīng)在2 型糖尿病血管內(nèi)皮損傷發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，其中TNF-α、IL-6、超敏C 反應(yīng)蛋白等指標(biāo)直接參與血管損傷病理過程[23]?；钛o助治療糖尿病足氣陰兩虛、脈絡(luò)閉阻證，可促進(jìn)毛細(xì)血管生長(zhǎng)，加快創(chuàng)面愈合，同時(shí)能夠促進(jìn)含有單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等的局部膿液滲出增多，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[24]。路波獨(dú)創(chuàng)“四經(jīng)辨證”，根據(jù)四經(jīng)傳變規(guī)律將糖尿病足歸于少陰，方選麻黃附子細(xì)辛湯加減，以溫陽散寒、祛瘀通絡(luò)為治療糖尿病足之大法，并將其廣泛應(yīng)用于臨床中，在治療寒瘀阻絡(luò)型糖尿病足上取得了明顯的效果，使得患者癥狀明顯得以改善[25]。由金銀花、當(dāng)歸、玄參、甘草、地龍、水蛭、雞血藤組成的自擬化瘀通絡(luò)湯，可加快足背動(dòng)脈血流速度，降低阻力指數(shù)，且具有輕度的降糖作用，能較好促進(jìn)DF 的愈合[9]。王聰應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯和四妙勇安湯治療DF 患者，患者住院費(fèi)用、住院時(shí)間、創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯更低[26]，韓松林等研究也發(fā)現(xiàn)兩組方劑聯(lián)合使用可有效減輕患肢發(fā)涼、麻木癥狀，增加動(dòng)脈血流，并可提升患者生活質(zhì)量[27]。由黃芩、黃連、黃柏、苦參4 味中藥組成的糖足1 號(hào)方可通過槲皮素、漢黃芩素、黃芩素、脫氫丹參酮ⅡA、吳茱萸次堿等多種有效成分，作用于蛋白激酶B1（protein kinase B1，AKT1）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6 等多個(gè)基因靶點(diǎn)，由晚期糖基化終產(chǎn)物-晚期糖基化終產(chǎn)物受體信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力與TNF 信號(hào)通路等多個(gè)信號(hào)通路參與的復(fù)雜作用機(jī)制發(fā)揮治療DF 的作用[28]。

2.3 分期辨治

《糖尿病足中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》將DF 辨證為五型：氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證，予生脈飲合血府逐瘀湯加減；濕熱毒盛證，予四妙勇安湯合茵梔蓮湯加減；氣血虧虛、濕毒內(nèi)蘊(yùn)證，方選當(dāng)歸補(bǔ)血湯和二妙散加減；肝腎陰虛、痰瘀互阻證，方選六味地黃丸加減；脾腎陽虛、經(jīng)脈不通證，選用金匱腎氣丸加減[29]。岳仁宋教授基于“糖毒-玄府-絡(luò)脈”理論，將其分為早、中、晚三期，早期氣血兩虛、絡(luò)脈不和，以黃芪桂枝五物湯為基礎(chǔ)方加減；中期陽氣不足、血虛寒凝，以當(dāng)歸四逆湯為基礎(chǔ)方治療；晚期陽虧之極、寒邪痰瘀凝滯，治以陽和湯加減[30]。曹燁民教授根據(jù)多年臨床治療經(jīng)驗(yàn)，將DF 分為三期，并強(qiáng)調(diào)調(diào)護(hù)結(jié)合，其急性發(fā)作期使用清法，善用茵陳蒿湯、黃連解毒湯、犀角地黃湯等名方；好轉(zhuǎn)緩解期強(qiáng)調(diào)溫清并用，方用茵陳蒿湯、麻黃附子細(xì)辛湯等名方，恢復(fù)期重在養(yǎng)法，善用人參養(yǎng)榮湯、十全大補(bǔ)湯等方藥[31]。王炳南教授以外科內(nèi)治三法-“消、托、補(bǔ)”，對(duì)DF 進(jìn)行分期，早期辨證為氣虛寒凝血瘀，治以消法為主，選方以黃芪桂枝五物湯合丹參通脈湯為主；因失治誤治，導(dǎo)致濕熱內(nèi)生，辨證為正虛毒盛，治療當(dāng)以托法為主；選方以托里消毒散合四妙勇安湯加減；治療后期為邪去正虛，當(dāng)以補(bǔ)法；選方以八珍湯合四妙勇安湯為主[32]。

