中醫(yī)藥聯(lián)合腫瘤靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

文 禮 王 麗

廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣西南寧 530023

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高及死亡率最高的腫瘤疾病，又分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌兩組類型，其中以NSCLC 居多。針對(duì)Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb 期患者一般進(jìn)行手術(shù)治療，主要包括解剖性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)或微創(chuàng)技術(shù)下（胸腔鏡）的解剖性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，大部分晚期NSCLC 患者不宜手術(shù)治療，主要為放療、化療和靶向藥物治療[1]。放療和化療主要是殺滅腫瘤細(xì)胞，但對(duì)人體健康細(xì)胞也有殺害作用，放療和化療雖可以有效提升患者短期生存率，但常規(guī)化療的療效低，不能明顯改善對(duì)遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量[2]。近年來，治療癌癥的最新研究熱點(diǎn)，靶向治療受到了廣泛關(guān)注，且取得了較好的治療效果。NSCLC 的治療中，針對(duì)特定的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物可以發(fā)揮重要的作用。常見的靶點(diǎn)有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等[3]。目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)，中西醫(yī)結(jié)合是治療非小細(xì)胞肺癌的有效方法，中醫(yī)藥在NSCLC 治療中可以穩(wěn)定腫瘤體，增強(qiáng)治療效果和減輕副作用，改善生命質(zhì)量，還可以減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在非小細(xì)胞肺癌治療中有重要地位[4]。本文將闡述中醫(yī)藥聯(lián)合分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用，為臨床上治療非小細(xì)胞肺癌提供新指導(dǎo)。

1 靶向藥物治療NSCLC

分子靶向藥物屬于一種新型的治療方法，主要通過藥物或制劑賦予靶向能力，使其針對(duì)性地選擇致癌的位點(diǎn)與其相融合發(fā)生作用，進(jìn)而達(dá)到有效殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

1.1 EGFR 基因突變

EGFR 是酪氨酸激酶受體，酪氨酸激酶受體與表皮生長因子結(jié)合可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)的相關(guān)基因，細(xì)胞分裂增殖有促進(jìn)效果。其機(jī)理是，在EGFR 突變的NSCLC 患者中，EGFR 的過表達(dá)導(dǎo)致表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）的異常激活，引發(fā)細(xì)胞異常增殖。分子結(jié)構(gòu)中母核喹啉環(huán)競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸激酶催化區(qū)域上Mg-ATP 結(jié)合位點(diǎn)，阻斷EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。EGFR 的靶向藥物有酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibi-tors，TKIs），可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制EGFR 膜內(nèi)酪氨酸激酶生物活性[5]。EGFR-TKIs 的第一代藥物吉非替尼、厄羅替尼、?？颂婺岬瘸蔀镋GFR 基因突變的晚期NSCLC 患者的一線治療藥物；第二代藥物有阿法替尼、達(dá)克替尼；對(duì)EGFR 外顯子19 缺失的患者使用EGFR-TKIs 的第三代藥物有奧西替尼等，其副作用主要是胃腸道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹。費(fèi)語晨等[6]的研究顯示，抗EGFR 靶向治療能夠延長患者的生存期，是EGFR 突變陽性NSCLC 患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功的典范。Lin 等[7]的研究表明，晚期NSCLC 患者接受其一線藥物治療并獲得了15 個(gè)月的顯著無進(jìn)展生存期，癥狀明顯減輕，劑量耐受性良好，是具有EGFR 突變的NSCLC 患者的良好治療選擇。

