急性髓系白血病治療藥物臨床研究新進展

馬家樂 ，葛崢

（1.東南大學附屬中大醫(yī)院血液科 東南大學血液病研究所，江蘇 南京 210009；2. 徐州市中心醫(yī)院血液科，江蘇 徐州 221000）

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種高度異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是成人中最常見的急性白血病類型，約占成人白血病的70%。AML特征為外周血、骨髓（BM）和（或）其他組織中髓系原始細胞的克隆擴增和分化障礙。AML的發(fā)病率隨年齡增加而增加，美國國家癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫顯示，AML確診時患者中位年齡為68 ～ 71歲，約54%的AML患者確診時的年齡在65歲以上[1]。AML經(jīng)典的傳統(tǒng)治療方案從基于阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）的化療到造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），雖然顯著改善AML年輕患者的預后，60歲以下患者的5年總生存（overall survival，OS）率為40%，但對于占AML病例大部分的60歲以上老年人，其5年OS率僅為10% ～ 20%[2]，傳統(tǒng)方案下老年患者的預后仍很差。在過去三四十年間，標準治療一直停滯不前，但隨著各種分子技術的發(fā)展，更多的遺傳學異常、細胞表面標記和基因突變被發(fā)現(xiàn)，使得自2017年起AML的治療迎來重大進展，美國食品和藥品管理局（FDA）連續(xù)批準了多款治療AML的藥物，并取得了可喜的臨床療效，改善了AML患者的預后（見表1）。近年來AML的治療進展主要包括改進傳統(tǒng)細胞毒性的化療、靶向治療以及免疫治療，尤其是靶向治療的進展，為AML提供了更精準和個體化的治療，未來的方向?qū)?cè)重于新穎、高效和有針對性的組合、低毒維持和個性化精準治療策略。本文就AML靶向治療、免疫治療以及傳統(tǒng)方案的改進3個方面的進展進行綜述。

表1 FDA批準的急性髓系白血病治療藥物Table 1 Agents approved by FDA for acute myeloid leukemia

1 靶向治療藥物

近年來，深度測序技術的發(fā)展和應用使人們對AML的基因突變譜從宏觀上有了一個全景式的認識?；诟鞣N突變的研究，各種小分子靶向藥物應運而生，并取得了令人矚目的成果。目前AML靶向藥物的治療主要包括靶向基因突變、靶向關鍵信號通路、表觀遺傳學修飾及靶向細胞表面分子的抗體或抗體偶聯(lián)物等。

1.1 靶向基因突變藥物

1.1.1 FLT3抑制劑

FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）是一種Ⅲ類酪氨酸激酶受體，可刺激原始造血干細胞/祖細胞的正常造血和細胞增殖。FLT3突變有2種類型，包括ITD和TKD 2個位點的突變，且與不良預后相關。目前對于FLT3抑制劑的研究主要在突變率更高的FLT3-ITD上。第1代FLT3抑制劑，如米哚妥林（蛋白激酶C抑制劑）、舒尼替尼[血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑]、索拉非尼（Raf激酶抑制劑）、來他替尼和波納替尼（酪氨酸激酶抑制劑）是多靶點激酶抑制劑，反應持續(xù)時間短[3]。第2代FLT3抑制劑包括奎扎替尼、吉瑞替尼、克若拉尼和pexidartinib，且比第1代更具選擇性和更少的脫靶效應。在所有這些FLT3-ITD抑制劑中，只有米哚妥林和吉瑞替尼被FDA批準用于FLT3突變的AML患者。

1.1.1.1 米哚妥林作為第1代多靶點藥物，米哚妥林（PKC412）可抑制FLT3、原癌基因蛋白c-KIT（c-kit proto-oncogene protein）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、VEGFR和蛋白激酶C[4]。全球多中心前瞻性RATIFY研究證實，米哚妥林與標準化療聯(lián)合可以顯著提高FLT3突變成人AML患者的OS（74.7個月vs25.6個月，P=0.009）[5]，基于這項研究結(jié)果，美國FDA于2017年批準米哚妥林用于FLT3-ITD突變初治AML患者的治療。AMLSG 16-10研究又進一步評價了米哚妥林在更廣的年齡范圍（18～70歲）AML患者中的療效，證實了米哚妥林不論是在年輕患者還是老年患者均具有療效和生存優(yōu)勢[6]。

1.1.1.2 索拉非尼索拉非尼（sorafenib）是Raf激酶、VEGFR-2、c-KIT 和 FLT3的多靶向小分子抑制劑，具有下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路髓細胞白血病因子-1（Mcl-1）水平并抑制具有FLT3-ITD突變的AML細胞生長活性。一項來自德國的安慰劑、對照、隨機Ⅱ期SORAML研究納入了276名18～60歲的初診AML患者，結(jié)果證實與安慰劑相比，索拉菲尼加入標準柔紅霉素和Ara-C（3+7）方案3年無事件生存（event-free survival，EFS）率（40%vs22%，P=0.013）和無復發(fā)生存（relapse-free survival，RFS）率（56%vs38%，P=0.017）顯著延長，而OS率和完全緩解（complete remission，CR）率無改善，但索拉非尼組的3級及以上的不良反應如發(fā)熱、腹瀉、出血、心臟事件、手足皮膚反應和皮疹的發(fā)生率顯著高于安慰劑組[7]。與該研究相反，第2項在201名61～80歲的老年AML患者中進行的隨機研究顯示，與安慰劑相比，EFS率、CR率和OS率無改善，早期死亡率更高（17%vs7%，P=0.052）[8]。從以上2項研究結(jié)果的差異可見，索拉非尼聯(lián)合強化化療對老年AML患者可能毒性太大，其預后較差主要是由于耐藥性和耐受性較差。因此，對于老年AML患者，將多激酶抑制劑與低強度治療[如去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMA）]相結(jié)合可能是一種替代選擇[4]。最近研究表明，索拉非尼在移植后AML患者的維持治療中存在潛在的益處。我國一項開放、隨機、多中心Ⅲ期臨床試驗在FLT3-ITD陽性AML患者移植后30～60 d給予索拉非尼400 mg（bid）或無維持治療，主要終點為1年累積復發(fā)率，結(jié)果顯示索拉非尼組和對照組的1年累積復發(fā)率分別為7%和24.5%（P=0.001），故移植后索拉非尼維持治療可降低復發(fā)率[9]。

