非霍奇金淋巴瘤藥物研究進(jìn)展

陳曉麗，于慧，孔祥圖，倪海雯

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院血液科，江蘇 南京 210029）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）是一組異質(zhì)性極強(qiáng)的淋巴系統(tǒng)過(guò)度增殖的腫瘤。根據(jù)不同的細(xì)胞起源NHL可進(jìn)一步區(qū)分為B細(xì)胞來(lái)源、T細(xì)胞來(lái)源和自然殺傷（NK）細(xì)胞來(lái)源；根據(jù)其臨床特征又可分為侵襲性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。不同類(lèi)型NHL具有不同的組織學(xué)和臨床生物學(xué)特點(diǎn)，對(duì)治療的要求不同[1]。20多年來(lái)，NHL治療主要以環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松（cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisone，CHOP）方案為一線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但對(duì)于復(fù)發(fā)性難治性NHL（R/R NHL）的效果并不理想[2]。近年來(lái)隨著各種新藥研發(fā)的進(jìn)展及各種臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不斷更新，NHL的治療效果取得了很大的進(jìn)展，本文重點(diǎn)介紹NHL中最為常見(jiàn)的幾種病理亞型的藥物治療進(jìn)展。

1 B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤

1.1 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見(jiàn)的NHL，約占每年新診斷的成人NHL的1/3[3]。利妥昔單抗聯(lián)合CHOP（R-CHOP）于2006年被美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)作為DLBCL的一線治療方案，2/3的DLBCL患者接受標(biāo)準(zhǔn)的R-CHOP方案治療后，可獲得治愈[4]，其余患者由于對(duì)R-CHOP方案耐藥或治療反應(yīng)差，而面臨疾病難治或復(fù)發(fā)。近年來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥polatuzumab vedotin、selinexor、tafasitamab、tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleuce等應(yīng)用于DLBCL，靶向免疫檢查點(diǎn)、腫瘤微環(huán)境、分子信號(hào)通路、表觀遺傳學(xué)調(diào)控、細(xì)胞免疫治療等組成了目前DLBCL的總體治療策略。

1.1.1 靶向CD3的雙特異性抗體藥物

雙特異性抗體（bispecifc antibody，BsAb）為可以同時(shí)結(jié)合2個(gè)不同抗原或1個(gè)抗原不同表位的抗體。過(guò)去幾十年來(lái)，有100余種BsAb應(yīng)用于血液腫瘤治療。其中，雙特異性T細(xì)胞銜接器（bispecifc T cell engager，BiTE）是一種新型靶向T細(xì)胞及腫瘤抗原的BsAb，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)主要的效應(yīng)細(xì)胞，在對(duì)抗腫瘤中起重要作用，BiTE通過(guò)在T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間提供一個(gè)物理連接，有效地激活靜止的效應(yīng)T細(xì)胞，激活T細(xì)胞的細(xì)胞殺傷潛能，介導(dǎo)靶細(xì)胞的裂解，消滅腫瘤細(xì)胞。幾乎所有的T細(xì)胞表面均表達(dá)CD3分子，因此靶向CD3的BsAb將T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面的抗原緊密結(jié)合，更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，BiTE在復(fù)發(fā)難治血液腫瘤領(lǐng)域包括DLBCL的應(yīng)用研究越來(lái)越廣泛[5]。

CD20是一種跨膜磷蛋白，僅表達(dá)于前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞，CD20在95%以上的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中表達(dá)，而在造血干細(xì)胞、血漿細(xì)胞和其他正常組織中不表達(dá)。CD19在早期的B細(xì)胞到分化為漿細(xì)胞的階段均表達(dá)，也是B-NHL的理想靶點(diǎn)。因此，針對(duì)CD20/CD3及CD19/CD3的BiTE是R/R NHL治療的理想靶點(diǎn)[6]。Glofitamab（RG6026）、mosunetuzumab（Mosun）、epcoritamab以及REGN1979均已被證實(shí)對(duì)復(fù)發(fā)性難治性DLBCL（R/R DLBCL）有效的CD20/CD3 BiTE。CD19/CD3 BiTE如blinatumomab、新 一 代的CD19 半衰期延長(zhǎng)（half-life extended，HLE）的BiTE（AMG 562）均用于R/R DLBCL的治療。

