缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)影響因素的研究進展

王燕楠，郭興華

腦卒中是導(dǎo)致全球高死亡率和致殘率的主要原因[1]。缺血性腦卒中病人的腦側(cè)支循環(huán)與病人最終梗死體積及臨床預(yù)后密切相關(guān)。已有很多指南將側(cè)支循環(huán)作為缺血性腦卒中的潛在治療靶點，對側(cè)支循環(huán)形成與發(fā)展的影響因素進行了許多研究。顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)可以分為三級：初級側(cè)支循環(huán)，即Willis環(huán)；二級側(cè)支循環(huán)主要包括大腦前動脈、大腦中動脈(MCA)、大腦后動脈遠端之間及大腦后動脈和小腦上動脈之間的顱內(nèi)軟腦膜吻合，以及頸外動脈分支和頸內(nèi)動脈分支之間的吻合；三級側(cè)支循環(huán)指新生血管，一般在腦組織缺血數(shù)天后才能形成。目前用于評估側(cè)支循環(huán)的影像學(xué)方法有多種，包括經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)、CT血管成像(CTA)、磁共振血管成像(MRA)、數(shù)字減影血管造影(DSA)等，各種評估方法各有優(yōu)缺點，DSA仍是評估側(cè)支循環(huán)的“金標準”，但由于其創(chuàng)傷性操作、注射壓力的影響、設(shè)備使用的限制等，目前臨床上更常用的評估方法為CTA。常規(guī)單時相CTA(sCTA)及多時相CTA(mCTA)評估側(cè)支循環(huán)的準確性略差。而4D-CTA，是一種從CT灌注源圖像中導(dǎo)出的能夠顯示軟腦膜動脈充盈的高時間分辨圖像的技術(shù)，能同時提供全腦灌注圖像及血管的動態(tài)造影信息，可以綜合評價血管狀態(tài)及腦血流動力學(xué)特點，達到類似DSA的效果[2]。

1 側(cè)支循環(huán)影響因素

缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)的形成和發(fā)展與遺傳因素、細胞因子、炎癥反應(yīng)、基礎(chǔ)疾病等多種因素相關(guān)。

1.1 遺傳因素 對不同品系小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，特定品系個體大腦和外周組織中天然側(cè)支循環(huán)的豐富度差異很大，Zhang等[3]的研究結(jié)果表明，MCA阻塞后新側(cè)支循環(huán)形成僅限于具有不良至中等天然側(cè)支的小鼠，缺氧會增加小鼠低氧誘導(dǎo)因子2α(HIF2α)、血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)、Rabep2、Tie2和Cxcr4的表達，在缺乏Rabep2的小鼠中，新側(cè)支形成被消除，永久性MCA閉塞可誘導(dǎo)Rabep2依賴性新側(cè)支形成。Kao等[4]用磁共振成像技術(shù)及組織學(xué)比較兩種具有不同Dce1等位基因但在其他方面具有相同遺傳背景的同源小鼠品系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管永久性MCA閉塞1 h后各品系灌注不足的體積相似，但側(cè)支豐富小鼠的梗死灶體積減小了三分之一，灌注得到改善，梗死面積更小。

1.2 基因調(diào)控 缺血性腦卒中，基因調(diào)控異常被認為是側(cè)支循環(huán)建立的主要分子機制。長鏈非編碼RNA(LncRNAs)在缺血腦卒中中的異常表達與內(nèi)皮細胞的多種生物學(xué)功能相關(guān)，在缺血性腦卒中的血管生成中發(fā)揮重要作用。趙楊等[5]研究發(fā)現(xiàn)，老年急性缺血性卒中(AIS)病人血漿LncRNA X染色體失活特異轉(zhuǎn)錄本基因表達明顯升高，可能有助于建立腦內(nèi)側(cè)支循環(huán)。LncRNA可通過影響mRNA穩(wěn)定性和表觀遺傳修飾來調(diào)控缺血性腦卒中基因表達[6]，LncRNA可作為一種競爭性內(nèi)源性RNA使miRNA與靶mRNA的結(jié)合被抑制或減少，從而影響缺氧的血管生成[7]。諸多學(xué)者進一步研究了miRNA對于側(cè)支循環(huán)的影響。Sun等[8]研究表明，miR-15a/16-1通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子2(FGF2)及其受體的表達，通過直接結(jié)合其mRNA中3個主要非翻譯區(qū)(3′- UTR)的互補序列，抑制腦卒中后腦血管生成，在其缺失后，腦卒中后的腦血管生成增強。miR-384-5p通過Delta樣配體4(DLL4)介導(dǎo)的Notch信號通路促進內(nèi)皮祖細胞增殖和血管形成[9]。唐蕾等[10]研究結(jié)果顯示，血清miR-199a相對表達量與側(cè)支循環(huán)美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會(ASITN)/介入放射學(xué)學(xué)會(SIR)分級呈負相關(guān)，說明miR-199a表達下調(diào)可能影響側(cè)支循環(huán)形成，且miR-199a與VEGF呈正相關(guān)，提示miR-199a表達缺失可能通過下調(diào)VEGF導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)形成障礙。Hao等[11]研究認為miR-126可能通過增加VEGF和降低Spred-1及PIK3R2表達促進側(cè)支循環(huán)的形成。