1.2 ALK

以ALK 基因靶點(diǎn)的小分子抑制劑是一種ATP 競(jìng)爭(zhēng)性TKIs，可特異性靶向抑制ALK。作用機(jī)理是棘皮類微管相關(guān)樣蛋白-4（echinoderm microtubule-associ ated prote-inlike4，EML4）使ALK 激酶的活性得到增強(qiáng)，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)換器等使細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡[8]。主要的關(guān)鍵信號(hào)通路有JAKSTAT，MAPK/ERK，PLCγ 和PI3K-AKT?？诉蛱婺崾堑谝淮鶤LK 抑制劑，對(duì)于ALK 陽性的晚期NSCLC患者具有良好的療效和耐受性。王輝等[9]的研究結(jié)果表明，克唑替尼聯(lián)合化療治療ALK 陽性晚期NSCLC 有顯著的臨床療效，其能夠降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長患者的生存率，且有著較高的安全性。第二代ALK 抑制劑則增強(qiáng)了ALK 的野生型突變以及二次突變的親和力，使藥物代謝更完善，且能夠進(jìn)入血腦屏障，增加作用靶點(diǎn)。阿來替尼是第二代高選擇性小分子ALK 抑制劑，對(duì)克唑替尼不耐受ALK 陽性局部轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC 患者使用阿來替尼有顯著療效。第三代ALK 抑制劑具有潛在的抗突變性，其效能較強(qiáng)，但臨床惡化程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。李霏等[10]的研究結(jié)果中，肯定了二代、三代的ALK 抑制劑對(duì)于第一代藥物治療后ALK 陽性局部轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC 的臨床療效，在總體治療效果及顱內(nèi)病灶控制方面較其他藥物顯示出一定優(yōu)勢(shì)。

1.3 ROS1 替換

原癌基因1 酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）是原癌基因，屬于酪氨酸激酶胰島素受體的家族成員。主要機(jī)理是激活與細(xì)胞分化、增殖、生長及存活相關(guān)的信號(hào)通路，其信號(hào)通路主要有PI3K-AKT-mTOR 通路，通過調(diào)節(jié)下游通路蛋白的磷酸化激活下游信號(hào)通路[11]。同一腫瘤當(dāng)中，AKL 和ROS1 很少發(fā)生替換，兩者各自定義了NSCLC的一個(gè)獨(dú)特的分子亞群。有研究證實(shí)ROS1 抑制劑克唑替尼的另一個(gè)治療靶點(diǎn)[12]。因同源性相一致的關(guān)系，ROS1 是ALK 對(duì)于克唑替尼有較高的親和力；在抑制不同激酶靶點(diǎn)的磷酸化試驗(yàn)中，ROS1 是ALK 對(duì)于克唑替尼較敏感；在表達(dá)ROS1 融合的細(xì)胞系中，克唑替尼在抑制ROS1 信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞活力中較明顯。Xu等[13]的研究中，對(duì)于具有不同ROS1 融合變異的晚期NSCLC 患者，克唑替尼的一線治療比鉑類化療更有優(yōu)勢(shì)，攜帶CD74 融合變體的患者對(duì)克唑替尼的反應(yīng)更佳。Liu 等[14]的臨床實(shí)踐中，克唑替尼對(duì)中國ROS1陽性晚期NSCLC 患者有效且耐受性良好，克唑替尼超越疾病進(jìn)展和克唑替尼治療失敗后的局部治療是可行和有效的。

1.4 RET 易位

轉(zhuǎn)染原癌基因（transfection proto-oncogene gene，RET）是一種新的肺癌驅(qū)動(dòng)基因，NSCLC 患者中RET基因融合的發(fā)生率為1%～2%。通過下游STAT/PLCγ通路使其信號(hào)的活化，促進(jìn)細(xì)胞的存活、遷移和生長[15]。凡德他尼在RET 基因重組的NSCLC 中具有單藥活性。Yoh 等[16]指出，19 例接受凡德他尼治療的NSCLC 患者中，9 例[47%（95%CI=24～71）]獲得了客觀緩解。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位無進(jìn)展生存期為4.7 個(gè)月（95%CI=2.8～8.5）。凡德他尼在晚期RET 重排NSCLC 患者中顯示出臨床抗腫瘤活性和可控的安全性。此外，還有舒尼替尼、索拉非尼、阿來替尼和瑞戈非尼等靶點(diǎn)激酶抑制劑也應(yīng)用于RET 易位的NSCLC治療中。