1.1.1.1 glofitamabGlofitamab是羅氏開(kāi)發(fā)的靶向CD20和CD3的BsAb，其中CD20位點(diǎn)使用的是二代人源化CD20單抗奧妥珠單抗的結(jié)合位點(diǎn)。該雙抗來(lái)源于羅氏的T細(xì)胞雙特異性（T-cell bispecifics，TCB）技術(shù)平臺(tái)，具有2個(gè)CD20結(jié)合位點(diǎn)和1個(gè)CD3結(jié)合位點(diǎn)（即2∶1雙抗）。相對(duì)于傳統(tǒng)的1∶1雙抗，glofitamab與B細(xì)胞表面CD20的結(jié)合性更高，采用了羅氏經(jīng)典的CrossMab技術(shù)防止輕鏈/重鏈錯(cuò)配，同時(shí)為了防止抗體Fc段帶來(lái)的抗體依賴的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)（complement-dependent cytotoxicity，CDC）等效應(yīng)，該抗體Fc段同樣被改造以沉默F(xiàn)c段功能。體外研究顯示，glofitamab較其他CD20/CD3 BiTE效力更高。在Ⅰ期劑量遞增臨床試驗(yàn)（NCT03075696）中，共87例患者接受了600 μg ～25 mg glofitamab給藥劑量的治療，包括NHL 79例、濾泡性淋巴瘤（FL）8例；NHL客觀緩解率（ORR）為46%，完全緩解（CR）率為29%，在高劑量組（10 ～ 25 mg給藥劑量）中ORR為55%、CR率為37%，表明glofitamab治療效果存在劑量依賴性；約50%患者具有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、16.7%的患者接受托珠單抗控制CRS[7]。

1.1.1.2 MosunMosun是一種全人源的IgG1 CD20/CD3 BiTE。第62屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（American Society of Hematology，ASH）報(bào)道了Mosun皮下注射治療復(fù)發(fā)性難治性B-NHL（R/R B-NHL）患者的臨床數(shù)據(jù)：23例患者接受了Mosun單藥皮下注射治療，其中10例為DLBCL，21 d為1個(gè)周期，每個(gè)周期的第1天給藥，劑量遞增采用“3+3”設(shè)計(jì)，劑量區(qū)間為1.6 ～ 20 mg；在22例療效可評(píng)估的患者中，侵襲性NHL患者ORR達(dá)60%，CR率為20%。該研究提示Mosun皮下注射在R/R B-NHL患者中的有效性和更高的安全性，CRS發(fā)生率低、大于3級(jí)CRS很少發(fā)生。這些結(jié)果將支持繼續(xù)進(jìn)行劑量遞增的后續(xù)研究[8]。

1.1.1.3 epcoritamabEpcoritamab是一種新型皮下注射 的 CD20/CD3 BiTE。Hutchings等[9]在2020歐洲血液學(xué)年會(huì)（European Hematology Association，EHA）上報(bào)道了低劑量epcoritamab用于R/R B-NHL治療取得令人滿意的初步研究結(jié)果，其安全性及單藥有效率均較優(yōu)。其后，該研究小組在第62屆ASH報(bào)道了采用皮下注射劑量遞增的epcoritamab在R/R B-NHL患者中的安全性和有效性。該研究納入67例患者，其中45例為DLBCL，采用epcoritamab 1mL皮下注射，每28 d為1個(gè)周期（第1、2個(gè)周期：每周1次；第3 ～ 6個(gè)周期：每2周1次；第6個(gè)周期后：每4周1次），直至疾病進(jìn)展（PD）或不能耐受。該研究結(jié)果顯示，患者對(duì)epcoritamab耐受較好，未出現(xiàn)因不良事件（AE）而終止試驗(yàn)的情況。DLBCL患者中位隨訪時(shí)間8.3個(gè)月，18例患者epcoritamab使用劑量≥12 mg，ORR達(dá)66.7%（6例CR）；7例使用劑量≥48 mg，ORR達(dá)100%（2例CR）；4例接受過(guò)嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞（chimeric antigen receptor-modified T，CAR-T）治療的DLBCL患者ORR達(dá)100%[2例CR，2例部分緩解（PR）]。該研究顯示了單藥皮下注射epcoritamab在包括DLBCL在內(nèi)的既往接受過(guò)多線治療的R/R B-NHL中的有效率及安全性，有望在門(mén)診進(jìn)行臨床治療。

