鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑在2型糖尿病心血管并發(fā)癥中的研究進展

吳懷亮，李維，冷燕，夏中元

(武漢大學人民醫(yī)院麻醉科，武漢 430060)

2型糖尿病是一種以糖耐量受損為特征的常見代謝疾病。流行病學調查顯示，全球糖尿病的患病率逐年升高，預計到2030年將上升到10.2%(5.78億)，其中絕大多數為2型糖尿病[1]。導致2型糖尿病流行的因素較多，包括人口老齡化、經濟發(fā)展、城市化、不健康的飲食習慣以及久坐不動的生活方式。作為一種社會性慢性病，2型糖尿病并發(fā)癥主要與大血管和微血管病變有關，心血管并發(fā)癥是導致糖尿病患者死亡率升高的主要原因之一[2]。鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)是一種新型降糖藥，其通過抑制腎近端小管葡萄糖重吸收增加尿葡萄糖排泄，從而達到降糖的目的。研究顯示，SGLT2i可將糖化血紅蛋白降低0.6%～0.8%，且不增加低血糖的發(fā)生風險，并能誘導體重減輕，改善各種代謝參數，包括血壓、血脂和尿酸等[3]。

SGLT2i能降低2型糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生率?？ǜ窳朽盒难茉u估研究(CANVAS)顯示，與安慰劑相比，SGLT2i卡格列嗪能降低2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率，同時降低心力衰竭住院風險，并可能有腎保護作用[4]。恩帕利嗪心血管療效事件試驗(EMPA-REG OUTCOME)發(fā)現，與安慰劑組相比，SGLT2i恩帕利嗪組2型糖尿病患者心血管不良事件發(fā)生率、心血管死亡率和全因死亡率較低[5]。Zannad等[6]研究發(fā)現，SGLT2i可使心力衰竭患者的全因死亡率降低13%(95%CI0.77～0.98，P=0.018)，心血管相關死亡率降低14%(P=0.027)?；赟GLT2i在防治糖尿病心血管事件和心力衰竭中的作用，加拿大心血管協會/心力衰竭協會的心力衰竭指南更新中也明確了SGLT2i在2型糖尿病心力衰竭防治中的作用[7]。SGLT2i的心臟保護作用不能單純從利尿角度解釋，其潛在機制尚未被完全闡明。SGLT2i糖尿病心臟保護機制成為當前研究的熱點，現就SGLT2i在糖尿病心血管并發(fā)癥中的研究進展予以綜述。

1 抑制心臟鈉氫交換蛋白1的活性

由于SGLT2受體不在心臟表達，SGLT2i對心肌細胞鈉氫交換蛋白(Na+/H+exchanger,NHE)1的抑制作用值得深入研究。在心力衰竭動物模型中，NHE1明顯活化，心肌細胞溶質中鈉和鈣增加，導致心肌電活動和機械收縮活動障礙，從而引起心血管不良事件的發(fā)生[8]。Uthman等[9]的研究發(fā)現，SGLT2i與胞外NHE1上鈉離子結合位點高親和力結合，抑制心肌NHE，降低胞質鈉和鈣離子的水平，改善心肌功能。Trum等[10]對52例行心臟手術的患者進行研究發(fā)現，低射血分數心力衰竭和終末期心力衰竭患者心肌中NHE1的表達顯著增加，而恩帕利氟嗪能有效抑制心肌中NHE的活性，降低細胞內鈣超載，改善心肌收縮功能。心肌代謝和離子穩(wěn)態(tài)的變化先于并驅動心室重構和心力衰竭的發(fā)展，恩帕利嗪可能通過抑制糖尿病心肌中的NHE1，減少乳酸生成[11]。研究顯示，恩帕利嗪通過降低心肌鈣和鈉離子的水平，增加線粒體內鈣離子水平，干擾NHE離子流，從而產生心臟保護效應[12]。恩帕利嗪在各種實驗條件下都能持續(xù)抑制心臟NHE[13]。一項研究發(fā)現，靜息狀態(tài)胞內pH環(huán)境下NHE活性較低，SGLT2i的抑制無明顯藥理作用，在離體心肌細胞或Langendorff灌注跳動的心臟中即使進行SGL2Ti的干預pH和鈉離子水平也無顯著變化[14]。由于SGLT2受體不在心臟表達，且NHE抑制劑的開發(fā)在心力衰竭中并未顯示出益處，SGLT2i抑制心肌細胞NHE1的機制仍有待研究。

