多發(fā)性骨髓瘤免疫治療研究進(jìn)展

倪英，李萍，梁愛斌

（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，上海 200065）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種單克隆漿細(xì)胞在骨髓中異常增殖并產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有腫瘤的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%；每10萬(wàn)人中有4.5 ～ 6人發(fā)病，男性為女性的1.5倍，初診中位年齡70歲；適合行自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT）的患者，其中位總生存（overall survival，OS）時(shí)間可達(dá)10年，而不適合行ASCT的患者OS只有4 ～ 5年[1]?，F(xiàn)有的治療策略顯著改善了MM患者的預(yù)后，但大部分MM患者仍會(huì)反復(fù)多次復(fù)發(fā)。每次MM復(fù)發(fā)后，緩解的持續(xù)時(shí)間越來(lái)越短，最終導(dǎo)致死亡[1-2]。近年來(lái)，多種高效的免疫療法不斷進(jìn)入MM治療領(lǐng)域，逐漸取代了傳統(tǒng)的化療[3]。本文將綜述MM免疫治療策略的具體機(jī)制和最新進(jìn)展，并討論其面臨的挑戰(zhàn)及未來(lái)發(fā)展方向。

1 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drugs，IMiDs）是一類與沙利度胺（thalidomide）結(jié)構(gòu)相似的化合物，通過(guò)抗血管生成、細(xì)胞毒性和免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)制發(fā)揮抗MM作用，主要包括沙利度胺、來(lái)那度胺（lenalidomide）和泊馬度胺（pomalidomide）。2種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3，對(duì)B細(xì)胞和漿細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要，IMiDs能增加IKZF1和IKZF3的泛素化和蛋白酶體降解，從而殺傷MM細(xì)胞[4]。研究證實(shí)，IMiDs能刺激T細(xì)胞與自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞分泌白介素2（IL-2）和γ干擾素（IFN-γ）等細(xì)胞因子，引起NK細(xì)胞的數(shù)量增多、效應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而發(fā)揮抗MM作用[4]。此外，IMiDs（來(lái)那度胺和泊馬度胺）可以增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC），從而增強(qiáng)NK細(xì)胞抗MM作用[5]。

沙利度胺是首個(gè)治療MM的IMiD，常聯(lián)合硼替佐米、地塞米松作為誘導(dǎo)化療的方案，也可作為維持治療的選擇，但在臨床上常因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而受到限制。來(lái)那度胺早在2006年就被美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性 骨 髓 瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM），目前廣泛用于MM的誘導(dǎo)、鞏固和維持治療以及復(fù)發(fā)后的治療。由于來(lái)那度胺的廣泛應(yīng)用，對(duì)來(lái)那度胺耐藥的MM患者持續(xù)增多，泊馬度胺應(yīng)運(yùn)而生，并于2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療RRMM。MM-002臨床試驗(yàn)證實(shí)了泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合治療對(duì)經(jīng)硼替佐米和來(lái)那度胺治療后RRMM患者的療效[6]，隨后的MM-003臨床試驗(yàn)又再次驗(yàn)證了這一結(jié)果[7]。

2 單克隆抗體

一些表面分子在MM細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常細(xì)胞中低表達(dá)，這些表面分子可作為單克隆抗體（monoclonal antibodies，MAbs）的潛在靶點(diǎn)[8]。目前報(bào)道的可作為免疫治療的靶點(diǎn)有CD38、CD40、CD138、CD56、CD54、IL-6、程序性死亡受體1（PD1）、CD74、CD162、b2-巨球蛋白、κ輕鏈、神經(jīng)節(jié)苷脂GM-2和信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子F7（signaling lymphocyte activation molecule F7，SLAMF7）等。MAbs的Fab特異性地結(jié)合MM細(xì)胞，F(xiàn)c與免疫細(xì)胞補(bǔ)體蛋白結(jié)合，通過(guò)ADCC、抗體依賴的細(xì)胞吞噬 作 用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（complementdependent cytotoxicity，CDC）和直接作用4種方式殺傷并清除MM細(xì)胞。除了直接靶向MM細(xì)胞表面的抗原，MAbs還可以調(diào)節(jié)骨髓的微環(huán)境，增強(qiáng)宿主抗MM的免疫反應(yīng)。MAbs單藥無(wú)法有效地殺傷MM細(xì)胞，需與其他抗MM藥物聯(lián)合才能發(fā)揮協(xié)同的作用。