1.1.1.3 吉瑞替尼吉瑞替尼（ASP2215）是一種新型、強效、高選擇性、Ⅰ型口服FLT3/AXL抑制劑，與Ⅱ型抑制劑的不同在于吉瑞替尼通常不受激活環(huán)突變（例如D835點突變）的影響，能夠結(jié)合FLT3突變的活性構象和非活性構象。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，吉瑞替尼在FLT3突變的復發(fā)性難治性AML（R/R AML）患者中單藥完全緩解率可提高至34.5%，總有效率（overall response rate，ORR）高達63%（對照組約26%），中位OS可達9.3個月（對照組5.6個月）[10]。另外，吉瑞替尼可使死亡風險降低約36%，作為患者移植后的維持治療方案，可顯著改善遠期生存，甚至可達到臨床治愈。值得注意的是，相較于奎扎替尼，吉瑞替尼具有較低的c-KIT抑制活性，因此其骨髓抑制作用較弱[11]。目前吉瑞替尼與其他藥物聯(lián)合治療FLT3突變的R/R AML的研究也在進行中。臨床前研究表明，吉瑞替尼或米哚妥林與venetoclax聯(lián)合具有協(xié)同作用，且有效誘導細胞凋亡[12]。在2020年美國血液學會（ASH）年會上報道的相關研究中比較了既往接受米哚妥林或索拉非尼的FLT3突變R/R AML患者接受吉瑞替尼治療的結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)，吉瑞替尼比其他靶向藥物能獲得更好的療效，成為治療FLT3抑制劑治療后R/R AML挽救性治療有效藥物。目前，血液學專家提倡吉瑞替尼聯(lián)合X方案，X包括靶向藥物、化療藥物、HMA，可能會使AML患者獲得更好的長期生存，因此需要更多的研究進一步證實。

1.1.1.4 奎扎替尼奎扎替尼（quizartinib，AC220）是一種口服、高效、選擇性的第二代 FLT3抑制劑，同時也選擇性抑制c-KIT和PDGFRa。多中心Ⅲ期QuANTUM-R臨床試驗顯示，奎扎替尼單藥治療FLT3-ITD突變R/R AML與挽救化療相比，中位生存時間分別為6.2和4.7個月[13]，首次證實了FLT3抑制劑能夠延長FLT3-ITD突變R/R AML患者總體生存時間。奎扎替尼對TKD無明顯抑制作用，但對c-KIT有一定抑制作用，因此，F(xiàn)LT3點突變所致的耐藥及脫靶效應使得奎扎替尼在臨床應用中面臨諸多挑戰(zhàn)。

1.1.1.5 克若拉尼克若拉尼（crenolanib，CP868596）作為一種新型FLT3抑制劑，也是一種選擇性泛抑制劑，對FLT3-ITD和FLT3-TKDD835突變均具有活性[11]。Ⅰ期研究結(jié)果顯示，crenolanib最常見的劑量限制性毒性包括血尿、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、惡心/嘔吐和失眠[14]。Crenolanib在一項Ⅱ期新診斷的FLT3突變AML患者的聯(lián)合治療中顯示較好的療效，中位隨訪為29個月，CR率為85%，70%的患者保持無病生存[15]。同樣，在61～75歲老年患者中使用crenolanib聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床試驗也顯示出高達86%的CR率[11]。在R/R AML患者中，crenolanib也是安全有效的，與先前接受過FLT3抑制劑的患者相比，未使用過FLT3抑制劑的R/R AML患者在接受crenolanib治療后具有更高緩解率和更長的OS[16]，大多數(shù)患者由于疾病進展（66%）和缺乏反應（16%）而停用crenolanib，最常見的3級或更高不良反應主要為腹痛和惡心。目前比較crenolanib和midostaurin在新診斷的FLT3突變AML患者誘導和鞏固治療的Ⅲ期臨床（NCT03258931）以及crenolanib與安慰劑聯(lián)合挽救性化療在FLT3突變的R/R AML患者的臨床試驗（NCT03250338）正在進行，正在進行的臨床試驗將更深入地研究crenolanib在治療FLT3突變的AML中的作用。

1.1.1.6 pexidartinib Pexidartinib是FDA批準的用于治療關節(jié)腫瘤藥物，是一種選擇性的CSF1R、c-KIT和FLT3-ITD小分子激酶抑制劑。Pexidartinib在AML的研究集中在R/R AML患者中，其單藥治療R/R AML的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗顯示ORR為21%，CR率為11%，低于奎扎替尼或吉瑞替尼的約40% ～50%的細胞遺傳學完全緩解（CRc）率，劑量擴大組和完全緩解的反應者的中位OS分別為3.7和8.8個月[17]。

1.1.2 IDH抑制劑

異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）和IDH2突變是AML中的反復突變。IDH1/2的體細胞點突變導致D-2-羥基戊二酸（D-2HG）的過度分泌。D-2HG主要通過干擾細胞代謝和表觀遺傳調(diào)控促進腫瘤的發(fā)生，從而導致造血干細胞的擴增和分化[18-19]。因此，靶向IDH1/2的小分子抑制劑在臨床研究中顯示出較強的治療活性。

1.1.2.1 艾伏尼布艾伏尼布（AG-120）是一種口服、靶向、小分子IDH1突變抑制劑。Ivosidenib可以恢復正常分化并導致IDH1突變R/R AML患者的臨床反應，RTK通路突變和2-HG恢復突變的產(chǎn)生導致獲得性耐藥[20]。Ivosidenib目前被FDA批準主要用于治療IDH1突變的R/R AML。Ⅰ期臨床試驗的結(jié)果顯示，ivosidenib治療IDH1突變的R/R AML的客觀緩解率為41.6%，主要的治療相關不良反應是QT間期延長（7.8%）、IDH分化綜合征（3.9%）、貧血（2.2%）、血小板減少癥或血小板計數(shù)減少（3.4%）和白細胞增多癥（1.7%），因此，ivosidenib的單藥治療總體耐受性良好[21]。在IDH1突變的初診AML患者中，ivosidenib也同樣具有喜人的療效。Roboz等[22]的研究顯示，與IDH1突變的R/R AML患者相比，IDH1突變新診斷AML患者的CR伴部分血液學緩解（CR with partial hematologic recovery，CRh）和CR率更高；在新診斷的IDH1突變AML患者中，使用ivosidenib單藥治療的CR/CRh率為42.4%，中位OS為12.6個月，總體耐受性良好。

