支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的診療進(jìn)展

伍慧杰，張薇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸監(jiān)護(hù)科，哈爾濱 150001)

支氣管哮喘是以反復(fù)發(fā)作性的喘息、慢性氣道炎癥以及氣道高反應(yīng)性為特征，而慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)存在的氣流受限為特征的疾病。2014年，全球支氣管哮喘防治倡議(global initiative for asthma，GINA)和COPD全球倡議(global initiative for chronic obstructive pulmonary disease，GOLD)將同時(shí)具有COPD和支氣管哮喘臨床特征表現(xiàn)的疾病描述為支氣管哮喘-COPD重疊(asthma-COPD overlap，ACO)綜合征，并于2017年將其歸為以持續(xù)的氣流受限為特點(diǎn)且具有支氣管哮喘和COPD兩種疾病特征的疾病[1]。目前ACO的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，而ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案也尚無定論。根據(jù)專家共識，目前ACO的治療原則和方案仍基于支氣管哮喘及COPD的治療[2-3]。但ACO的治療需要個(gè)性化方案的制訂以及盡早干預(yù)，且ACO患者病情更不穩(wěn)定、住院率高、患者生活質(zhì)量差[4-9]。目前，關(guān)于ACO的研究主要集中于回顧性分析、橫斷面調(diào)查以及隊(duì)列研究等，且由于ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)的變更，不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下ACO患病率的一致性較差，Cohen′s Kappa系數(shù)為0.06～0.21[8,10]。研究顯示，ACO患病率隨年齡增長而升高，一般人群中ACO的患病率為2.0%，合并支氣管哮喘患者為26.5%，合并COPD患者為29.6%，年齡較大(≥70歲)人群ACO的患病率為2.22%；ACO與支氣管哮喘的相對患病率為62.53%，與COPD的相對患病率為21.99%[11-12]?，F(xiàn)就ACO的診療進(jìn)展予以綜述。

1 ACO的診斷

1.1ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前世界各國均有不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為GINA推薦的診斷表格，其次被認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)為西班牙專家共識以及2016年歐洲呼吸系統(tǒng)雜志發(fā)表的一份專家座談會根據(jù)基礎(chǔ)研究及臨床檢驗(yàn)形成的ACO診斷指南的會議記錄，三者對于ACO的診療各有倚重[11，13-14]。2017年西班牙專家共識是在COPD患者中尋找支持支氣管哮喘的證據(jù)(如既往病史、支氣管擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)以及血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù))，優(yōu)點(diǎn)是操作簡便，缺點(diǎn)是限定了患者的范圍，可能遺漏對ACO其他表型的診斷；共識中指出COPD患者需要同時(shí)滿足支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)或具有其臨床特征，并提出外周血嗜酸粒細(xì)胞的增高可用于診斷ACO[6,15]。雖然該指南提出了簡單且易操作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但局限于COPD的患者群體。2019年GINA的診斷表格指出，診斷為ACO需要滿足3個(gè)COPD和支氣管哮喘的臨床特征，但診斷過程復(fù)雜，臨床應(yīng)用困難，且沒有將診斷ACO的主要及次要條件標(biāo)出[6,16]。另有研究指出，2016年歐洲呼吸系統(tǒng)雜志專家座談會記錄與2017年的西班牙共識相似，在以COPD患者為前提的基礎(chǔ)上尋找支氣管哮喘的臨床證據(jù)，但與西班牙專家共識相比，歐洲會議記錄增加了關(guān)于患者既往危險(xiǎn)因素暴露史以及既往疾病史對ACO診斷的影響[14]。這3種診斷標(biāo)準(zhǔn)雖然各有側(cè)重點(diǎn)，但均是建立在診斷ACO需同時(shí)滿足支氣管哮喘及COPD的部分臨床特征的前提下?？傊?，目前ACO診斷的主要研究方向一方面類似于西班牙專家共識，尋找敏感的檢查指標(biāo)以及相關(guān)敏感的生物標(biāo)志物檢查；另一方面則是從滿足ACO最基本的定義著手(如GINA指南)。