CD38是一種跨膜受體蛋白，在調(diào)節(jié)遷移、受體介導(dǎo)的黏附以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面具有重要作用。CD38在正常漿細(xì)胞及MM細(xì)胞表面均高表達(dá)，它既是一種能與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的受體，也是一種胞外酶，參與MM細(xì)胞的生長(zhǎng)及免疫逃逸。CD38 MAbs能明顯抑制CD38+免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖，促進(jìn)CD8+殺傷性T細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)T細(xì)胞的功能反應(yīng)和T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）克隆[9]。目前用于治療MM的CD38 MAbs有達(dá)雷妥尤單抗（daratumumab，DARA）、伊沙妥昔單抗（isatuximab，SAR）和MOR202，其中DARA和SAR分別于2015年和2020年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。DARA通過(guò)免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用，經(jīng)Fcγ受體介導(dǎo)的交聯(lián)反應(yīng)直接誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡[10]。在DARA治療期間，MM細(xì)胞表面的CD38表達(dá)量迅速減少，引起與基質(zhì)細(xì)胞的黏連受損，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)減慢和細(xì)胞凋亡保護(hù)功能受損[11]。DARA先是在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的安全性和臨床療效，而后結(jié)合當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療展開了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在聯(lián)合來(lái)那度胺、地塞米松（Rd）治療RRMM的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02076009）中，DARA組的1年無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率（83.2%vs60.1%）、OS率（92.9%vs76.4%）、完全緩解（complete response，CR）率（43.1%vs19.2%）均顯著提高[12]。在聯(lián)合蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）、地塞米松的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02136134和NCT03158688）中，PFS和OS也均獲得了顯著改善[13-14]。此外，在ASCT前后予以DARA聯(lián)合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTD）治療（CASSIOPEIA），也能顯著提高療效[15]。DARA于2019年7月首次在中國(guó)獲批上市，用于單藥治療RRMM成年患者。2021年4月DARA獲批二線適應(yīng)證，與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥（DRD）或與硼替佐米和地塞米松（DVD）聯(lián)合用藥，治療既往至少接受過(guò)一線治療的MM成年患者。2021年11月，DARA再次獲批新適應(yīng)證——聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松（DRD）或聯(lián)合硼替佐米、美法侖和潑尼松（DVMP）治療不適合ASCT的新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）成年患者。另一種CD38 MAb SAR通過(guò)溶菌酶相關(guān)途徑和凋亡途徑直接誘導(dǎo)MM細(xì)胞的死亡[16]。在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究（NCT02990338）中，SAR聯(lián)合泊馬度胺、地塞米松治療后，PFS也能獲益（中位PFS：11.5個(gè)月vs6.5個(gè)月）[17]，在一項(xiàng)聯(lián)合卡非佐米、地塞米松的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03275285）中，PFS也同樣具有顯著改善（19.2個(gè)月vs未達(dá)到中位PFS）[18]。

SLAMF7是信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族的第7組成員，是一類免疫球蛋白超家族受體，表達(dá)于多種造血細(xì)胞（包括骨髓瘤細(xì)胞）上，在細(xì)胞毒性、體液免疫、自身免疫、細(xì)胞存活、淋巴細(xì)胞發(fā)育和細(xì)胞黏附等方面發(fā)揮重要的作用。埃羅妥珠單抗（elotuzumab）是一種與SLAMF7結(jié)合的人源性MAb，于2015年在美國(guó)獲批上市治療RRMM。埃羅妥珠單抗單藥治療MM時(shí)療效不佳，但聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松時(shí)療效明顯[19-20]。