1.1.2.2 恩西地平恩西地平（AG-221）是一種口服小分子IDH2抑制劑，于2017年被FDA批準用于治療成年IDH2突變的R/R AML患者。Enasidenib的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究在40.3%的R/R AML患者中引起了總體反應，19.3%的患者達到CR，中位OS為9.3個月，達到CR患者的OS為19.7個月，高膽紅素血癥和IDH分化綜合征是其最突出的毒性[23]。一項劑量遞增和擴展試驗345名R/R AML患者中有214名（62%）接受了enasidenib（100 mg · d-1）治療，結(jié)果顯示其單藥治療的CR率為19.6%，10.3%的患者進行異基因造血干細胞移植，ORR為38.8%，中位OS為8.8個月，在復發(fā)（37.7%）或?qū)娀?7.5%）或非強化（43.2%）治療無效的患者中ORR的結(jié)果相似[24]。然而enasidenib的Ⅲ期試驗IDHENTIFY研究未達到OS主要終點。

IDH抑制劑除單藥療效尚可，最新研究結(jié)果顯示，ivosidenib和enasidenib聯(lián)合標準“3+7”方案治療IDH1或IDH2突變初診AML也取得較好的療效。接受ivosidenib和enasidenib治療的AML患者中，誘導治療CR率分別為55%和47%，CR/CRi（CR with incomplete hematologic recovery，血細胞未完全恢復的形態(tài)學完全緩解）/CRh率分別為72%和63%；在獲得最佳反應的AML患者中，39%接受ivosidenib治療獲得IDH1突變的清除，23%的接受enasidenib治療的AML患者獲得IDH2突變的清除。值得關注的是，聯(lián)合用藥的安全性與單獨誘導或鞏固化療的安全性基本一致，IDH分化綜合征的發(fā)生頻率較低，并且接受ivosidenib治療的患者QT間期延長的頻率和程度與單藥相似，但是接受enasidenib治療的患者中更常見到總膽紅素的升高，因此，不良反應是臨床治療過程中需要重視的問題[25]。

1.1.3 TP53抑制劑

抑癌基因TP53編碼腫瘤蛋白p53，作為一個多功能轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控細胞周期、凋亡、分化、DNA修復和保持基因穩(wěn)定性等方面發(fā)揮重要作用。TP53突變在AML患者的發(fā)生率超過10%，與不良預后的細胞遺傳學異常相關，攜帶TP53突變的AML患者對傳統(tǒng)化療的治療反應及預后均較差[26]。

Eprenetapopt（APR-246）是一種新型、靶向TP53突變的甲基化突變型p53復活劑（PRIMA-1）類似物，可選擇性誘導TP53突變的腫瘤細胞凋亡[27]。APR-246在生理條件下，會自發(fā)轉(zhuǎn)化為亞甲基奎寧環(huán)酮，與突變體p53中的半胱氨酸殘基共價結(jié)合，導致p53蛋白的熱力學穩(wěn)定性發(fā)生改變，并將平衡性構象轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄詷嬒?。此外，APR-246通過消耗谷胱甘肽和抑制硫氧還蛋白還原酶增加氧化應激，導致活性氧的積累并進一步促進腫瘤細胞死亡。體內(nèi)模型顯示，APR-246在TP53突變的骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）和AML細胞系中與阿扎胞苷（azacitidine，AZA）結(jié)合時具有協(xié)同細胞毒性[28]。Ⅰ期臨床研究的數(shù)據(jù)證實了APR-246在AML患者中的臨床療效，并相應激活p53依賴性通路[29-30]。2020年1月，F(xiàn)DA批準了APR-246聯(lián)合AZA治療TP53突變的MDS患者的突破性治療。最近的2項研究評估了APR-246聯(lián)合AZA的療效及預后。一項針對TP53突變的MDS或低原始細胞AML患者的Ⅰb/Ⅱ期研究表明，APR-246聯(lián)合AZA治療安全且耐受性良好，ORR為88%，MDS隊列CR率為61%，AML隊列CR率為50%；中位OS為10.8 個月（95% CI：8.1 ～ 13.4個月）[27]。另一項APR-246聯(lián)合AZA的Ⅱ期研究結(jié)果表明，MDS和低原始細胞AML隊列的反應率和OS率與前一項試驗相似，但是，ORR和OS率在原始細胞比例大于30%的AML患者中較低（ORR為50%，CR率為0%，OS為3個月）[31]。這些研究結(jié)果對伴有TP53突變的MDS或低原始細胞AML患者是令人鼓舞的，但對于原始細胞比例較高的AML患者建議探索三聯(lián)療法或與APR-246的其他組合。目前，一項針對APR-246聯(lián)合AZA和venetoclax的此類研究（NCT04214860）正在進行中。