1.1.1.4 REGN1979Bannerji等[10]報(bào)道了REGN1979單藥80 ～ 320 mg劑量治療8例DLBCL，5 例達(dá)CR，其中包括2例 CAR-T治療失敗的患者。

1.1.1.5 blinatumomabCoyle等[11]在2020 ASH報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期開(kāi)放性研究，入組41例一線CD20單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物治療進(jìn)展的患者，經(jīng)歷至少2次鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的挽救治療失敗的侵襲性R/R B-NHL成年患者，blinatumomab靜脈滴注給藥，主要研究終點(diǎn)為完全代謝反應(yīng)（CMR）。該研究結(jié)果顯示，接受治療的41例患者12周后ORR達(dá)37%，中位總生存（mOS）時(shí)間為11.2個(gè)月（中位隨訪時(shí)間27.9個(gè)月），29例患者出現(xiàn)超過(guò)（含）3級(jí)以上AE。該研究提示，侵襲性R/R B-NHL患者接受鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的挽救治療方案失敗后，blinatumomab作為二次挽救治療可獲得持續(xù)CR，安全性可控。

1.1.1.6 CD19 HLE BiTE為了延長(zhǎng)半衰期方便給藥，新一代的CD19 HLE BiTE （如 AMG 562）半衰期達(dá)210 h,可以實(shí)現(xiàn)更加方便的每周給藥的方式[12]。

總之，BiTE靶向CD3和B細(xì)胞表面抗原，例如CD19和CD20，展示了具有前景的有效性及可接受的副作用，盡管不如抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療效果，但BiTE具有更好的可及性，且不良反應(yīng)可以通過(guò)停藥來(lái)控制，未來(lái)可用于高危患者的一線鞏固治療。

1.1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫逃逸在DLBCL耐藥中占有非常重要的作用，靶向免疫檢查點(diǎn)的治療在霍奇金淋巴瘤、縱隔彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽(yáng) 性 的DLBCL治 療中取得令人鼓舞的療效[13]，然而，靶向程序性死亡受體1（PD-1）以及程序性死亡受體配體1（PD-L1）的治療在除上述特殊類(lèi)型以外的大部分DLBCL總體緩解率低，結(jié)果不理想[14]。目前開(kāi)發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有雙親和重靶向抗體（DART）MGD013用于協(xié)同阻斷PD-1和淋巴細(xì)胞活化基因3（1ymphocyte activation gene-3，LAG-3），以及阻斷CD47巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的SIRPa-IgG4-Fc融合蛋白（TTI-622）等新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床試驗(yàn)中已顯示初步的療效，進(jìn)一步的臨床研究尚在進(jìn)行中。

1.1.2.1 MGD013MGD013是一種含F(xiàn)c片段的雙特異性四價(jià)DART分子，能夠同時(shí)靶向免疫檢查點(diǎn)PD-1和LAG-3，具有維持或恢復(fù)耗竭性T細(xì)胞的功能。PD-1單抗在R/R DLBCL中取得了一定療效。LAG-3在DLBCL患者中高表達(dá)，因此有望成為另一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)Ⅰ期開(kāi)放性研究評(píng)估了MGD013在晚期實(shí)體腫瘤和血液腫瘤中的安全性、耐受性、劑量限制毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和抗腫瘤效應(yīng)，擴(kuò)展研究入組17例R/R DLBCL患者，中位治療線數(shù)為2.5線，41.2%患者曾接受過(guò)CAR-T治療，現(xiàn)接受MGD013 600 mg單藥治療，每2周1次。該研究結(jié)果顯示，11例患者發(fā)生了AE；11例可評(píng)估療效的患者中，1例CR，3 例PR；有療效患者治療前腫瘤組織切片免疫組織化學(xué)（IHC）染色結(jié)果顯示，存在相對(duì)較高水平的LAG-3、PD-1和PD-L1的表達(dá)[15]。該研究提示，無(wú)論之前是否接受過(guò)CAR-T治療，MGD013已初步顯示出對(duì)R/R DLBCL患者具有抗腫瘤效應(yīng)。