3 嵌合抗原受體T細(xì)胞療法

嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）細(xì)胞療法是指采集外周血T細(xì)胞，通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)改造使得T細(xì)胞表達(dá)CAR，從而特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，并形成免疫記憶T細(xì)胞而獲得長(zhǎng)效抗腫瘤的方法。表達(dá)CAR的T細(xì)胞，其胞外是抗體單鏈可變片段（single-chain variable fragment，scFv），能和腫瘤相關(guān)抗原特異性結(jié)合，以不依賴主要組織相容性復(fù)合物的方式識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞；胞內(nèi)是共刺激結(jié)構(gòu)域，通過(guò)鉸鏈和跨膜結(jié)構(gòu)域與胞外抗原識(shí)別區(qū)域結(jié)合，激活并放大CAR-T細(xì)胞的信號(hào)[21]。第1代CARs只有傳導(dǎo)活化信號(hào)的CD3ζ鏈或FcεRIγ，缺乏持久性及增殖能力；第2代CARs在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域增加了一個(gè)共刺激信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，如CD28、4-1BB（CD137）、OX40（CD134）等，臨床療效增加，目前應(yīng)用最為廣泛；第3代CARs將共刺激分子增加到2個(gè)；第4代CARs在第3代基礎(chǔ)上添加了細(xì)胞因子，增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力[22]。不同于TCR，CAR-T細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)不受人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）的限制[23]。目前，多種抗原靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法，包括CD19、B細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）、κ輕鏈、CD38、CD138、SLAMF7、G蛋白偶聯(lián)受體C5家族亞型D（GPRC5D）、自然殺傷細(xì)胞2D（natural killer cell group 2D，NKG2D）等，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究[21,24]。

雖然CD19在大多數(shù)MM細(xì)胞上不表達(dá)，但仍有一群低分化的CD19陽(yáng)性的骨髓瘤細(xì)胞與耐藥及疾病進(jìn)展密切相關(guān)。臨床試驗(yàn)NCT02135406納入了1例復(fù)發(fā)的MM患者，這名患者99.95%的骨髓瘤細(xì)胞不表達(dá)CD19，但在輸注了抗CD19 CAR-T細(xì)胞（CTL019）后達(dá)到了CR[25]。該患者在輸注CTL019 4年前，進(jìn)行的清髓性化療及ASCT僅達(dá)部分緩解（partial response，PR）并進(jìn)展，但在輸注CTL019后獲得了CR，且在1年后再次評(píng)估其病情，血和尿中均未檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白。截至2018年，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)共納入了10名RRMM患者，以評(píng)估大劑量馬法蘭和ASCT治療進(jìn)展后輸注CTL019的療效[26]。與既往ASCT治療相比，10名受試者中有2名在ASCT+CTL019治療后表現(xiàn)出明顯較長(zhǎng)的PFS（479 dvs181 d；249 dvs127 d）[26]。

BCMA又稱CD269，是腫瘤壞死因子（TNF）家族的成員，主要表達(dá)在晚期B系淋巴細(xì)胞，尤其是在漿細(xì)胞上，能調(diào)節(jié)長(zhǎng)壽漿細(xì)胞的生存。在所有CAR-T細(xì)胞治療MM的臨床試驗(yàn)中，針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的約占50%?？笲CMA CAR-T細(xì)胞療法的療效顯著，其反應(yīng)率高，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低。Roex等[27]對(duì)2015年1月1日至2020年1月1日期間的23種抗BCMA CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行了meta分析發(fā)現(xiàn)，總有效率（overall response rate，ORR）為80.5%（73.5% ～ 85.9%），CR率為44.8%（35.3% ～ 54.6%），PFS為12.2個(gè)月（11.4 ～ 17.4個(gè)月）；在安全性方面，細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine release syndrome，CRS）的發(fā)生率為80.3%（69.0% ～88.2%），10.5%（6.8% ～ 16.0%）出現(xiàn)了神經(jīng)毒性反應(yīng)。Xiang等[28]分析了截至2019年12月的27個(gè)CAR-T細(xì)胞治療RRMM研究發(fā)現(xiàn)，ORR為89%（95% CI：83% ～ 94%），嚴(yán)格意義上的完全緩解（stringent complete response，sCR）率、CR率、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）率 和PR率 分 別 為14%（95% CI：5% ～ 27%）、13%（95% CI：4% ～ 26%）、23%（95% CI：14% ～33%）和15%（95% CI：10% ～ 21%）；其中，年齡小于55歲組（≤55歲vs＞55歲，P=0.008 1）、CAR-T治療前行ASCT率≤70% （≤70%vs＞70%，P=0.035）以及雙特異性CAR-T細(xì)胞組（雙BCMA/BCMA+CD19vsBCMA，P=0.032 9）的ORR更高；安全性方面，CRS發(fā)生率為76%（95% CI：63%～87%），11%（95% CI：6%～17%）發(fā)生了3級(jí)以上的CRS反應(yīng)，3級(jí)以上不良反應(yīng)中，血液學(xué)毒性反應(yīng)是最為常見。