1.2 靶向信號通路藥物

1.2.1 Bcl-2抑制劑

Bcl-2家族蛋白是線粒體外膜細胞凋亡調(diào)控的關鍵分子。抑制Bcl-2蛋白的表達可促進腫瘤細胞凋亡、抑制血管生成及改善腫瘤耐藥。

維奈克拉是一種高選擇性口服小分子Bcl-2抑制劑，目前在臨床上獲得廣泛關注。2018年FDA批準了venetoclax聯(lián)合HMA或聯(lián)合Ara-C用于年齡≥75歲或不能耐受標準誘導化療的初診AML患者的治療。2021版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中將venetoclax聯(lián)合HMA方案作為無基因突變的≥60歲AML患者的唯一優(yōu)選方案，并將venetoclax聯(lián)合AZA方案提高至1類推薦。一項納入了431例≥75歲不適合接受強化誘導的新診斷的AML患者的Viale-A研究[32]顯示，中位隨訪20.5個月，venetoclax聯(lián)合AZA治療中位OS長達14.7個月，而安慰劑組聯(lián)合AZA治療中位OS為9.6個月（HR =0.662，95%CI：0.518 ～ 0.845，P＜0.001），venetoclax聯(lián)合AZA的中位OS較AZA單藥提高50%。另外，venetoclax聯(lián)合AZA較AZA單藥達到更高、更深的緩解，venetoclax聯(lián)合AZA的CR/CRi率達66.4%，是對照組（28.3%）的2倍以上；venetoclax聯(lián)合AZA的微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）緩解率達23.4%，約是對照組（7.6%）的3倍。該研究的亞組分析顯示，venetoclax聯(lián)合AZA以及單藥AZA在不同基因突變亞組的最佳復合緩解率（CCR=CR+CRi）分別為IDH1/IDH2亞組（75.4%vs10.7%，P＜0.001）、FLT3亞組（72.4%vs36.4%，P= 0.021）、NPM1亞組（66.7%vs23.5%）、TP53亞 組（55.3%vs0，P＜0.001）?；诖耍琋CCN指南1類推薦venetoclax+AZA方案作為伴IDH1/IDH2及FLT3基因突變患者的優(yōu)選方案，且將venetoclax+HMA方案作為FLT3突變患者的唯一優(yōu)選方案。M14-358研究和M14-387研究均證實了即使在預后不良細胞遺傳學的患者中，venetoclax聯(lián)合HMA或低劑量阿糖胞苷（LDAC）治療亦可帶來明顯獲益[33]。M14-358研究是一項大型、多中心、Ⅰb期劑量遞增和擴展研究，共納入145例年齡≥65歲、不適合進行強化化療的初治AML患者，接受venetoclax聯(lián)合地西他濱（decitabine，DAC）或AZA治療，評估venetoclax聯(lián)合HMA方案在老年AML患者中的療效和安全性，研究結(jié)果表明，venetoclax+HMA在預后不良細胞遺傳學組的CR/CRi率為60%，中位OS為9.6個月。M14-387研究是一項開放標簽的Ⅰ/Ⅱ期研究，納入了年齡≥65歲、不適合進行強化化療的初治AML患者，接受venetoclax聯(lián)合LDAC治療，評估該方案在未經(jīng)治療的AML患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，venetoclax+LDAC治療具有預后不良細胞遺傳學風險的老年AML患者的CR/CRi率為47%，中位OS為5.7個月。真實世界的數(shù)據(jù)同樣證實了venetoclax的有效性，2021年ASH會議上報道的一項以venetoclax為基礎治療新診斷的AML的前瞻性Revive研究的初步結(jié)果顯示，中位治療3.8個周期，CCR為57%，中位OS約為9.6個月，達CCR的患者具有更長的OS（13.6個月）[34]。

Venetoclax在老年AML患者中顯示出了很好的療效，在歐洲白血病網(wǎng)（European LeukemiaNet，ELN）不良風險的年輕AML患者中也具有較高的緩解率和低感染、低死亡率。一項正在進行的前瞻性、多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗（NCT04752527）中期分析結(jié)果顯示，在納入的42例18 ～ 59歲未經(jīng)治療的ELN不良風險AML患者中，venetoclax聯(lián)合DAC的CR/CRh率為64.3%，高于歷史隊列（38.3%）。

Venetoclax不僅在新發(fā)AML患者中具有很好的療效，在R/R AML患者的治療中也是“明星”藥物。同樣在2021年ASH會議的加拿大的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，基于venetoclax的方案在R/R AML患者的CCR高達40%，在NPM1和IDH突變患者中具有更高的緩解率（CCR為87%）。Venetoclax聯(lián)合柔紅霉素、Ara-C（DAV方案），venetoclax聯(lián)合氟達拉濱（Flud）+Ara-C+粒細胞集落刺激因子（G-CSF）+去甲氧柔紅霉素（IDA）（FLAG-IDA方案）等藥物組合方案也在初治年輕AML患者的誘導和鞏固治療中不斷探索，目前更多的研究關注venetoclax+HMA聯(lián)合X（包括靶向藥物、傳統(tǒng)化療藥物等）方案的療效及安全性，正在進行的臨床試驗將更深入地了解venetoclax聯(lián)合用藥在治療AML中的作用。

1.2.2 Hedgehog信號通路抑制劑

Hedgehog信號通路是人體胚胎發(fā)育及組織再生的關鍵通路。Hedgehog通路異常激活會導致Smoothened（SMO）及其下游通路的異常激活，誘導與發(fā)育相關蛋白的表達，進而促進腫瘤干細胞的發(fā)育和持續(xù)存活。Hedgehog信號通路抑制劑的典型代表藥物為SMO抑制劑格拉斯吉布（glasdegib）。

SMO抑制劑glasdegib通過抑制Hedgehog信號通路，阻斷腫瘤干細胞的發(fā)育和存活，進而發(fā)揮治療AML的作用。Glasdegib聯(lián)合LDAC于2018年11月被FDA批準用于治療不符合強化化療條件的成人新診斷的AML[35]。在Ⅱ期研究中，glasdegib聯(lián)合LDAC（26.9%）的ORR高于LDAC（5.3%）。此外，與LDAC相比，接受glasdegib聯(lián)合LDAC治療患者的死亡風險降低了49%（中位OS分別為8.8和4.9個月，P= 0.000 4）。最常見的不良事件是血細胞減少癥和胃腸道事件（主要是1 ～ 2級）[36]。Tavares等[37]報道了6名R/R AML或高危MDS患者接受glasdegib聯(lián)合LDAC治療的結(jié)果，中位隨訪時間為7個月（0.1 ～ 15.1個月），4名（66.7%）患者在治療2個月后病情穩(wěn)定，4名患者存活超過6個月。未來應進行包括更多R/R AML或R/R MDS患者在內(nèi)的進一步研究，以探索glasdegib與其他新藥或標準療法聯(lián)合的療效和安全性。

除以上關鍵信號通路的靶向藥物外，目前一些靶向凋亡通路的AML治療藥物也在臨床試驗中（見表2）。靶向藥物為AML的治療提供了新的選擇，并獲得了一定的緩解率，但CR的中位持續(xù)時間較短，患者OS的延長并不理想。多項臨床試驗結(jié)果證實，早期應用靶向藥物可以獲得更深、更可持續(xù)的緩解，從而為AML，尤其是R/R AML患者帶來生存獲益。因此，選擇靶向藥物的最佳時機需要進一步探索。另外，靶向藥物一般只針對特定靶點，但在疾病進展過程中，克隆進化、基因丟失或復發(fā)、功能差異較大的亞克隆的頻繁出現(xiàn)等因素均可能影響靶向藥物的療效。因此，專注于新靶向藥物的單藥試驗存在問題，在合理的生物學原理假設下，聯(lián)合治療可能是一個重要的解決方案。

