抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎病人臨床和腦電圖特點分析

李 京，賈 宇，李莉萍

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是自身免疫性腦炎中較為常見的類型，約占80%[1]。NMDAR屬于離子型谷氨酸受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞、調(diào)節(jié)突觸可塑性等方面起到重要作用[2]。體內(nèi)抗NMDAR抗體的產(chǎn)生，與腦內(nèi)的NMDAR結(jié)合，導致嚴重神經(jīng)功能障礙，引起抗NMDAR腦炎的發(fā)生[1]?？筃MDAR腦炎主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神行為異常、言語障礙、睡眠紊亂、自主神經(jīng)功能障礙等，癥狀多樣且具有重疊性，導致臨床診斷較為困難?？贵w檢測為抗NMDAR腦炎診斷的金標準，除此之外，腦電圖也具有特征性的輔助診斷價值[3-4]。本研究總結(jié)56例抗NMDAR腦炎病人的臨床資料和腦電圖數(shù)據(jù)，分析其疾病特點及電生理特征，為提高疾病診斷、早期應用免疫治療、進而有效改善病人預后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2019年1月在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診為抗NMDAR腦炎的病人56例。所有病人均符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[5]中的診斷標準，所有病人簽署知情同意書。

1.2 病例資料收集 本研究屬于回顧性分析。收集并分析病人的一般情況、臨床特點、腦脊液、腦電圖、影像學特點、治療方法和預后情況。采用改良Rankin量表(mRS)評估病人的預后情況，將治療后mRS評分較基線mRS評分改善≥1分定義為治療有效。

1.3 抗體檢測 應用細胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法(CBA法，EUROIMMUN，F(xiàn)A112d-1，德國)對56例病人的血清和腦脊液樣本進行抗體檢測，檢測的抗體種類包括NMDAR抗體、接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)抗體、富含亮氨酸的神經(jīng)膠質(zhì)瘤失活蛋白-1(LGI1)抗體、抗GABA-A/B-R抗體、抗AMPA1/2-R抗體、抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(MOG)抗體等。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 56例病人中，男21例，女35例，男女比例3∶5；年齡6～72歲，中位年齡21.5歲；急性起病36例，亞急性起病20例，無慢性起病病例。所有病人無特殊既往史。

2.2 臨床癥狀 56例病人中30例(53.57%)有前驅(qū)感染病史，前驅(qū)感染癥狀中以頭痛最為常見，為19例，此外出現(xiàn)發(fā)熱17例，頭暈4例，咳嗽咳痰7例，惡心嘔吐6例，乏力4例，腹脹腹瀉2例。首發(fā)癥狀中，以癲癇起病22例(39.29%)，精神行為異常29例(51.79%)，表現(xiàn)為記憶力下降2例(3.57%)，言語障礙2例(3.57%)，不自主運動1例(1.79%)。隨著疾病的發(fā)展，56例病人中43例(76.79%)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作類型以局灶性發(fā)作繼發(fā)全面強直陣攣最為常見，共36例(64.29%)；52例(92.86%)發(fā)展至精神行為異常，其中21例病人病程中出現(xiàn)幻覺，6例病人出現(xiàn)妄想，以被害妄想為主，12例病人出現(xiàn)攻擊行為，7例表現(xiàn)為攻擊他人，5例為自殘行為；出現(xiàn)記憶力下降29例(51.79%)，全部表現(xiàn)為近期記憶力下降。16例(28.57%)出現(xiàn)不自主運動，其中以口舌不自主活動為主，為10例，另6例表現(xiàn)為肢體不自主扭動；32例(57.14%)出現(xiàn)言語障礙，其中言語減少19例，言語表述不清12例，重復言語2例，言語增多2例；8例(14.29%)病人出現(xiàn)中樞性低通氣。

2.3 輔助檢查

2.3.1 血液指標檢查 56例病人均完善生化檢查，結(jié)果提示血清免疫球蛋白G(IgG)為(11.347±2.578)g/L。電解質(zhì)檢測中血鈉為(139.657±3.260)mmol/L，血鉀為(4.022±0.402)mmol/L，電解質(zhì)水平均在正常范圍內(nèi)。所有病人抗核抗體譜檢測均為陰性。56例病人血清自身免疫性腦炎抗體檢測中抗NMDAR抗體均為陽性，其中陽性42例，強陽性14例，余自身免疫性腦炎抗體及副腫瘤抗體為陰性。

2.3.2 腦脊液化驗 所有病人行腰椎穿刺術(shù)檢查，腦脊液壓力為170(60～320)mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，其中31例(55.36%)病人高于正常范圍(正常值為80～180 mmH2O)。白細胞計數(shù)為14×106/L，其中32例(57.14%)病人高于8×106/L。腦脊液生化中葡萄糖為(59.143±17.412)mmol/L，蛋白為(306.61±194.45)mg/L，其中蛋白水平高于正常值7例(12.5%)。56例病人中3例(5.36%)腦脊液IgG高于正常水平。血清寡克隆區(qū)帶均為陰性，腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性15例，弱陽性4例。腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測中，抗NMDAR抗體強陽性14例，陽性38例，陰性4例。

2.3.3 電生理檢查 所有病人行21導聯(lián)腦電圖檢查，發(fā)現(xiàn)輕度異常4例(7.14%)，中度異常32例(57.14%)，重度異常20例(35.71%)。其中出現(xiàn)彌漫性慢波(diffuse slow waves)21例，過度β活動(excessive beta activity，EBA)2例，極度δ刷(extreme delta brush，EDB)5例，全面性節(jié)律性δ活動(generalised rhythmic delta activity，GRDA)1例；出現(xiàn)癲癇樣放電共13例(23.21%)，其中顳區(qū)放電8例，額區(qū)放電5例，雙側(cè)前頭部放電4例，大腦半球區(qū)域2例。