2 減輕炎癥反應和心肌纖維化

心肌細胞肥大、凋亡、纖維化以及微血管病變伴氧化損傷與炎癥是糖尿病心肌病的主要病理表現，可導致心室重構，引起擴張型心肌病，最終導致心力衰竭。高糖血癥與糖尿病心肌氧化應激和纖維化有關，SGLT2i通過減少心肌氧化應激損傷和纖維化發(fā)揮降糖效應，這一效應可能與抑制轉化生長因子-β/Smad信號通路，上調核轉錄因子紅系2相關因子2/抗氧化反應元件信號通路有關[15]。Lee等[16]在心肌梗死大鼠模型中發(fā)現，達格列凈(SGLT2i)可通過活性氧/氮依賴的信號轉導及轉錄活化因子3信號通路增加巨噬細胞的極化，抑制肌成纖維細胞浸潤，減少膠原蛋白合成，從而表現出顯著的心肌抗纖維化作用。Sukhanov等[17]認為，SGLTi通過下調核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)/胱天蛋白酶1通路，減少白細胞介素(interleukin，IL)-18和IL-1β釋放，從而抑制IL-17A介導的主動脈平滑肌細胞增殖、遷移。2型糖尿病合并心血管高風險患者分別服用恩帕利嗪和磺脲類藥后，恩帕利嗪組患者IL-1β的水平顯著降低，并顯著抑制NLRP3炎癥小體的活性，這可能是SGLT2i發(fā)揮心臟保護作用的機制之一[18]。Philippaert等[19]研究證實，SGLT2i抑制心肌缺血后NLRP3炎癥小體的活性，有助于缺血后心臟功能的恢復。Ye等[20]的研究顯示，達格列凈(SGLT2i)可顯著減少小鼠NLRP3/胱天蛋白酶1/IL-1β等炎癥信號表達，同時降低Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白信使RNA的表達，進而阻止BTBR小鼠左心室射血分數的進一步降低。因此，SGLT2i抗炎、抗心肌纖維化的效應可能不依賴于高糖。

3 改善心肌能量代謝

能量代謝在胰島素抵抗和心力衰竭的發(fā)病中起重要作用。在心力衰竭的病理生理過程中，衰竭的心臟會減少脂肪酸和葡萄糖的氧化，并伴隨酮代謝的增加[21]。SGLT2i能調節(jié)心臟能量狀態(tài)，包括碳水化合物、脂肪酸、氨基酸、酮類以及ATP向細胞質的轉移，降低胰島素與胰高血糖素比值，并增加脂肪分解，這都有利于酮的形成[22]。研究證實，SGLT2i治療可增加心力衰竭動物模型的酮代謝[23]。SGLT2i可改善非糖尿病豬模型的不良心室重構和心力衰竭，其將心肌的能量利用從葡萄糖轉換為酮體、非酯化脂肪酸和支鏈氨基酸，并增強了代謝相關酶的表達與活性，從而改善心肌的能量利用率，增強左心室收縮功能，改善不良左心室重構[24]。SGLT2i不影響心肌對非酯化脂肪酸的攝取，但會誘使心肌能量底物從葡萄糖轉向其他物質，并降低靜息時的心肌血流[24]。Yurista等[25]研究顯示，恩格列凈能減少線粒體DNA損傷和氧化應激，激活線粒體生物合成，恢復心肌葡萄糖和脂肪酸氧化供能，并且恩格列凈能提高酮類的生物利用度以及心臟利用酮體作為燃料源的能力。強化供能可能是SGLT2i心臟保護的機制之一，有待進行更深入的研究。