表 2 靶向凋亡通路的急性髓系白血病治療藥物Table 2 Agents targeting apoptosis pathway of AML

1.3 靶向表觀遺傳學修飾

表觀遺傳學是由非DNA序列改變所引起基因表達水平上的可遺傳性改變，其機制主要包括胞嘧啶的DNA甲基化、組蛋白的乙酰化或甲基化、染色質(zhì)結(jié)構重塑和RNA相關基因沉默等[38]。表觀遺傳調(diào)控廣泛參與細胞周期調(diào)控、DNA復制、損傷及修復、細胞增殖、分化及凋亡等極為重要的生命活動，在AML的發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用[38]。

1.3.1 DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑

DNA甲基化指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNA methylationtransferase，DNMT）的作用下將甲基選擇性地添加到胞嘧啶上形成5'胞嘧啶的過程。研究發(fā)現(xiàn)，DNMT在白血病、肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤等多種腫瘤中表達上調(diào)，同時P15、P16、MLH1和RB等抑癌基因的啟動子區(qū)域過度甲基化，因此DNMT抑制劑能夠通過降低這些抑癌基因啟動子的甲基化水平使被異常沉默的抑癌基因重新激活，發(fā)揮抗腫瘤效應。近年來，DNMT抑制劑AZA和DAC被FDA批準用于MDS和AML等惡性血液腫瘤疾病的治療。體外實驗證實，HMA與蒽環(huán)類藥物、Ara-C等抗腫瘤藥物聯(lián)合能明顯改善AML對化療藥物的敏感性，增強藥物的細胞毒性反應，從而更有效地抑制AML細胞增殖，促進細胞凋亡[39]。

1.3.1.1 地西他濱一項多中心Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，DAC在老年不適合高強度化療（unfit）的AML患者中療效顯著，ORR為26%，中位OS為5.5個月[40]。Ⅲ期臨床試驗也證實了DAC在老年AML患者中的復合CR/CRi率明顯高于其他治療方案組（27%vs11%），中位OS也明顯延長（8.6個月vs4.7個月，P= 0.003）[41]。另外，相較于傳統(tǒng)的“3+7”方案，DAC聯(lián)合Ara-C+阿柔比星（Acla）+G-CSF（CAG）方案明顯提高了AML患者的CR率和長期生存率[42]。

1.3.1.2 阿扎胞苷AZA治療老年AML和高危MDS患者也具有較好的療效，在50歲以上R/R AML患者中，AZA治療的CR/CRi率為17%，中位OS為8.4個月[43]。在強化治療后，應用AZA作為老年AML患者的維持治療方案，能夠顯著提高AML患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）[43]。

1.3.1.3 DNMT抑制劑聯(lián)用DNMT抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物、新型靶向藥物是目前研究的焦點，無論是聯(lián)合維奈克拉或GO均取得了顯著的療效，并改善了AML患者的預后[33,44]。同時，DAC和AZA的口服治療也在臨床試驗研究中，可以更好地改善患者的依從性和耐受性。另外，DAC和AZA在臨床上的選擇問題也是目前存在的爭議點，meta分析結(jié)果提示，在AML和高危MDS患者中，DAC具有相對較高的CR率，而AZA的不良反應則較小[45]。2021年ASH會議報道的一項大型回顧性隊列對比了DAC與AZA治療AML的結(jié)果表明，兩者CR率及緩解率無明顯差異，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）制定的體能狀態(tài)評分≥2分、骨髓原始細胞計數(shù)＜50%，繼發(fā)性AML或伴有不良遺傳學患者接受DAC治療緩解率更高，但AZA在年齡≥80歲、白細胞≥10×109/L、血小板＜20×109/L以及估算的腎小球濾過率（eGFR）≥45mL · min-1· 1.73m-2的患者中OS更長。因此，低劑量DNMT抑制劑是AML患者，尤其是老年或unfit患者值得選擇的治療策略，但其與新型靶向藥物的聯(lián)合方案的療效和安全性需要進一步驗證，DNMT抑制劑的選擇也要依據(jù)患者的身體條件、依從性等加以考慮。

1.3.2 組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDAC）可通過逆轉(zhuǎn)組蛋白乙?；癄顟B(tài)，直接參與基因表達的表觀遺傳調(diào)控和細胞活性控制過程[46]。HDAC抑制劑（histone deacetylases inhibitor，HDACi）通過抑制HDAC活性改變組蛋白和非組蛋白的組成，導致乙?；皆黾樱M而促進每種細胞類型中不同沉默基因的重新表達。雖然HDAC抑制劑的確切作用機制尚不明確，但已有的研究表明，其在細胞表觀遺傳和非表觀遺傳調(diào)控中有重要作用，能誘導腫瘤細胞分化、細胞周期阻滯和凋亡[47]。

1.3.2.1 西達本胺西達本胺是我國自主研發(fā)的一種新型HADCi口服制劑，屬于苯酰胺類化合物，可選擇性地抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10，特別是對于HDAC2和HDAC3[48]，產(chǎn)生抗腫瘤作用。臨床前研究結(jié)果證實，西達本胺一方面通過抑制JAK2/STAT3信號通路誘導白血病細胞周期阻滯，促進白血病細胞凋亡；另一方面通過增強NK細胞殺傷活性介導抗白血病作用[49]。在聯(lián)合用藥的細胞凋亡實驗中發(fā)現(xiàn)，LDAC和西達本胺具有協(xié)同抗白血病作用，兩者以時間和劑量依賴性方式抑制K562和THP-1陽性細胞的增殖，并且西達本胺能增強DAC對AML細胞的凋亡作用[50]。陳琳等[51]研究發(fā)現(xiàn)，應用西達本胺、DAC聯(lián)合Acla+高三尖杉酯堿（HHT）+Ara-C（CHAG）方案治療R/R AML患者，ORR為75%，由此可見，西達本胺聯(lián)合化療方案治療AML具有較好的臨床應用前景。因此，西達本胺與低劑量表觀遺傳藥物聯(lián)合應用于AML的治療是未來白血病研究的新焦點。