1.2ACO的診斷分型 自GINA和GOLD明確ACO定義，并將其描述為一類疾病后，對ACO患者的觀察發(fā)現(xiàn)ACO內(nèi)部存在顯著的異質(zhì)性[17-18]。根據(jù) ACO定義確定的人群僅具有少量的共同特征，并呈現(xiàn)不同的疾病表型[6，14，19-24]。由于目前ACO的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要還是根據(jù)患者的臨床特征進(jìn)行分型。在診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，又有學(xué)者提出了幾種ACO表型的分類。第一種是將ACO分為4個(gè)表型：①過敏性疾病體質(zhì)，預(yù)后最好；②肺功能快速下降，無嗜酸粒細(xì)胞增高及吸煙史；③肺功能下降為逐漸進(jìn)展，伴吸煙史或支氣管哮喘病史；④COPD臨床特征顯著[20,24]。第二種是根據(jù)發(fā)病年齡將ACO分為兩型：①幼年有支氣管哮喘或高危因素暴露史且逐漸出現(xiàn)了COPD的癥狀，在滿足ACO的定義時(shí)可診斷為ACO；②中年COPD患者排除幼年時(shí)期的支氣管哮喘病史或家族史，并表現(xiàn)出支氣管哮喘特征類似于“老年晚發(fā)型支氣管哮喘”表現(xiàn)[21-23]。有研究進(jìn)一步確定了ACO內(nèi)表型的存在，研究者將ACO分為兩種，即吸煙的支氣管哮喘患者或具有支氣管哮喘樣特征的COPD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者的藥物需求和預(yù)后均不同，不應(yīng)合并在一起[24]。有學(xué)者根據(jù)病史將ACO的患者分為兩型，一型為幼年有支氣管哮喘或高危因素暴露史且逐漸出現(xiàn)COPD癥狀的ACO患者，另一型為排除幼年時(shí)期的支氣管哮喘病史或家族史，且支氣管哮喘特征類似于“老年晚發(fā)型支氣管哮喘”表現(xiàn)的ACO患者，并對兩型患者的微RNA(microRNA，miRNA)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在隊(duì)列中miR-619-5p和miR-4486存在差異表達(dá)，顯示出不同的分子事件，進(jìn)一步證明了上述分型診斷的依據(jù)[25]。

目前世界各國對于ACO的診斷尚無統(tǒng)一共識。其診斷主要通過對患者臨床癥狀的描述，根據(jù)符合ACO定義的臨床癥狀學(xué)進(jìn)行診斷，且診斷過程煩瑣，需要收集的臨床數(shù)據(jù)冗多、操作復(fù)雜，不適于臨床廣泛開展。因此，未來一方面需要完善ACO發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究，尋找敏感的診斷標(biāo)志物，另一方面還應(yīng)對ACO的表型進(jìn)行細(xì)致的分類以指導(dǎo)臨床治療。

2 ACO的治療

2.1ACO的治療原則及目的 目前根據(jù)專家共識ACO的治療仍是以支氣管哮喘和COPD的治療為參考，主要通過治療維持患者的病情穩(wěn)定，減少復(fù)發(fā)及延緩病情加重，改善患者的生活質(zhì)量[4，6，24，26-27]。但ACO患者較單純COPD及支氣管哮喘患者病情易反復(fù)，盡早干預(yù)患者的預(yù)后較好，因此應(yīng)對ACO患者制訂個(gè)體化的治療方案以及長期的健康管理。全面、長期的管理包括藥物治療、降低風(fēng)險(xiǎn)因素、環(huán)境改善、患者教育、康復(fù)以及疫苗接種等。但現(xiàn)階段仍缺乏ACO發(fā)病機(jī)制的研究和ACO的藥物臨床試驗(yàn)，且缺乏藥物臨床試驗(yàn)中患者的預(yù)后資料，而臨床上ACO的治療仍無統(tǒng)一的規(guī)范，僅有少量專家的共識及倡議。因此，現(xiàn)階段ACO的治療仍與支氣管哮喘及COPD相似[3-4，6，28]。在臨床實(shí)踐中，常有ACO患者表現(xiàn)出不同的支氣管哮喘和COPD特征的臨床表現(xiàn)，需要考慮兩種疾病可能共存，強(qiáng)調(diào)治療的安全性和疾病的表型，有必要根據(jù)具體情況仔細(xì)選擇治療方法。確定臨床患者是否為ACO是制訂治療計(jì)劃的第一步，但仍有必要根據(jù)臨床和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的并行證據(jù)制訂個(gè)體化計(jì)劃[6，28]。同時(shí)由于疾病表型不同，未來針對性的靶向治療可能成為患者個(gè)性化治療策略。