2021年，百時(shí)美施貴寶（BMS）的idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121，Abecma）在 美 國(guó)獲批上市，用于治療MM。CAR-T細(xì)胞療法雖已成為免疫醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重大突破，但仍面臨著大量的挑戰(zhàn)，比如較長(zhǎng)的制備時(shí)間、較少的治療靶點(diǎn)、疾病的復(fù)發(fā)以及嚴(yán)重的CRS和CAR-T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征（CRES）等。基于Poseida公司的piggyBac平臺(tái)非病毒載體技術(shù)開發(fā)的自體CAR-T療法（P-BCMA-101）成本低，而效力突出，目前正在臨床試驗(yàn)階段。尋找MM細(xì)胞上新的治療靶點(diǎn)，如整合素β7蛋白（integrin β7）和CD229/YP9等，進(jìn)行雙靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療及聯(lián)合CAR-T細(xì)胞療法和其他的治療手段是現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)[29-33]。NK細(xì)胞由于不受HLA的限制，因此可從NK細(xì)胞系或臍帶血中制備。臨床前研究證實(shí)，靶向BCMA的CAR NK細(xì)胞治療MM具有很大前景[34]。

4 抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugates，ADCs）是一類能與小分子細(xì)胞毒素結(jié)合的重組MAb，一邊能和腫瘤細(xì)胞表面的靶抗原特異性結(jié)合，另一邊連接具有生物活性的細(xì)胞毒性藥物[35]。ADCs在和骨髓瘤細(xì)胞特異性結(jié)合后，將具有細(xì)胞毒性的藥物傳遞給骨髓瘤細(xì)胞，從而殺傷MM腫瘤細(xì)胞[36]。

BCMA主要表達(dá)于正常和惡性漿細(xì)胞上，并在小部分成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞上表達(dá)，但是不表達(dá)于造血干細(xì)胞和非造血細(xì)胞上，因此BCMA是用于免疫治療的一個(gè)良好靶點(diǎn)。貝蘭他單抗莫福?。╞elantamab mafodotin，GSK2857916）是首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療RRMM的抗BCMA的ADC，它由一種抗BCMA單克隆抗體和一種有效的微管抑制劑MMAF（monomethyl auristatin F）結(jié)合而成。體外和體內(nèi)研究表明，貝蘭他單抗莫福汀能選擇性殺傷骨髓瘤細(xì)胞，隨后在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中該結(jié)果也得到了論證。貝蘭他單抗莫福汀的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02064387，DREAMM-1）分為劑量增加期（第1部分）和劑量擴(kuò)大期（第2部分）2個(gè)部分：第1部分納入了38名RRMM患者，這些患者接受了0.03 ～ 4.60 mg · kg-1等劑量的GSK2857916，靜脈滴注1 h，每3周1次；第2部分納入了35名患者，患者每3周接受1次GSK2857916 3.40 mg · kg-1的推薦劑量治療。該Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，雖然有約58%的患者在接受了貝蘭他單抗莫福汀治療后出現(xiàn)了角膜事件（如視力模糊、干眼癥、畏光癥）的不良反應(yīng)，但其耐受性仍是良好的，且無(wú)劑量限制毒性，而這些角膜的不良反應(yīng)主要是微管抑制劑MMAF的毒性表現(xiàn)[37]。在第2部分劑量擴(kuò)大期接受治療的35例RRMM患者中，ORR達(dá)到60%，中位PFS為12個(gè)月，中位有效持續(xù)時(shí)間為14.3個(gè)月[38]。在最近發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（DREAMM-2）結(jié)果中，貝蘭他單抗莫福汀用于治療至少接受過(guò)3線治療的RRMM，2.5和3.3 mg · kg-12種劑量的ORR分別為31%（30/97）和34%（34/99）[39]。這一結(jié)果和此前的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果相比，ORR明顯降低。另一項(xiàng)研究近期公布了初步的研究結(jié)果，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)壳凹{入了18名MM患者，予以貝蘭他單抗莫福汀、硼替佐米和地塞米松治療后，ORR高達(dá)78%，但18名患者均發(fā)生了1 ～ 3級(jí)的角膜病變[40]。這一研究結(jié)果提示，進(jìn)行貝蘭他單抗莫福汀治療時(shí)需高度警惕其眼部的不良反應(yīng)。DREAMM臨床開發(fā)項(xiàng)目共包括10項(xiàng)臨床研究（DREAMM-1 ～ DREAMM-10），正在評(píng)估貝蘭他單抗莫福汀作為單藥療法以及用于組合療法一線、二線及多線治療MM的療效和安全性。其他靶向BCMA的ADCs的臨床試驗(yàn)有MEDI2228和CC-99712。