1.5 BRAF 突變

V-raf 鼠肉瘤病毒原癌基因同源基因B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）突變促使RAF/MAPK 信號(hào)通路的持續(xù)性激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分化增殖、代謝、生長的改變。NSCLC 患者中，有2%～4%的患者是MAPK 信號(hào)激活導(dǎo)致的BRAF 突變[17]。BRAF 突變與其他致癌驅(qū)動(dòng)基因相互排斥，在治療選擇有限的患者中可以作為靶點(diǎn)。周彩存等[18]研究表明，對(duì)于BRAF 突變的NSCLC 患者采用達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合使用具有一定的治療效果。

1.6 MET 基因異常

MET 與HGF 兩者結(jié)合后激活參與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的RAS-MAPK 和PI3K-AKT 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，是常見的致癌通路之一[19]。MET 基因異常主要通過MET14外顯子跳躍突變、MET 基因擴(kuò)增和蛋白過表達(dá)三種形式表達(dá)。韓森等[20]的研究指出，克唑替尼、卡波替尼等對(duì)于MET14 外顯子跳躍突變有一定的治療效果。

2 中醫(yī)藥治療NSCLC

有學(xué)者研究結(jié)果得出，中醫(yī)藥治療NSCLC 患者可以使生存期延長，并可使患者癥狀得到改善和提高生活質(zhì)量[21]。中醫(yī)藥治療NSCLC 包含了單味中藥提取、中藥方劑以及中藥活性化合物，對(duì)NSCLC 均有顯著的臨床療效。

2.1 中醫(yī)藥對(duì)NSCLC 的認(rèn)識(shí)

NSCLC 最早出現(xiàn)于《素問·齊并論》：“病肋下滿氣逆，二三歲不已……病名曰息積。”《雜病源流犀燭·積聚瘕瘕痃癖源流》中闡釋肺中積塊是由于氣機(jī)不暢，肺塞癰堵有關(guān)。同時(shí)風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火六淫邪毒可以直接或間接地侵害人體，導(dǎo)致臟腑精氣功能紊亂，造成氣血凝滯、痰飲成血留結(jié)。因此，肺癌與體內(nèi)正氣跟虛，走情內(nèi)傷，邪氣更甚，長期精神壓抑，久積成痰所致[22]。劉俊德等[23]研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 的主要病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣虛和陰陽虛，邪實(shí)是痰濕、邪毒、熱毒等。因此，中醫(yī)認(rèn)為NSCLC 是痰熱、痰濕、痰毒凝結(jié)于肺，阻塞于肺，肺氣上逆，導(dǎo)致肺部氣滯血瘀、癌毒結(jié)包成塊。所以中醫(yī)需要清熱化痰解毒，益氣扶正和增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

2.2 單味中藥提取物治療NSCLC

黃芪、姜黃等中藥用于治療NSCLC 已被多項(xiàng)研究所證實(shí)，其中黃芪具有補(bǔ)氣固表的功效，其提取物中包含皂、葉酸、多糖、氨基酸等活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)能夠抑制腫瘤的增殖，影響腫瘤的生長。王榮華等[24]通過對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，輸注黃芪注射液可明顯改善中晚期NSCLC 患者化療后免疫狀態(tài)和骨髓系統(tǒng)，其腫瘤標(biāo)志物水平也顯著降低，能進(jìn)一步提高化療效果。張瑩等[25]研究中，使用注射用黃芪多糖聯(lián)合細(xì)胞因子可控制中晚期NSCLC 患者腫瘤病灶進(jìn)展，改善免疫功能和虛證癥狀，且具有較高的安全性。姜黃素有抗炎、抗氧化、保護(hù)肝腎功能、防癌抗癌等作用。通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。張書琴等[26]研究得出，姜黃素可以通過下調(diào)促癌lncRNA HOTAIR 的表達(dá)從而抑制NSCLC 細(xì)胞的增殖活力，并增強(qiáng)其放射敏感性。王翠娟等[27]證實(shí)，姜黃素與多種治療NSCLC 的藥物聯(lián)合使用可增強(qiáng)臨床效果，甚至可逆轉(zhuǎn)其耐藥。于夢(mèng)迪等[28]也證實(shí)了姜黃素能對(duì)許多腫瘤的耐藥具有逆轉(zhuǎn)作用。