4 抑制心室重構

心室重構是心力衰竭的主要危險因素之一。研究顯示，達格列凈預處理可改善血管緊張素Ⅱ灌注SD大鼠的左心室功能不全，但對血糖、血壓無明顯影響；達格列凈也可顯著抑制血管緊張素Ⅱ引起的心肌肥厚、纖維化和膠原合成的增加，從而抑制重構[26]。另一種SGLT2i恩格列凈也能改善非糖尿病小鼠的心功能，縮小心肌梗死面積，減輕間質纖維化，抑制心肌細胞凋亡，改善心肌梗死早期的心室重構[27]。類似動物實驗證實，恩格列凈可改善非糖尿病豬心力衰竭模型的不良心臟重構，增強心肌供能，改善左心室收縮功能和舒張功能，減輕組織學和分子重塑，降低左心室和心肌細胞僵硬程度[28]。研究顯示，恩格列凈可使肥胖ZSF1(由非高血壓瘦型雌性Zucker糖尿病肥胖大鼠與自發(fā)性高血壓心力衰竭傾向的雄性大鼠雜交而成)大鼠血糖水平降低28%，并改善內皮功能和心臟重構；恩格列凈還可延緩非肥胖ZSF1大鼠的衰老，降低動脈粥樣硬化血栓標志物的表達水平[29]。在一項多中心隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲb期試驗中，研究者設計了針對急性心肌梗死的試驗，探討恩格列凈治療糖尿病/非糖尿病患者嚴重急性心肌梗死后的療效和安全性，但研究結果尚未公布[30]。

5 改善心臟前后負荷

SGLT2i具有誘導滲透性利尿的作用，但單純滲透性利尿很難解釋SGLT2i的益處，因為其他利尿劑與心力衰竭心血管獲益無關聯，負荷依賴性機制(如降低前負荷和后負荷)可能是導致心力衰竭發(fā)生率降低的主要因素[31]。SGLT2i一方面通過促排鈉和滲透性利尿導致血容量收縮，降低前負荷；另一方面通過降低血壓緩解動脈硬化，從而降低后負荷。EMPA-REG OUTCOME試驗顯示，血容量減少是心血管風險患者獲益的關鍵因素[32]，恩格列凈可降低細胞外容量和血漿容量，液體容量的變化可能是SGLT2i發(fā)揮治療作用的重要機制[33]。因此推測SGLT2i可能在調節(jié)間質液體與血管內容量方面產生差異效應，這與傳統(tǒng)利尿劑因收縮血管內容量產生的反射性神經體液刺激不同。在心血管疾病中，體液過多也可能是腎功能損害的原因，SGLT2i在糖尿病/非糖尿病慢性腎臟病患者的體液調節(jié)中有重要作用，其心臟保護和腎保護作用可能與體液調節(jié)有關[34]。

SGLT2i對心臟后負荷的影響也不可忽視?？ǜ窳朽盒难茉u估(CREDENCE)試驗顯示，卡格列嗪可使2型糖尿病患者收縮壓降低3.50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并減少其他降壓藥的使用[35]。研究結果支持卡格列嗪用于終末期器官保護和慢性腎臟病患者的輔助降壓治療。一項多中心雙盲安慰劑對照臨床研究顯示，加用SGLT2i可顯著降低鹽敏感型糖尿病合并無法控制性夜間高血壓患者的血壓，并有助于降低心力衰竭和心血管死亡風險[27]。關于SGLT2i降壓的機制，有研究認為，SGLT2i卡格列嗪通過誘導人內臟脂肪組織小動脈內皮非依賴性血管舒張，使非肥胖或肥胖人群體內臟脂肪組織動脈血管舒張，其機制可能與抑制Na+/H+交換有關[36]。