2.4 中藥制劑

有研究發(fā)現(xiàn)，由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院于世家教授研制而成的木丹顆粒聯(lián)合前列地爾在糖尿病足潰瘍的治療中，能顯著降低多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分及空腹血糖、降鈣素原等數(shù)值，療效顯著[33]。復(fù)榮通脈膠囊可以通過拮抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)再生等作用機(jī)制來改善DF 患者血管病變水平，并具有增加肢體末梢血供的作用[34]，配合負(fù)壓封閉引流治療能有效縮短DF 患者潰瘍創(chuàng)面愈合時(shí)間，提高愈合率，促進(jìn)創(chuàng)面微血管的形成[35]。龍血竭膠囊治療糖尿病足患者，能夠有效降低患者CRP，縮短潰瘍創(chuàng)面愈合時(shí)間[36]。施紅教授強(qiáng)調(diào)本病最關(guān)鍵的病理因素為“瘀毒”“虛損”，以石斛合劑為基本方，如干性壞疽以黃芪桂枝五物湯加減，濕性壞疽宜四妙丸或四妙勇安湯加減，并兼顧脾胃，臨床療效良好[37]。

3 中醫(yī)外治

有研究發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏聯(lián)合西洛他唑治療可促進(jìn)創(chuàng)口愈合，提高生活質(zhì)量[38]。生肌玉紅膏聯(lián)合封閉負(fù)壓引流術(shù)可以縮短糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合時(shí)間，促進(jìn)創(chuàng)面愈合率，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)VEGF、bFGF、內(nèi)皮抑素（endostatin，ES）表達(dá)情況、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、晚期蛋白氧化產(chǎn)物（advancedoxidation protein products，AOPP）等因子表達(dá)，促進(jìn)血管新生，改善氧化應(yīng)激有關(guān)[39]。由當(dāng)歸、甘草、白芷、紫草、血竭、白蠟、麻油組成的減味生肌玉紅膏聯(lián)合常規(guī)控制血糖、營(yíng)養(yǎng)支持等治療糖尿病足，可下調(diào)患者TNF-α、IL-6、晚期糖基化終末產(chǎn)物水平，抑制炎癥反應(yīng)，提高創(chuàng)面愈合率，改善患足局部癥狀[40]。中藥“蚓黃散”外治用于糖尿病足潰瘍濕熱毒盛證，可明顯改善糖尿病足潰瘍臨床癥狀，降低晚期糖基化終末產(chǎn)物及炎癥因子，提高生長(zhǎng)因子數(shù)量[41]。臨床研究發(fā)現(xiàn)一效膏外用治療糖尿病足潰瘍，可明顯改善足部創(chuàng)面縮小率、肉芽組織填充率、壞死組織附著率、創(chuàng)面滲出、疼痛，以及局部VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）水平[42]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一效膏可能通過上調(diào)組織中增殖細(xì)胞核抗原和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 受體的表達(dá)水平，促進(jìn)糖尿病皮膚潰瘍創(chuàng)面的愈合[43]。

4 其他治療

研究發(fā)現(xiàn)，活血生肌方先熏蒸再泡腳治療糖尿病足有助于改善創(chuàng)面pH 值、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、調(diào)節(jié)患者心理，提高生活質(zhì)量，這與上調(diào)bFGF、VEGF、PDGF 表達(dá)有關(guān)[44]?；钛ńj(luò)劑足浴輔助治療糖尿病足可明顯降低血管內(nèi)皮素、超敏C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率，改善患者感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能[45]。早期糖尿病足患者口服西藥硫辛酸的同時(shí)予中藥活血生肌湯熏洗治療，可更好促進(jìn)炎癥吸收，修復(fù)下肢創(chuàng)面，緩解不適癥狀[46]。持續(xù)動(dòng)脈灌注丹紅注射液可提升糖尿病足患者治療效果，減輕臨床癥狀，并可改善下肢血流動(dòng)力學(xué)[47]。知識(shí)-態(tài)度-行為模式下聯(lián)合黃芪、合歡皮、夜交藤、熟地黃、川芎、石菖蒲、當(dāng)歸、肉桂等藥煎煮成中藥足浴，對(duì)老年早期糖尿病足患者治療效果確切，能夠改善患者足部皮膚情況及感覺指標(biāo)[48]。針刺聯(lián)合中藥熏洗對(duì)濕熱血瘀型糖尿病足導(dǎo)致的足部疼痛、麻木、皮膚發(fā)紅等臨床癥狀具有良好的治療作用[49]。通痹湯熏洗配合針刺治療糖尿病足臨床效果顯著[50]。

5 總結(jié)與展望

中醫(yī)藥治療糖尿病足治法多樣，給藥途徑多種，在治療上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且臨床療效顯著，具有較高的社會(huì)認(rèn)可度，但目前多數(shù)療效驗(yàn)證停留于臨床觀察，缺乏大樣本、多中心的臨床研究；糖尿病足愈合機(jī)制尚未明晰，藥物治療中作用靶點(diǎn)、信號(hào)通路等深層次研究欠缺。因此，筆者認(rèn)為明晰糖尿病足愈合機(jī)制亟待解決。利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、指紋圖譜、含量測(cè)定等現(xiàn)代研究方法解析單體中藥、方劑中所含成分，以現(xiàn)有愈合機(jī)制為出發(fā)點(diǎn)，探索有效化學(xué)成分，為中藥運(yùn)用提供科學(xué)有力的支持，為治療糖尿病足開拓新思路。