2.3 中藥方劑治療NSCLS

中藥方劑有多種中藥配伍組成，相關(guān)中藥配伍組合可以提高NSCLC 患者的生存質(zhì)量，延長生存期限。益氣除痰方由西洋參、黨參、茯苓、枳殼、白術(shù)、法半夏、瓜蔞皮組成方劑，具有益氣除痰、解毒散結(jié)效果，項(xiàng)瓊等[29]的研究結(jié)果顯示，靶向藥物聯(lián)用中醫(yī)益氣除痰方對(duì)NSCLC 的療效明顯，能夠減輕患者的疾病程度并提高后期生活質(zhì)量。陳紅宇等[30]證實(shí)了益氣除痰方可以直接或間接影響肺癌細(xì)胞株增殖和荷瘤生長、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和血管新生并調(diào)節(jié)相關(guān)免疫。于盼等[31]采用益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合化療藥物治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者具有明顯效果，可有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長患者生存期，且安全性高。

2.4 中藥活性化合物治療NSCLC

中藥活性化合物高良姜素具有抗菌，抗氧化等的藥用功效。Galngin 來源于高良姜，通過抑制STAT3 所調(diào)節(jié)的NF-κB 和Bcl-2/Bax 通路，達(dá)到增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。沈存思等[31]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Galngin 具有抗癌效果。

3 NSCLC 采用中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療

3.1 提高靶向藥物治療效果

共同使用中醫(yī)藥和靶向藥物有相生的效果，中醫(yī)藥可以增強(qiáng)靶向藥物的療效。于盼等[32]的對(duì)比試驗(yàn)得出，中藥聯(lián)合靶向藥物治療后，患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CYFRA21-1、S1OOB蛋白水平下降，實(shí)體瘤的控制率高于單獨(dú)靶向藥物治療組患者。提示在一定程度上聯(lián)合用藥的治療效果更高。NSCLC 采用中醫(yī)藥治療，可以控制癌細(xì)胞的生長，最大限度地殺死癌細(xì)胞，防止癌細(xì)胞的繁殖。陶智會(huì)等[33]采用培美曲二賽聯(lián)合順鉑注射，再采用香砂六君子湯合旋覆代赭湯，第一周采用香砂六君子湯健脾和改善消化道反應(yīng)，第2～4 周采用扶正固本兼清熱解毒抗腫瘤，4 個(gè)周期后，觀察組臨床受益率（80.43%）高于對(duì)照組。徐道靜等[1-2]的分析中指出，應(yīng)用參一膠囊、康艾注射液等中成制劑聯(lián)合靶向藥物，均可以提高NSCLC 的治療效果，可以保護(hù)免疫功能，且安全性較高，表明中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC 具有協(xié)同作用。

3.2 靶向藥物毒副作用的處理

靶向藥物雖對(duì)NSCLC 的療效高，安全性也高，但其毒副作用也不容忽視。臨床上應(yīng)用靶向藥物會(huì)出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)，一般表現(xiàn)為手或足感覺異常、紅腫瘙癢、腫脹疼痛等，惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，以及少見的間質(zhì)性肺炎、肝腎功能損傷等。一旦出現(xiàn)這些不良反應(yīng)，如不及時(shí)處理會(huì)嚴(yán)重威脅患者生命安全。對(duì)于患者皮膚的副反應(yīng)可以使用疏風(fēng)清熱解毒類方子治療，有學(xué)者研究認(rèn)為消疹散可以有效治療NSCLC 患者服用靶向藥物后的皮膚反應(yīng)[21]。此方由蟬蛻、冰片、細(xì)辛等組成，方中蟬蛻、防風(fēng)疏風(fēng)止癢；冰片解毒止癢；細(xì)辛祛風(fēng)散邪，此方對(duì)正常療效未產(chǎn)生影響。張亞密等[34]的研究中，扶正化瘀方聯(lián)合化療治療NSCLC 晚期患者的胃腸道反應(yīng)具有90%的有效率。