6 減輕缺血再灌注損傷

2型糖尿病往往伴有缺血性心臟疾病風險，目前治療主要集中在重建心肌血供，但灌注本身也可導致缺血再灌注損傷。有學者應用達帕格列嗪在不同時間點治療心臟缺血再灌注損傷發(fā)現，缺血前給予達帕格列嗪可通過減少心律失常、縮小梗死面積、減少心肌細胞凋亡、改善心肌線粒體功能，從而在心臟缺血再灌注損傷期間改善左心室功能，獲得最大程度的心臟保護；缺血期間給予達帕格列嗪也有心臟保護作用，但療效較低[37]。Lahnwong等[38]的研究表明，在缺血前預先給予SGLT2i可顯著減少心律失常的發(fā)生，縮小梗死范圍，減少心肌細胞凋亡，改善心肌線粒體功能功能等，缺血時給予SGLT2i也能發(fā)揮心臟保護作用，但效果相對不明顯。Sayour等[39]研究發(fā)現，緊急給予非糖尿病雌性缺血再灌注損傷大鼠卡格列嗪相較健康大鼠梗死面積顯著減少，血清肌鈣蛋白T水平也有所降低，而AMP活化的蛋白激酶和內皮型一氧化氮合酶的表達上調，但凋亡標志物表達減少。SGLT2i僅對完整的器官系統(tǒng)有效，對離體心臟無效[40]，其原因有待研究。當前研究發(fā)現，SGLT2i能減少再灌注缺血心臟的梗死面積，改善心肌缺血時的心功能，其機制可能包括降低細胞內鈉、鈣離子的水平，減輕鈣超載，抑制NHE，激活信號轉導及轉錄活化因子3和AMP信號通路，抑制Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ，減輕炎癥反應和氧化應激等[41]。

與其他葡萄糖轉運蛋白(胰島素依賴型葡萄糖轉運蛋白4為主要亞型)相比，心臟SGLT(SGLT1為主要亞型)的調節(jié)機制和功能作用尚不完全清楚。鑒于葡萄糖是缺血再灌注損傷條件下心肌能量代謝的重要優(yōu)先底物，有研究認為SGLT1通過增強葡萄糖轉運，特別是胰島素抵抗表型，在缺血再灌注急性期保護心臟，因此SGLT1在缺血再灌注急性期通過增強葡萄糖攝取發(fā)揮代償性保護作用，特別是在胰島素抵抗缺血再灌注誘導的葡萄糖轉運體4上調受到損害的情況下[42]。目前尚需更多研究以闡明內在機制。

7 其他可能機制

7.1調控細胞自噬 自噬是一種溶酶體依賴的細胞內降解途徑。2型糖尿病心臟病患者的心肌自噬功能嚴重受損，沉默信息調節(jié)因子-1和AMP活化的蛋白激酶信號通路受抑制，進而導致氧化應激增加和心肌病發(fā)展[43]。二甲雙胍和SGLT2i可激活沉默信息調節(jié)因子-1和(或)AMP活化的蛋白激酶，并在不同程度上增加心肌細胞的自噬流量[43]。不同于二甲雙胍，SGLT2i誘導類似禁食的狀態(tài)，伴隨酮生成，酮生成是沉默信息調節(jié)因子-1信號增強的生物標志物。優(yōu)先激活沉默信息調節(jié)因子-1也可能是SGLT2i刺激紅細胞生成和降低尿酸水平的機制[44]。針對糖尿病肥胖大鼠的研究發(fā)現，恩格列凈通過增強自噬，降低CD36和心臟毒性脂質的水平[45]。激活自噬和細胞內鈉還原是SGLT2i的心臟保護機制之一，營養(yǎng)缺乏和缺氧狀態(tài)是激活自噬的誘因之一，細胞元素的降解給細胞提供了低能狀態(tài)下維持ATP所需的營養(yǎng)物質。SGLT2i再現了一種類似饑餓的狀態(tài)，沉默信息調節(jié)因子-1/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔刺激因子-1α/成纖維細胞生長因子-21信號通路參與介導以及促進細胞自噬[46]。SGLT2i對自噬的刺激伴隨氧化應激的減少和線粒體結構和功能的正?；痆47]。研究顯示，與胰島素相比，SGLT2i達格列凈通過抑制氧化應激，對胰島素抵抗代謝綜合征大鼠心肌細胞中的鋅轉運蛋白發(fā)揮重要作用，證實達格列凈對胰島素抵抗代謝綜合征大鼠有重要的抗氧化作用[43]。恩格列凈可直接抑制心肌細胞NHE1的活性從而調節(jié)過度自噬；相反，NHE1的過表達加重了心肌細胞對饑餓的反應，恩格列凈的心臟保護作用可能部分通過下調自噬實現[48]。