2.2ACO的治療策略

2.2.1按照病情治療 按病情治療主要是根據(jù)ACO患者的病情按照COPD及支氣管哮喘的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級或分期的對應(yīng)治療。根據(jù)對ACO患者病情程度的評估將患者分為輕癥和重癥。輕癥患者應(yīng)用長效β2受體激動劑(long-acting β2agonist，LABA)+吸入皮質(zhì)類固醇(inhaled corticosteroid，ICS)治療；重癥患者則應(yīng)用長效膽堿能受體拮抗劑(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)+LABA+ICS三藥聯(lián)合治療[6，22]。另一部分學(xué)者提倡根據(jù)GINA、GOLD以及COPD的標(biāo)準(zhǔn)將ACO劃分為穩(wěn)定期和進(jìn)行加重期進(jìn)行治療[6，29]。在支氣管哮喘和COPD基礎(chǔ)治療中，吸入治療的區(qū)別在于輕、中度患者對于ICS的使用，而ACO患者對ICS治療的反應(yīng)較其他COPD表型好[13]。日本的一項(xiàng)研究推薦ACO患者盡早應(yīng)用ICS治療，并應(yīng)維持ICS的長期治療，當(dāng)患者癥狀控制平穩(wěn)3～6個(gè)月時(shí)，可考慮減少ICS的劑量，繼續(xù)應(yīng)用白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonist，LTRA)2～4周后重新評估患者病情，決定下一步治療方案[30]。根據(jù)GINA及GOLD指南的推薦，在支氣管哮喘的治療中，必要時(shí)輕、中度患者可以采用ICS聯(lián)合LABA，而COPD的輕、中度患者則推薦LAMA或LABA，且LAMA在控制COPD急性加重方面效果較LABA更好[31]。但輕、中度支氣管哮喘的治療中不建議單獨(dú)應(yīng)用LABA，因?yàn)長ABA可增加支氣管哮喘相關(guān)的病死率[32-33]。對于單用LABA后病情控制不佳的COPD患者推薦ICS聯(lián)合LABA[33]。同時(shí)，有研究表明，ICS可能與肺炎的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)，所以不建議單獨(dú)使用ICS[34]。由此可見，支氣管哮喘與COPD輕、中度患者的治療存在差異。因此，目前尚無針對ACO輕、中度患者治療的統(tǒng)一意見。但臨床數(shù)據(jù)顯示，與單純的COPD患者相比，ACO患者使用ICS、LABA及LTRA的更多[35]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，ICS+LABA聯(lián)合治療3個(gè)月后，相較單純COPD患者，ACO患者肺功能中第1秒用力呼氣量恢復(fù)較為顯著[36]。雖然有研究推薦ICS聯(lián)合LAMA或LABA用于ACO患者，但目前仍缺乏關(guān)于單獨(dú)使用ICS對ACO患者造成風(fēng)險(xiǎn)的研究，因此相關(guān)指南并未推薦單獨(dú)使用ICS；同時(shí)，由于LABA會造成心血管不良反應(yīng)指南也不建議LABA單獨(dú)用于ACO患者[37]。

2.2.2根據(jù)ACO診斷分型治療 ACO是一類異質(zhì)性的疾病，存在多種分型，臨床應(yīng)盡可能制訂個(gè)體化治療方案。臨床上ACO患者可分為3種：①首次診斷為ACO未經(jīng)治療的患者；②確診為ACO的支氣管哮喘患者；③確診為ACO的COPD患者[21，25，38]。首次診斷為ACO未經(jīng)治療的患者應(yīng)根據(jù)支氣管哮喘及COPD的分級治療，治療方案主要依據(jù)這兩種疾病的治療方案；確診為ACO的支氣管哮喘患者建議選擇ICS單用或ICS/LABA聯(lián)合LTRA添加LAMA治療，以改善癥狀；此外，LAMA的抗炎特性還有助于改善氣道高反應(yīng)性、減輕氣道痙攣、緩解阻塞[39]。確診為ACO的COPD患者則以LAMA、LABA、LABA/LAMA以及LTRA和(或)茶堿為基礎(chǔ)治療，并根據(jù)癥狀添加ICS[21，33]。

2.3ACO臨床治療研究 目前ACO的治療主要是綜合GINA和GOLD的指南以及臨床數(shù)據(jù)的收集和對照試驗(yàn)，并歸納總結(jié)，從而指導(dǎo)臨床治療。輕、中度的ACO患者應(yīng)用ICS+支氣管舒張劑治療(如LABA/LAMA)，其中LAMA的安全性較高，但不建議單獨(dú)應(yīng)用ICS。多項(xiàng)臨床對照研究表明，ICS+LABA+LAMA三藥聯(lián)合療法是治療ACO的合適常規(guī)療法，且能降低患者的住院率[37，40-43]。同時(shí)，氧療和霧化吸入等輔助治療的應(yīng)用也有重要作用。目前的研究主要集中于常見的控制支氣管哮喘和COPD病情的藥物對ACO治療的影響，而其他藥物(如單克隆抗體、磷酸酯酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類藥物)因?yàn)槿狈εR床及對照試驗(yàn)，尚存在爭議。目前ACO的藥物治療方向仍是從支氣管哮喘和COPD的治療基礎(chǔ)上發(fā)展而來，未來需進(jìn)一步完善ACO發(fā)病機(jī)制的研究及臨床預(yù)后資料的收集，以明確ACO患者的臨床表型，完善個(gè)體化的治療方案。

3 小 結(jié)

目前世界各國仍未就ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南達(dá)成共識，臨床主要以符合ACO定義的臨床證據(jù)來診斷ACO，尚無足夠的證據(jù)評價(jià)診斷條件的主次。未來ACO診斷的研究主要為明確發(fā)病機(jī)制，確定主要診斷條件，尋找敏感的生物標(biāo)志物以及明確的分型。治療方面推薦使用ICS，但不建議單獨(dú)使用ICS，輕、中度時(shí)可推薦ICS+LABA，而對于重度ACO患者或病情頻繁反復(fù)的患者，推薦ICS+LABA+LAMA三藥聯(lián)合治療[29，38，40-41，44]。目前仍需確立一套簡單便捷、準(zhǔn)確度高的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確ACO的分型，進(jìn)一步明確疾病機(jī)制，為治療提供依據(jù)。