3.3 預(yù)防靶向藥物的耐藥

NSCLC 晚期患者使用靶向藥物的療效明顯，能夠延長腫瘤患者的生存時(shí)間。但初次使用靶向藥物的患者均出現(xiàn)耐藥。中醫(yī)藥可以有效地預(yù)防靶向藥物的耐藥，為臨床上NSCLC 的治療和耐藥的預(yù)防提供了新的方向。為進(jìn)一步探究靶向藥物的耐藥機(jī)制，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)相關(guān)中藥能通過抑制Akt/Foxo 通路，激活內(nèi)源性凋亡通路，逆轉(zhuǎn)肺癌順鉑耐藥[35]。另有研究團(tuán)隊(duì)用益氣除痰方干預(yù)靶向藥物獲得耐藥的研究有了新的進(jìn)展，隨后的細(xì)胞水平和動(dòng)物水平試驗(yàn)結(jié)果得出，益氣除痰方可以抑制PI3K 通路，促進(jìn)自噬蛋白的表達(dá)，從而干預(yù)靶向藥物獲得耐藥[30]。

3.4 提高機(jī)體免疫力及生活質(zhì)量

NSCLC 晚期患者長時(shí)間服用化療或放療藥物，導(dǎo)致身體的各臟器功能逐漸衰弱，使其免疫力下降。因此，現(xiàn)代科學(xué)治療對(duì)提高患者生命質(zhì)量高度重視。靶向藥物雖可以有效減少臨床癥狀的發(fā)生，抑制腫瘤生長，提高患者生存率，但長期服用該藥物會(huì)出現(xiàn)一定的毒副反應(yīng)。中醫(yī)藥的益氣扶正方可以提高機(jī)體正氣，在化療藥物效果不變的情況下緩解毒副反應(yīng)引起的癥狀，在提高生存率方面效果顯著。余慧等[15]的研究分析中，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療可以提高客觀緩解率，提高治療效果和改善生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為肺癌是機(jī)體正氣虛衰和邪毒內(nèi)積，藥方中以益氣補(bǔ)血、恢復(fù)人體的正氣為主，如人參、黃芪等，參一膠囊等屬于扶正益氣類代表性的中成制劑，可以促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)，提高抗病能力，延長生存期和提高生活質(zhì)量[1]。

4 總結(jié)與展望

NSCLC 屬于一種惡性腫瘤，占我國肺癌疾病的80%～85%。其治療手段以化療為主，具有服藥方便、低毒、高效的特點(diǎn)[25]。分子靶向藥物治療是精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化治療腫瘤的重要手段。由于化療等藥物的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)患者受到靶向藥物影響引起的不良反應(yīng)也不斷增多，如心血管異常、胃腸道異常和皮膚反應(yīng)異常等。長期使用靶向藥物會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥，增加毒副反應(yīng)，甚至嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，降低生存率。因此，目前越來越多醫(yī)者和患者不再單一追求縮小腫瘤體積，而是要求縮小腫瘤體積的同時(shí)可以延長生存期并提高生命質(zhì)量。中醫(yī)藥治療NSCLC，可以穩(wěn)定病灶、防治細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖、改善臨床癥狀、延長生存期以及提高生存質(zhì)量，達(dá)到“瘤去人存”的目的[26]。中藥中的有效成分制成的中成制劑可以有效改善NSCLC 的臨床癥狀，與靶向藥物結(jié)合治療主要體現(xiàn)在，與靶向藥物的協(xié)同作用可以增強(qiáng)療效，降低靶向藥物帶來的毒副反應(yīng)，可以預(yù)防和降低靶向藥物的耐藥。但中藥的成分較為復(fù)雜，目前眾多中藥研究幾乎是單個(gè)中藥，當(dāng)中藥組成復(fù)方制劑后，各藥物之間會(huì)相互影響，要從分子生理學(xué)與藥理學(xué)方面進(jìn)行大量研究。中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療雖能提高患者生存率和生活質(zhì)量，且目前該方案在臨床上得到了滿意的成果，但本研究還應(yīng)該需要做大樣本量試驗(yàn)以及多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為支撐，結(jié)合以往相關(guān)研究結(jié)果來進(jìn)一步深入探索。