1.3.2.2 vorinostatVorinostat能夠非特異性地結(jié)合HDACs的活性位點，誘導AML細胞的DNA損傷，影響ASXL1等基因的轉(zhuǎn)錄和表達，從而抑制細胞生長、誘導細胞凋亡。Ⅰ期臨床研究的結(jié)果表明，在R/R AML患者中，vorinostat聯(lián)合DAC和Ara-C的ORR可達35%，且安全性和耐受性良好[52]。然而，vorinostat單藥治療的效果并不理想[53]。

1.3.2.3 panobinostatPanobinostat在多發(fā)性骨髓瘤中取得了顯著療效，但在AML中療效有限[54]。臨床前研究表明，panobinostat聯(lián)合DNMT抑制劑能夠下調(diào)MYC基因的表達，并協(xié)同和增強其抗AML活性[55]。Panobinostat單藥療效有限，但在聯(lián)合方案中療效顯著，CR/CRi率分別為10.5%和45.8%[56]。

除上述提及的HDACi外，還有entinostat、belinostat、romidepsin和apicidin等更多HDACi藥物正處于臨床研究中。

1.3.3 DOT1L抑制劑

DOT1樣組蛋白H3甲基轉(zhuǎn)移酶（DOT1-like，histone H3 methyltransferase，DOT1L）屬于組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（histone lysine methyltransferases，HKMTs）的一種，是一類表觀遺傳調(diào)節(jié)酶，通過使組蛋白H3單甲基K79（H3K79）發(fā)生甲基化在基因調(diào)控、DNA復制和細胞分化等方面具有重要作用[57]。

Pinometostat（EPZ-5676）是DOT1L小分子靶向抑制劑，用于治療攜帶MLL基因重排的R/R AML。Ⅰ期臨床研究結(jié)果表明，伴MLL基因重排的R/R AML患者經(jīng)pinometostat治療后，其體內(nèi)的H3K79me2水平顯著降低[58]。由此可見，AML患者尤其是R/R AML患者表觀基因組學檢測的必要性，基因組學的結(jié)果為表觀遺傳藥物治療的選擇及聯(lián)合治療方案提供了重要的參考依據(jù)。除上文所述的小分子抑制劑外，溴結(jié)構域和超末端結(jié)構域（bromodomain and extra terminal domain，BET）抑制劑、polo樣激酶抑制劑[59]和鼠雙微體基因2（murine double minute 2，MDM2）抑制劑[60]等也是具有前途的AML治療新藥類別，它們不依賴于特定突變的存在，目前尚處于臨床前研究階段。

綜上所述，表觀遺傳學在AML的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要作用，為AML藥物研究的靶向治療提供了大量機會。雖然表觀遺傳藥物在AML中取得重要進展，但是免疫逃逸、耐藥性、單藥治療的臨床局限性等均限制了表觀遺傳藥物的應用，因此，尋找不同表觀遺傳藥物之間的聯(lián)合以及與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合的治療方案是目前研究的重點，并且為不能耐受高強度化療的R/R AML患者治療提供了新的思路和方向，未來具有巨大的臨床應用前景。

2 免疫治療

2.1 抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是一種結(jié)合具有靶向特異性的單克隆抗體和具有高毒性的小分子的新型療法。

2.1.1 gemtuzumab ozogamicin

CD33抗原是AML的一個典型靶標。CD33在90%以上的AML患者中表達，而在多能造血干細胞上不表達，從而避免了造血系統(tǒng)的永久性抑制。Gemtuzumab ozogamicin（GO）是一種由CD33單抗與DNA裂解細胞毒劑加利車霉素共價連接組成的藥物。Ⅲ期臨床研究表明，標準方案上加用低單次劑量的GO可顯著延長新診斷AML患者的EFS和OS，標準治療組和GO組的CR/CRi率分別為75%和81%，2年EFS率分別為17.1%和40.8%，OS率分別為41.9%和53.2%，RFS率分別為22.7%和50.3%，與標準治療組相比，GO的血液學毒性尤其是持續(xù)性血小板減少更常見，但毒性死亡風險未增加[61]。在R/R AML中，GO單藥治療的OR率為26% ～ 33%，中位OS為4 ～ 6個月，但具有高度的血液學和肝毒性[62-64]。在最近的一項研究中331名患者接受了GO作為R/R AML的單藥（n= 139）、聯(lián)合（n= 183）或R/R急性早幼粒細胞白血?。ˋPL，n= 9）的治療，結(jié)果顯示：在單藥治療、聯(lián)合治療和APL治療組中，相應的治療中斷發(fā)生率分別為68%、39%和33%；52%、22%和22%的患者分別發(fā)生了5級不良事件（AEs）；60%、55%和78%的患者報告了相應的3級和4級治療相關的AEs；5名患者發(fā)生肝毒性，包括靜脈閉塞性疾病（n= 4）和藥物性肝損傷（n= 1）[65]。然而，與單藥相比，在GO中加入Ara-C和米托蒽醌（MIT）具有更高的ORR（60% ～ 70%）和更長的生存期（中位OS超過9個月）[66]?；贕O的強化方案可能是挽救治療的可行選擇，也是同種異體移植的橋梁。在法國開展的一項納入58例原發(fā)R/R AML患者的研究中評價了GO聯(lián)合Ara-C和MIT（MYLODAM方案）的療效和安全性，結(jié)果顯示，ORR為67%，2年EFS率和OS率分別為36%和54%；非復發(fā)死亡率、Ⅱ～Ⅳ級急性移植物抗宿主?。℅VHD）和慢性GVHD的發(fā)生率分別為16%、40%和45%[67]。因此，基于GO的強化治療方案對于R/R AML來說也是不錯的選擇?；贕O的聯(lián)合用藥方案仍需要更多的探索。