7.2參與線粒體功能調控 Mizuno等[49]研究了恩格列凈對糖尿病小鼠心肌梗死后非心肌梗死區(qū)心肌超微結構的影響發(fā)現，恩格列凈通過抑制活性氧和恢復自噬，預防心肌梗死后糖尿病引起的線粒體減少，使線粒體數量和大小恢復正常。SGLT2i可通過恢復AMP與ATP比值激活AMP活化的蛋白激酶通路，最終抑制線粒體分裂。這一效應減少了線粒體活性氧的產生和隨之而來的氧化應激，保護心臟微血管內皮細胞的屏障功能，延緩衰老[50]。進一步研究SGLT2i在線粒體生物能學方面的作用發(fā)現，在脂質超載的心臟中，恩格列凈能保護線粒體脂肪酸代謝，提高脂肪酸氧化效率及脂肪酸中間產物清除率，從而改善整體線粒體生物供能[51]。另有研究顯示，在高脂飲食+鏈脲佐菌霉素誘導的2型糖尿病小鼠模型中，恩格列凈能有效改善線粒體呼吸功能、線粒體膜電位和線粒體生物合成，可能與過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔刺激因子-1α/線粒體轉錄因子A信號通路有關[52]。線粒體調控在SGLT2i心臟保護效應中扮演重要角色，衰老心臟中SGLT2表達增加可干擾線粒體/肌質網鈣穩(wěn)態(tài)，從而導致心臟功能功能障礙，SGLT2i可抑制這一過程，從而改善心功能[53]。

7.3調控內質網應激 持續(xù)的高血糖可誘導內質網應激發(fā)生，而內質網應激在糖尿病的進展和并發(fā)癥的發(fā)生中起重要作用，尤其是在心血管疾病中。有研究比較了7種不同降糖藥對人冠狀動脈內皮細胞內質網應激的影響發(fā)現，SGLT2可減少內質網應激，并認為這可能是SGLT2i心臟保護的機制之一[54]。SGLT2i可調節(jié)代謝性疾病的細胞內質網應激，挽救C2神經酰胺誘導的內質網應激介導的細胞凋亡[55]。有研究顯示，糖尿病心肌病小鼠經恩格列凈干預后，心臟功能得到顯著改善，同時內質網應激相關蛋白如葡萄糖調解調節(jié)蛋白-78、門冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-12、增強子結合蛋白同源蛋白等表達顯著下調，轉錄因子剪接型X-盒結合蛋白-1、轉錄活化因子4和腫瘤壞死因子受體相關因子-2的信使RNA水平也顯著降低，因此推斷SGLT2i可通過抑制內質網應激信號通路對糖尿病心肌病變產生保護作用[56]。

7.4抑制瘦素分泌 SGLT2i可減少內臟脂肪組織尤其是心外膜脂肪的積聚和炎癥反應，并可減少瘦素分泌[57]。研究認為，SGLT2i治療與循環(huán)瘦素水平降低和循環(huán)脂聯素水平升高相關，這可能有助于維持代謝穩(wěn)態(tài)[57]。2型糖尿病最常見的心力衰竭表型是射血分數正常的心力衰竭。研究顯示，SGLT2i可能通過抑制瘦素的分泌和作用，從而對肥胖相關射血分數正常的心力衰竭病程產生有利影響[58]，但有學者對此表示質疑[59]。瘦素的生理功能復雜，是否參與SGLT2器官保護作用還有待進一步研究證實。

8 結 語

SGLT2i作為治療2型糖尿病的新型抗糖藥物還具有心臟保護的作用。SGLT2i可能是通過靶向腎臟、阻斷腎臟近曲小管對葡萄糖的再吸收以及滲透性利尿發(fā)揮心臟保護作用，其能降低心血管死亡率和全因死亡率、心力衰竭住院率等。SGLT2i的效應不能簡單從降糖利尿解釋，其保護機制可能還與減輕炎癥反應、抑制心肌纖維化、改善心肌能量代謝、減輕前后負荷、抑制心室重構等有關，但具體機制仍需進一步研究。SGLT2i其他潛在的獲益機制仍需深入研究，以期SGLT2i更廣泛地用于臨床治療。