1.3 細胞因子 側(cè)支循環(huán)血管的形成受多種細胞因子的調(diào)控。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是調(diào)節(jié)缺氧反應(yīng)基因的重要轉(zhuǎn)錄因子，半暗帶中的HIF激活可促進血管生成[12]。血小板生長因子(PGF)是VEGF家族的一員，研究表明，較高的PGF濃度與良好的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)相關(guān)[13]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一種炎癥介質(zhì)，當機體處于炎癥、缺氧、氧化應(yīng)激等狀態(tài)時，MMP被激活。Mechtouff等[14]研究發(fā)現(xiàn)，低MMP-9和高單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)水平與良好的預(yù)處理側(cè)支狀態(tài)相關(guān)。存在于血管系統(tǒng)中且已被證實在幾種癌癥模型中促進血管生成的半乳糖凝集素-1(Gal-1)可改善腦缺血的恢復(fù)，Cheng等[15]探討了血管重塑是否有助于這種改善作用，結(jié)果表明，Gal-1治療可改善缺血皮質(zhì)的循環(huán)和血管重塑；MMP-9、VEGF和VEGF受體的表達因Gal-1過度表達而上調(diào)。有研究分析了大血管閉塞所致急性缺血性腦卒中病人的血漿蛋白質(zhì)組學(xué)特征，并確定與側(cè)支循環(huán)狀態(tài)相關(guān)的潛在標志物，發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子2(IGF2)、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1(LYVE1)、凝血酶反應(yīng)蛋白1(THBS1)與側(cè)支循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)，IGF2和LYVE1水平升高、THBS1水平降低與側(cè)支循環(huán)改善相關(guān)[16]。轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)是一類能調(diào)節(jié)細胞生長、分化的細胞因子，王利軍等[17]研究顯示，急性腦梗死病人側(cè)支循環(huán)開放組血清TGF-β1水平較側(cè)支循環(huán)未開放組高，TGF-β1具有促進血管新生的作用。多項研究探討了鞘氨醇-1-磷酸(S1P)及鞘氨醇-1-磷酸受體1(S1P1)與側(cè)支循環(huán)的關(guān)系。研究顯示，與側(cè)支循環(huán)不良病人相比，側(cè)支循環(huán)良好病人的血漿S1P相對水平較高[18]；S1P1激活促進小鼠軟腦膜側(cè)支發(fā)育并改善腦卒中預(yù)后，S1P1選擇性激動劑通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化促進軟腦膜側(cè)支循環(huán)及缺血后血管生成[19]。

1.4 信號通路 除了上述多種細胞因子外，有多條信號通路對腦側(cè)支循環(huán)進行調(diào)控。Yu等[18]推測SphK1-S1P-S1PR信號軸可能在側(cè)支循環(huán)中起重要的保護作用，但其具體機制有待進一步研究。Sun等[8]研究證實內(nèi)皮細胞中miR-15a/16-1簇的基因缺失可通過酪氨酸(Src)信號通路促進缺血性腦卒中后腦血管新生和神經(jīng)功能恢復(fù)。血管生成素1(Ang-1)與急性缺血性腦卒中病人側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)的機制可能也是先激活酪氨酸激酶受體，然后激活絲氨酸激酶，最后誘導(dǎo)其下游信號通路來促進血管的重建[20]。15-脂氧合酶1/15-羥基二十碳四烯酸(15-LOX1/15-HETE)軸在缺血性腦卒中后血管生成和神經(jīng)功能恢復(fù)中亦具有重要作用[21]。Huang等[22]研究表明，可通過基質(zhì)細胞衍生因子-1a/半胱氨酸-X-半胱氨酸趨化因子受體4(SDF-1a/CXCR4)軸增強內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生和血管生成來解釋血漿SDF-1a水平和循環(huán)CD34+CXCR4+細胞與腦卒中嚴重程度和90 d 改良Rankin量表(MRS)評分相關(guān)。Zhou等[23]研究表明，抑制缺血半暗帶中的信號素3E及其受體PlexinD1(Sema3E/PlexinD1)信號，增加內(nèi)皮血管生成能力和周細胞募集，有助于保護老年大鼠功能性新生血管和血腦屏障的完整性。上述部分信號通路之間有所交叉，通路之間是否有相互作用尚不確定，亦需進一步研究。