2.1.2 IMGN632

IL-3受體α亞單位CD123在AML原始細胞中過度表達。IMGN632是一種CD123靶向ADC。臨床前研究結(jié)果證實了IMGN632在AML中的抗白血病活性[68]。2021年ASH會議中報道了IMGN632聯(lián)合venetoclax和AZA在R/R AML患者的治療結(jié)果，三藥聯(lián)合方案安全可控，ORR為55%，CCR為31%，顯示出較好的抗白血病活性[69]。

2.1.3 雙功能抗體

除ADC外，目前雙功能抗體也在研究中。一項Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，CD123×CD3雙功能抗體（flotetuzumab）在化療后復發(fā)的AML患者中的CR/CRi率為31%，但在難治性 AML患者中未觀察到治療反應[70-71]。CD33×CD3雙功能抗體AMG330在R/R AML患者中的耐受性和抗白血病活性也已得到證實[72]。更多雙特異性抗體如SGNCD33A（CD33抗體偶聯(lián)藥物）、IMGN779（CD33抗體偶聯(lián)藥物）、IMGN632（CD123抗體偶聯(lián)藥物）正在研究中[73]。

2.2 免疫檢查點抑制劑

2.2.1 magrolimab

Magrolimab是一種針對CD47的巨噬細胞免疫檢查點抑制劑。CD47是在多種癌癥中（包括AML）過度表達的“不要吃我”信號，它的激活導致巨噬細胞免疫逃避。Magrolimab通過巨噬細胞吞噬作用消除腫瘤細胞。Magrolimab單藥療效及安全性已在Ⅰ期試驗中得到證實[74-75]。2021年ASH會議上報道的一項研究數(shù)據(jù)證實magrolimab+venetoclax（VEN）+AZA三藥聯(lián)合方案的安全性，老年unfit及高危新診斷的AML患者CR/CRi率為94%，CR率為81%，8周死亡率為0%，且骨髓抑制作用較弱[76]。目前，一項關于magrolimab 聯(lián)合AZA對比AZA-VEN或強化誘導作為TP53突變型AML的一線治療的隨機Ⅲ期臨床試驗（NCT04778397）也正在招募患者入組。

2.2.2 cusatuzumab

Cusatuzumab是一種具有增強抗體依賴性細胞毒性活性的人αCD70單克隆抗體，通過阻斷CD70/CD27信號傳導并靶向表達CD70的白血病干細胞（LSC）發(fā)揮作用，在體外和異種移植實驗中均觀察到其對LSC的消除作用[77]。2021年ASH會議上的Ⅰb期試驗數(shù)據(jù)顯示，44例新診斷的AML患者（中位年齡75歲）接受cusatuzumab聯(lián)合venetoclax和AZA治療的ORR為77.3%，CR率為45.5%，緩解患者47%達到MRD陰性，總體耐受性良好[78]。

2.3 嵌合抗原受體T細胞療法

嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）治療是采用基因編輯的手段將一種或多種特異性CAR表達于患者的T細胞使其可靶向消滅腫瘤細胞的過繼免疫療法[79]。CAR-T治療的前提是抗原的高度特異性，即特異性表達于腫瘤細胞而不表達于正常組織細胞（見表3），否則會導致脫靶效應和細胞毒性。近年來，以抗CD19和CD20的CAR-T 細胞在急性淋巴細胞白血病和非霍奇金性淋巴瘤患者的治療中表現(xiàn)出較滿意的療效，從而激起研究者將CAR-T治療應用于其他血液系統(tǒng)惡性疾病的興趣。本節(jié)將介紹CAR-T在AML中的主要應用。

表3 急性髓系白血病細胞治療的靶抗原[80]Table 3 Targeting antigens of AML cell therapy

2.3.1 CD33

如前所述，90%以上的AML患者骨髓細胞表面表達CD33，臨床上已證實典型的ADC藥物GO可改善AML患者的生存率，且對于誘導化療失敗的患者而言，含GO的化療方案的有效率達50%，因此，CD33可作為治療AML的有效靶點之一。臨床前研究已證實，CAR-T細胞具有體內(nèi)外殺傷AML細胞的作用[81-82]。Wang等[83]對1例R/R AML患者進行了自體CAR-T細胞輸注，輸注后2周內(nèi)患者骨髓白血病細胞由50%下降至6%，但在第5周出現(xiàn)復發(fā)并死亡，主要不良反應為輕度的細胞因子釋放綜合征（cytokine releasing syndrome，CRS）和膽紅素升高。因此，靶向CD33的CAT-T細胞治療AML的療效持久性和安全性仍需進一步提高。

2.3.2 CD123

CD123是IL-3受體α鏈，具有促進細胞增殖和分化的作用。CD123在約95%AML細胞表面高表達，而在正常造血干細胞、髓系祖細胞、樹突細胞、部分B細胞、巨核細胞、單核細胞表面低表達。體內(nèi)外實驗已證實，CD123 CAR-T細胞具有有效殺傷原代AML細胞的作用和顯著的清髓效應，相較于CD33 CAR修飾細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CDK inhibitor，CKI）細胞，抗CD123 CAR對正常髓系細胞損傷較小[68,84]。在針對R/R AML的Ⅰ期臨床試驗表明，4例接受抗CD123 CAR-T細胞治療的患者中，所有患者均獲得不同程度的緩解，2例CR后接受HSCT，2例腫瘤負荷降低（其中1例骨髓完全緩解）[80]。因此，靶向CD123的CAR-T細胞治療AML具有深入探索的意義。

2.3.3 CD174

CD174又稱Lewis Y（LeY），屬于血型抗原ABH和Lewis抗原家族之一。4例接受抗LeY CAR-T細胞治療AML患者的Ⅰ期臨床試驗表明，3例患者獲得部分緩解（partial remission，PR）復發(fā)，最長持續(xù)緩解23個月，所有患者對LeY CAR-T細胞治療耐受性良好。外周血和骨髓PCR檢測提示，注入的CAR-T細胞可以持續(xù)長達10個月，該研究證實了CAR-T細胞治療高危AML的可行性、安全性和體內(nèi)持久性[85]。