1.1.2.2 TTI-622TTI-622是SIRPa-IgG4-Fc融合蛋白，通過(guò)阻止CD47傳遞抑制性信號(hào)來(lái)增強(qiáng)吞噬和抗腫瘤作用。CD47也稱整聯(lián)素關(guān)聯(lián)蛋白（IAP），是在人體中由CD47基因編碼的跨膜蛋白；它屬于免疫球蛋白超家族，可以與整聯(lián)蛋白、血小板反應(yīng)素1（TSP-1）以及信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增殖、免疫等一系列反應(yīng)。CD47作為一種可防止巨噬細(xì)胞吞噬的信號(hào)分子，具有作為某些癌癥的治療靶點(diǎn)的潛力。CD47過(guò)表達(dá)是免疫逃逸發(fā)生的機(jī)制之一，是血液腫瘤的不良預(yù)后因素。與許多CD47拮抗劑不同的是，TTI-622不與人紅細(xì)胞結(jié)合。Patel等[16]在2020年ASH報(bào)道了一項(xiàng)多中心開(kāi)放Ⅰ期研究TTI-622-01，旨在評(píng)估其對(duì)R/R NHL患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步抗腫瘤活性。截至2020年7月16日，入組25例患者，其中13例為 DLBCL，劑量遞增采用“3+3”設(shè)計(jì)，每周遞增，劑量限制性毒性（DLI）在最初的3周劑量范圍為0.05 ～ 8 mg · kg-1。該研究結(jié)果顯示，12例患者發(fā)生AE，1例出現(xiàn)DLT和嚴(yán)重不良事件（SAE）；初步藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示單次和重復(fù)TTI-622輸注后藥物暴露量呈劑量依賴性增加；藥效學(xué)結(jié)果顯示，在劑量大于（或）等于2 mg · kg-1時(shí)輸注結(jié)束后CD47受體占有率（RO）大于60%，且與低劑量相比，TTI-622劑量大于（或）等于1 mg · kg-1時(shí)CD47受體RO更高；5例患者獲客觀緩解，DLBCL患者中1例CR（0.8 mg · kg-1）和1例PR（4 mg · kg-1）。該研究提示，TTI-622周劑量增至4 mg · kg-1時(shí)患者耐受良好，暴露量和RO均呈劑量依賴性增加。

1.1.3 靶向信號(hào)通路抑制劑

近年來(lái)，對(duì)DLBCL發(fā)病分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐漸深入，基于致病驅(qū)動(dòng)基因及信號(hào)傳導(dǎo)通路的精準(zhǔn)治療成為該病的主要治療策略。Schmitz等[17]將DLBCL分 成4種 亞 型（MCD、BN2、N1和EZB），Chapuy等[18]將其分為5種亞型，Wright等[19]將DLBCL分為7種分子學(xué)亞型，其中，B細(xì)胞抗原受體（B cell antigen receptor，BCR）信號(hào)通路的異常多見(jiàn)于MCD亞型，Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3（Janus kinase/signal transducer and activator of tran-ions 3，JAK/STAT3）信號(hào)通路的異常多見(jiàn)于ST2亞型，而核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路的異常在BN2及A53亞型中更加常見(jiàn),基于以上分子學(xué)機(jī)制，針對(duì)不同信號(hào)通路的藥物在DLBCL的應(yīng)用更加精準(zhǔn)。

1.1.3.1 BCL-2抑制劑B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）是一種促凋亡蛋白，在30%DLBCL中存在BCL-2過(guò)表達(dá)，與R-CHOP耐藥相關(guān)，同時(shí)伴有細(xì)胞性骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（cellularmyelocytomatosis viral oncogene，C-MYC）高 表 達(dá)的雙表達(dá)DLBCL預(yù)后不良[20]，venetoclax（Ven）是高度選擇的BCL-2抑制劑，具有潛在的克服耐藥的作用[21]。Ven治療R/R NHL的Ⅰ期首次人體研究中，納入34名R/R DLBCL患者，單藥口服ORR為18%，CR率為12%，提示Ven的耐受性良好，具有聯(lián)合治療的潛力[22]。在一項(xiàng)Ven聯(lián)合R-CHOP方案或奧比妥珠單抗（obinutuzumab，GA101）-CHOP（G-CHOP）方案治療56名NHL（其中包括18名DLBCL）患者的Ⅰb/Ⅱ期研究中，所有NHL的ORR為87.5%，Ven聯(lián)合R-CHOP或G-CHOP的CR率分別為79.2%和78.1%[23]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)估了在34名NHL患者（包括13名DLBCL）中使用Ven聯(lián)合化療的作用，總體ORR和CR率分別為26%和3%，DLBCL組中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2個(gè)月[24]。

1.1.3.2 PI3K/Akt/mTOR抑制劑目前PI3K/Akt/mTOR抑制劑在R/R DLBCL中顯示中等的治療反應(yīng)。PI3Kα/δ抑制劑 copanlisib（Aliqopa，BAY80-6946）有效性及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，活化B細(xì)胞亞型（ABC）及生發(fā)中心亞型（GCB）R/R DLBCL的ORR分別為13.3%、31.6%；PFS分別為1.8和4.3個(gè)月，治療相關(guān)副作用為高血壓（40.3%）、腹瀉（37.3%）、高鈣（32.8%）[25]。在前期接受或未接受布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制劑的R/R DLBCL患者中給予單藥PI3Kδ抑制劑口服，ORR分別為20%、25.5%[26]。Everolimus（RAD001）、emsirolimus（CCI-779）是rapamycin的衍生物，也是一種有效的、選擇性口服mTOR1抑制劑。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，入組77例經(jīng)三線治療以上的R/R DLBCL，現(xiàn)聯(lián)合利妥昔單抗和everolimus治 療，ORR為38% （9/24）、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.1個(gè)月[27]。第1代mTOR抑制劑替西羅莫司聯(lián)合來(lái)那度胺治療R/R DLBCL顯示積極療效[28]。