2.3.4 影像學檢查 所有病人均行頭顱MRI檢查，未見異常32例(57.14%)，單一腦區(qū)腦炎性改變11例(19.64%)，多腦區(qū)異常13例(23.21%)。其中病灶部位以額顳區(qū)及海馬受累最為常見，包括額區(qū)皮層炎性病變11例，顳區(qū)皮層異常信號12例，海馬區(qū)高信號7例。腫瘤篩查中3例(5.36%)病人經(jīng)雙附件B超發(fā)現(xiàn)畸胎瘤，未見惡性腫瘤。

2.4 治療與隨訪 所有病人均接受一線免疫治療，55例病人接受糖皮質(zhì)激素治療，其中30例病人在應用激素的同時聯(lián)合丙種球蛋白治療，1例病人單獨丙種球蛋白治療。2例病人應用免疫抑制劑，5例病人在藥物免疫治療的基礎上聯(lián)合血漿置換。48例(85.71%)病人在治療后癥狀得到不同程度的改善。所有病人隨訪6個月至1年，其中12例(21.43%)病人病情復發(fā)，其余病人遺留輕微癥狀或癥狀完全消失。

3 討 論

抗NMDAR腦炎最早于2007年被Dalmau 等[6]發(fā)現(xiàn)，是自身免疫性腦炎最常見的類型。既往研究報道，該病以青年女性最為常見[7]，病情發(fā)展多為急性起病，一般在2周內(nèi)達到高峰[5]。國外研究提示59%的抗NMDAR病人合并腫瘤，以生殖系統(tǒng)腫瘤常見[8]。我國14.3%～47.8%的青年女性抗NMDAR腦炎病人腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤[5]。本研究中報道的56例病人中，女性多見，男女比例為3∶5，64.29%的病人為急病起病，其次為亞急性起病。腫瘤學檢查中有3例病人發(fā)現(xiàn)良性畸胎瘤，有待于進一步隨訪觀察，預防疾病進展過程中腫瘤的發(fā)生。

抗NMDAR腦炎可有前驅(qū)感染史，臨床表現(xiàn)多樣。Iizuka等[9]將抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)分為5期，包括前驅(qū)期、精神癥狀期、無反應期、運動過多期、緩解恢復期。本研究中53.57%的病人具有前驅(qū)感染病史，前驅(qū)癥狀以頭痛最為常見。臨床癥狀總結(jié)發(fā)現(xiàn)，很多病人并未出現(xiàn)典型的5期臨床表現(xiàn)。首發(fā)癥狀中，以癲癇起病和精神行為異常最為多見。Dalmau等[10]發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎病程中的癲癇發(fā)作中約60%表現(xiàn)為全面性強直陣攣發(fā)作。本研究結(jié)合臨床癇性發(fā)作表現(xiàn)及腦電圖放電特征，發(fā)現(xiàn)43例(76.79%)病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而癲癇發(fā)作類型以局灶性發(fā)作繼發(fā)全面強直陣攣最為常見，占64.29%，全面性發(fā)作比例低于相關(guān)文獻報道，可能與本研究應用最新的癲癇分類更為詳細有關(guān)。此外，8例(14.29%)病人在病程中出現(xiàn)中樞性低通氣，該癥狀的處理與病人預后及疾病的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，因此，在病人出現(xiàn)嚴重胸悶、呼吸困難等癥狀時，及時進行血氣分析，警惕中樞性低通氣的發(fā)生。

本研究在腦電圖分析中發(fā)現(xiàn)有5例病人出現(xiàn)極度δ刷，極度δ刷最早于2012年被Schmitt等[3]在抗NMDAR腦炎中描述，其表現(xiàn)為廣泛持續(xù)的δ波(0.3～1.0 Hz)復合β波(10～20 Hz)活動。該異?，F(xiàn)象可出現(xiàn)在抗NMDAR腦炎的初期或者病程的嚴重期，隨著病人病情的恢復，極度δ刷逐漸消失，對于疾病的早期診斷具有重要的輔助價值[3，11-12]。此外，本研究中還發(fā)現(xiàn)彌漫性慢波21例、過度β活動2例以及全面性節(jié)律性δ活動1例。研究發(fā)現(xiàn)16%～63%的抗NMDAR腦炎病人可出現(xiàn)癲癇樣放電，放電部位不固定，主要在額葉、顳葉或者海馬區(qū)等[13]，本研究56例病人中出現(xiàn)癲癇樣放電共13例(23.21%)，以顳區(qū)放電最為常見。

治療方面目前以一線免疫治療(糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換)為主，對于效果欠佳的病人可聯(lián)合二線免疫治療(免疫抑制劑)[5]。既往報道發(fā)現(xiàn)約80%的抗NMDAR腦炎病人經(jīng)過合理的免疫治療后預后良好，長期隨訪中12%～30%病人出現(xiàn)復發(fā)[5，7]。本研究中85.71%病人經(jīng)過單種一線免疫治療后癥狀得到不同程度的改善，21.43%的病人出現(xiàn)癥狀復發(fā)，與文獻報道一致。

本研究總結(jié)了56例抗NMDAR腦炎病人的臨床特點及電生理特征。抗NMDAR腦炎以青年女性較為常見，臨床癥狀多樣，以癲癇發(fā)作及精神行為異常多見，隨著疾病的發(fā)展，應警惕中樞性低通氣的發(fā)生。輔助檢查中腦脊液可提示炎癥改變，腦電圖中極度δ刷對抗NMDAR腦炎的早期診斷具有重要意義，抗體檢測仍為該病的診斷金標準。早期診斷、及時的免疫治療可有效改善病人預后。