DFRF4539A是靶向FcRH5（又稱FcRL5）的ADC，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中就顯示出較低的活性和較高的毒性作用，因此不是治療MM的有效藥物[41]。Indatuximab ravtansine（BT062）是靶向CD138的一種ADC，在聯(lián)合來(lái)那度胺治療RRMM時(shí)，ORR可 達(dá)78%[42]。Lorvotuzumab mertansine（LM，IMGN901）是靶向CD56的ADC，在聯(lián)合Rd方案治療RRMM時(shí)ORR可達(dá)56%[43]。此外，靶向CD38、CD48、CD46和CD74的ADCs也在臨床試驗(yàn)中。

5 雙特異性抗體

雙特異性抗體通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞上的CD3和腫瘤細(xì)胞上的靶蛋白，引導(dǎo)宿主的免疫系統(tǒng)對(duì)抗并殺傷腫瘤細(xì)胞。雙特異性T細(xì)胞銜接器（bispecific T cell engager，BiTE）是其中一種類型，它采用單鏈抗體技術(shù)，將2個(gè)不同抗體的重鏈及輕鏈可變區(qū)連接在一條多肽鏈上，一邊通過(guò)CD3連接T細(xì)胞，另一邊靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞，從而有效地激活效應(yīng)T細(xì)胞并殺傷腫瘤細(xì)胞[44]。首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的BiTE是博納吐單抗（blinatumomab），能使T細(xì)胞與CD19陽(yáng)性細(xì)胞結(jié)合，用于治療復(fù)發(fā)難治急性淋巴細(xì)胞白血病。

在MM領(lǐng)域，BCMA和CD38被認(rèn)為是比較有 前 景 的2個(gè) 靶 點(diǎn)。AMG 420（BI 836909）、AMG 701、CC-93269和teclistamab（JNJ-64007957）是靶向BCMA的BiTE，目前尚處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段[45-47]。AMG420（BI 836909）在首個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，治療時(shí)需連續(xù)輸注，最大耐受劑量為400 μg · d-1，10例患者中有7例（70%）對(duì)該劑量有反應(yīng)；48%的患者有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要為感染，2例患者為可逆的3級(jí)多發(fā)性神經(jīng)病變，38%的患者出現(xiàn)CRS[45]。目前AMG420正在進(jìn)行Ⅰb期臨床試驗(yàn)。AMG701在AMG420的基礎(chǔ)上添加了1個(gè)Fc域，致使其比AMG420具有更長(zhǎng)的半衰期，每周給藥1次。臨床前研究結(jié)果支持AMG701單藥及聯(lián)合IMiDs均可改善MM患者的預(yù)后[46]。AMG424是靶向CD38的BiTE，已被報(bào)道在體內(nèi)外具有抗MM作用[48]。體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，不論MM細(xì)胞表面的CD38是高表達(dá)還是低表達(dá)，AMG424均具有殺傷MM細(xì)胞作用，并且不會(huì)釋放過(guò)多的細(xì)胞因子。目前AMG424也處于I期臨床試驗(yàn)階段。此外，靶向GPRC5D（JNJ-64407564）和FcRH5（BFCR4350A）等其他分子的雙特異性抗體臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