2.3.4 NKG2D配體

由KLRK1基因編碼的42 KDa蛋白（NKG2D）配體表達于各種實體瘤、急慢性髓系白血病、骨髓瘤及免疫抑制細胞、炎癥細胞表面[86]。靶向NKG2D的CAR-T治療Ⅰ期臨床試驗表明，8例R/R AML患者中有7例患者顯示有治療反應，其中1例在橋接自體HSCT后治療反應超過1年，CRS處于可控范圍[87]。然而，Baraga?o Raneros 等[88]研究發(fā)現(xiàn)，隨著AML患者病情進展，NKG2DL可能被DNA甲基化導致表達沉默致使免疫逃逸。因此，未來仍需更多臨床試驗去驗證NKG2D配體是否可作為合適的CAR-T細胞治療靶點。

除上述免疫治療藥物之外，尚有針對其他靶點的藥物處于臨床試驗階段（見表4），免疫治療正如火如荼的進行，期待這些試驗能為AML的治療帶來更多的選擇。

3 傳統(tǒng)方案的改進

細胞及動物臨床前研究也證實了CD44v6[89]、葉酸受體β（folate receptor，F(xiàn)Rβ）[90]、C型凝集素樣分子1（C type lectin like molecule-1，CLL-1）[91]、CD38[92]等可作為治療AML的靶點（見表4），未來有望在臨床試驗中開展上述各靶點的CAR-T治療AML的方案。

3.1 CPX-351

CPX-351是近年來出現(xiàn)的新型注射劑，是Ara-C和柔紅霉素按5∶1比例組成的雙藥脂質(zhì)體包封劑，該比例在白血病細胞中具有最佳的協(xié)同作用。先前的臨床研究表明，在新診斷為繼發(fā)性急性髓系白血?。╯AML）的老年患者中，與標準“3+7方案”相比，CPX-351在體內(nèi)的藥物比率、暴露持續(xù)時間均較“3+7方案”長，且CPX-351延長了患者的中位OS[93]。在一項開放標簽、隨機、Ⅲ期臨床試驗中，309名60 ～ 75歲的新診斷高危/繼發(fā)的AML患者接受了1 ～ 2個療程CPX-351或“3+7方案”誘導治療，主要終點是OS。該研究結(jié)果顯示，CPX-351較“3+7方案”顯著改善了中位OS（9.56個月vs5.95個月；HR = 0.69，95% CI：0.52 ～ 0.90，P= 0.003）；CPX-351的總體緩解率也顯著高于“3+7方案”（47.7%vs33.3%，P= 0.016）；兩組的不良反應相似[94]。

3.2 口服阿扎胞苷

表觀遺傳修飾劑阿扎胞苷（CC-486，美國Celgene公司開發(fā)）是一種生物可利用的AZA口服制劑。與注射劑相比，口服給藥消除了注射部位反應，且最大限度地提高了便利性，但其與注射用AZA不具有生物等效性。CC-486在Ⅰ期研究中對AML具有良好的臨床活性[95]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，化療后緩解的老年AML患者中接受CC-486維持治療與安慰劑相比，具有顯著延長的OS（24.7個月vs14.8個月，P＜0.001）和RFS（10.2個月vs4.8個月，P＜0.001），CC-486主要副作用是胃腸道癥狀和中性粒細胞減少[96]。

表 4 急性髓系白血病免疫治療藥物Table 4 Immunotherapeutic agents for AML

3.3 其他

除上述提到的近幾年出現(xiàn)的新藥，尚有對傳統(tǒng)方案劑量的探究、各種藥物組合、同類別藥物比較等各類研究，老藥新用也是目前的創(chuàng)新思路。

4 結(jié)語與展望

對于能夠接受強化治療方案的AML患者，“3+7方案”序貫異基因造血干細胞移植等鞏固治療目前仍是治療的金標準。但隨著各種新型靶向藥物的問世，AML的整體治療策略發(fā)生了重大變化。目前AML的治療方案不再局限于標準的“3+7方案”和異基因造血干細胞移植，新型小分子靶向藥物、抗體類藥物、免疫治療藥物、CAR-T免疫療法在AML的治療中均有著廣闊的應用前景。目前AML靶向治療主要包括3個方向：1）各類小分子靶向藥，如IDH1/IDH2抑制劑、FLT3抑制劑、Bcl-2抑制劑等，雖然近幾年治療AML的靶向藥物層出不窮，但仍缺乏諸如用于骨髓瘤的硼替佐米、用于淋巴瘤的利妥昔單抗等此類具有“劃時代意義”的靶向藥物。2）CAR-T療法在治療B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）方面取得了重大突破，但在AML領域卻乏善可陳。3）抗體類藥物，如單抗、雙抗及三抗類藥物。目前國內(nèi)正在開展多項CD47抗體治療AML的臨床試驗，針對其他靶點如CD70、CD23、CD33等的相關藥物目前也在AML中開展研究。期待未來出現(xiàn)更高效的靶向藥物，配合傳統(tǒng)的誘導化療、異基因造血干細胞移植，提升AML患者誘導治療、鞏固治療、維持治療、復發(fā)后治療的療效。

未來AML的診療發(fā)展前景主要集中在3個方面：1）精準診斷。高通量測序技術的發(fā)展與應用使得AML的診斷不僅僅局限于形態(tài)學、流式細胞術和染色體常規(guī)檢查，快速及精準的診斷技術發(fā)展為探究AML發(fā)病機制及藥物選擇提供了重要支撐。未來隨著RNAseq和單細胞測序等高通量檢測技術的引入，AML有爭議的亞組分類有望更加精確，從而獲得更精準的治療策略指導。期待未來相關檢測技術的引入、發(fā)展能夠進一步提升AML的總體診斷水平。2）治療方式的轉(zhuǎn)變。既往AML的治療主要以細胞毒性藥物和異基因造血干細胞移植為主，治療手段相對單一，但隨著新型靶向藥物、抗體類藥物、細胞治療藥物的引入，部分患者將從強化治療方案轉(zhuǎn)變?yōu)闊o化療或低毒性藥物治療。3）對免疫系統(tǒng)檢測的重視。靶向治療的脫靶效應、免疫逃逸、耐藥是靶向治療不可避免的問題，因此，對AML患者自診斷、治療及治療后有必要對免疫系統(tǒng)進行監(jiān)測調(diào)整。相信隨著分子技術以及測序手段的發(fā)展，不久的將來，會有更多低毒、高效的新型治療方案，為更多AML患者帶來臨床獲益，真正實現(xiàn)在精準診斷的基礎上做到個體化的精準治療。