1.5 后天因素 多項研究表明，年齡、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸、吸煙史、代謝綜合征等因素會對缺血性腦卒中病人側(cè)支循環(huán)的形成產(chǎn)生影響[24-27]。血壓升高，會損傷內(nèi)皮細胞，造成脂質(zhì)沉積，繼而動脈管壁狹窄，彈性下降，不利于顱內(nèi)血管側(cè)支循環(huán)的建立[24]。廖照亮等[25]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與側(cè)支形成呈正相關(guān)，其主要原因可能是血壓升高促進體內(nèi)內(nèi)皮素的分泌，從而促進側(cè)支循環(huán)的開放。Hong等[26]研究結(jié)果也得出相似結(jié)論。但另一項研究數(shù)據(jù)顯示，慢性高血壓對急性大血管閉塞的急性軟腦膜側(cè)支循環(huán)有不利影響[27]。同型半胱氨酸代謝過程中，過氧化物及氧自由基增多，破壞內(nèi)皮細胞的正常形態(tài)及結(jié)構(gòu)功能，因此，高同型半胱氨酸不利于側(cè)支循環(huán)的代償[24-25]。

1.6 臨床因素 臨床工作及研究中通過藥物或非藥物手段改善病人側(cè)支循環(huán)以改善臨床預(yù)后。靜脈溶栓及機械血栓切除術(shù)在改善缺血性腦卒中病人側(cè)支循環(huán)中應(yīng)用越來越廣泛，但靜脈溶栓時間窗較窄，再通率較低，且有禁忌證，機械取栓在設(shè)備及技術(shù)方面要求高，這在一定程度上限制了其應(yīng)用。

藥物治療是改善側(cè)支循環(huán)的一種重要方法。激肽原酶類的藥物，如丁苯酞是目前得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的藥物，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。Zhou等[28]研究證明了DI-3-N-丁基苯肽(NBP)治療通過上調(diào)缺血腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞音猥因子(SHH)的表達來改善血管生成。SHH進一步促進血管生長因子VEGF和血管生成素-1的表達。除此之外，他汀類藥物通過促進動脈生成，增強內(nèi)皮型一氧化氮合酶介導(dǎo)的血管舒張的潛力而改善側(cè)支循環(huán)[29]。另有研究表明，急性缺血性腦卒中病人腦卒中前口服華法林與軟腦膜側(cè)支循環(huán)不良呈負相關(guān)[30]。還有擴容藥、升壓藥等可增加腦血流量，但具體藥理機制尚未明確。

此外，其他一些非藥物干預(yù)措施，如顱內(nèi)外動脈搭橋術(shù)、頭向下傾斜(HDT)、體外反搏、遠程缺血調(diào)節(jié)、吸入一氧化氮、輸注白蛋白、蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激等，部分措施效果不盡如人意，部分尚在動物實驗階段或缺乏可靠的臨床證據(jù)。因此，在側(cè)支循環(huán)的臨床影響因素這一領(lǐng)域仍需更多的研究。

2 總結(jié)與展望

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，對于側(cè)支循環(huán)結(jié)構(gòu)及血流動力學(xué)等的準確評估已成為可能，也讓越來越多的臨床醫(yī)生意識到側(cè)支循環(huán)對缺血性腦卒中病人的重要性，因此，對于側(cè)支循環(huán)的影響因素做了諸多研究，但尚未找到一個具有高度敏感性與特異性的因素來反映側(cè)支循環(huán)的形成與發(fā)展，臨床上也尚無特定的干預(yù)手段增強側(cè)支循環(huán)，未來仍需在這些方面進行更多的實驗研究及臨床實踐。影像評估方面，4D-CTA可以為側(cè)支循環(huán)影響因素及臨床干預(yù)療效的驗證提供幫助，但其仍有一定缺點，目前已有研究將其與人工智能相結(jié)合，期待在此方面有所突破，可以為病人及臨床研究提供更為精確的評估。