6 溶瘤病毒治療和疫苗

溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）治療通過(guò)2種不同的機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞，分別是直接溶瘤和溶瘤免疫。直接溶瘤是指通過(guò)溶瘤病毒復(fù)制直接殺死腫瘤細(xì)胞，或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。溶瘤免疫是指病毒感染導(dǎo)致宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活。目前有一系列OV藥物正在開發(fā)中，包括：麻疹病毒、呼吸道腸道病毒、腺病毒、水泡性口炎病毒、牛痘病毒、黏液瘤病毒和柯薩奇病毒等[49]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02514382）目前正在評(píng)估呼吸道腸道病毒聯(lián)合PIs在RRMM中的療效[49]。呼吸道腸道病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在小鼠實(shí)驗(yàn)階段也被證實(shí)是行之有效的[49]。

癌癥疫苗的主要目的是通過(guò)增強(qiáng)腫瘤的抗原遞呈以刺激宿主對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮對(duì)MM抗腫瘤作用[50]。設(shè)計(jì)癌癥疫苗的兩大關(guān)鍵因素是選擇何種腫瘤抗原以及如何進(jìn)行抗原遞呈。研究證實(shí)，癌癥疫苗在實(shí)體瘤領(lǐng)域療效顯著，但在血液系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用有限。有研究顯示，在干細(xì)胞移植后將MAGE-A3癌癥睪丸抗原與自體T細(xì)胞輸注聯(lián)合應(yīng)用，能產(chǎn)生抗原特異性的T細(xì)胞反應(yīng)[51]。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著免疫治療的手段越來(lái)越多，MM的治療方案正在迅速改變，患者的生存期得到了持續(xù)改善。MAb療效顯著、毒性小，被廣泛應(yīng)用于MM復(fù)發(fā)患者的早期治療，并納入一線治療方案中；CAR-T細(xì)胞治療改善了MM的預(yù)后，但持久性不佳，且個(gè)體化制備的要求限制了其廣泛使用；而ADC、BiTE、OV和癌癥疫苗等尚處于早期臨床試驗(yàn)階段。

免疫治療已成為目前治療MM必不可少的一部分，但仍有許多疑惑和問(wèn)題尚待解決[52]。首先一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題就是昂貴的治療費(fèi)用。免疫治療雖療效顯著，但很大一部分MM患者因無(wú)法承擔(dān)治療費(fèi)用而放棄治療。因此，逐漸降低這些免疫治療策略的花費(fèi)以使得更多的患者能獲得這些治療，是目前急需解決的首要問(wèn)題。其次，盡管MM患者經(jīng)免疫治療后的OS較高，但PFS仍不理想。這些免疫療法復(fù)發(fā)的機(jī)制是什么？如何克服這些復(fù)發(fā)機(jī)制？再者就是，BCMA是目前治療MM的常用靶點(diǎn)，CAR-T細(xì)胞、ADC和BiTE等多種免疫治療手段均有涉及靶點(diǎn)BCMA，那么該如何選擇這些治療策略的先后順序？經(jīng)一種靶向BCMA的治療手段治療后復(fù)發(fā)，再次選擇該靶點(diǎn)進(jìn)行相同種類或其他種類的免疫治療是否仍有效？對(duì)于單克隆抗體，可以早期聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進(jìn)行治療，并針對(duì)不同靶點(diǎn)研發(fā)新的單克隆抗體；對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法，使用新的靶點(diǎn)、改善CAR-T細(xì)胞制備的過(guò)程、聯(lián)合其他抗腫瘤藥物是行之有效的方案。研究表明，經(jīng)多次化療后，MM患者T細(xì)胞的功能會(huì)逐漸下降，因此，需考慮將CAR-T細(xì)胞治療提前。另有研究證實(shí)，MM進(jìn)展后BCMA表達(dá)是增加的，提示再次靶向BCMA治療可能是有效的[53]。雖然MM免疫治療領(lǐng)域的多項(xiàng)研究不斷成功，但在此基礎(chǔ)上仍需大量的臨床前數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)去解答上述問(wèn)題。相信隨著研究的不斷深入，免疫治療定能給RRMM患者帶來(lái)新的希望。