1.1.3.3 IRAK4抑制劑CA-4948是一種新型口服小分子白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）抑制劑，IRAK4是Toll樣受體（TLR）與白細(xì)胞介素1受體（IL-1R）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的關(guān)鍵因子。B-NHL尤其是ABC-DLBCL和華氏巨球蛋白血癥（WM）與TLR/IRAK4信號(hào)通路關(guān)系密切。Nowakowski等[29]在2020ASH報(bào)道了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，納入30例復(fù)發(fā)難治性血液腫瘤患者，其中14例為DLBCL，遞增劑量采用“3+3”設(shè)計(jì)，分為7個(gè)劑量隊(duì)列：50和100 mg（1次/天），50、100、200、300和400 mg（2次/天），持續(xù)單藥口服，21 d為1個(gè)周期。該研究結(jié)果顯示，患者對(duì)CA-4948耐受較好，50 mg、2次/天治療后DLBCL患者腫瘤負(fù)荷減少11%；200和300 mg、2次/天治療后，GCBDLBCL患者腫瘤負(fù)荷減少35%；400 mg、2次/天治療后，ABC-DLBCL患者腫瘤負(fù)荷減少42%。該研究提示，CA-4948有較好的安全性、可觀的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和初步臨床療效，IRAK4 有望作為一個(gè)新的靶點(diǎn)。

1.1.3.4 JAK/STAT3抑制劑活化的JAK/STAT3信號(hào)通路，包括JAK、STAT3以及IL-10受體。JAK1抑 制 劑itacitinib（INCB039110）、JAK1/2抑 制 劑ruxolitinib用于治療R/R DLBCL的Ⅰ/Ⅱ期臨床結(jié)果已有報(bào)道，300 mg、1次/天itacitinib聯(lián)合parsaclisib的CITADEL-101研究顯示，6例R/R DLBCL獲得代謝學(xué)緩解[30]。Ruxolitinib在不適合移植或移植失敗的R/R DLBCL中的中位PFS為1.8個(gè)月，OS為5個(gè)月（n= 32）[31]。一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，新一代STAT3 mRNA抑制劑AZD9150在R/R DLBCL中療效有限，27例患者中2例CR，2例PR，中位DoR為10.7個(gè)月[32]。根據(jù)以上結(jié)果，JAK/STAT3抑制劑在DLBCL中療效一般，除非新的分子指標(biāo)能夠更精準(zhǔn)地指導(dǎo)篩選更合適的亞類(lèi)。

1.1.3.5 BCR抑制劑BCR信號(hào)通路活化存在于所有的ABC-DLBCL，靶向BCR信號(hào)通路的分子靶向藥物包括:脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑entospletinib、fostamatinib；BTK抑制劑ibrutinib、zanubrutinib、ARQ-531、LOXO-305、DTRMWXHS-12和acalabrutinib；蛋白激酶Cβ（PKCβ）抑制劑。SYK抑制劑entospletinib在R/R ABC-DLBCL顯示有限的單藥有效性[33]。第1代BTK抑制劑ibrutinib在R/R ABC-DLBCL，尤其是伴CD79b及MYD88突變的亞類(lèi)中顯示很好的生物學(xué)活性。Ibrutinib聯(lián)合R-CHOP治療初治非GCB亞型（non-GCB）DLBCL的隨機(jī)安慰劑對(duì)照的Ⅲ期PHEONIX研究中，亞組分析顯示年齡小于60歲的患者有無(wú)事件生存（EFS），PFS和OS獲益，安全性可控，尤其是c-MYC和BCL-2高表達(dá)的患者[34]。13例R/R DLBCL中聯(lián)合應(yīng)用BTK和PIK抑制劑buparlisib，CR率為23%[35]。另外，acalabrutinib單藥在21例R/R DLBCL中顯示較好的療效， 5例CR（包括1例GCB-DLBCL）[36]。BTK抑制劑與其他免疫治療具有協(xié)同作用，如acalabrutinib聯(lián)合pembrolizumab治療R/R DLBCL（n= 31），ORR在GCB型中為27%、non-GCB型中為26%，中位DoR為6.9個(gè)月[37]。隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究采用PKCβ抑制劑enzastaurin 聯(lián)合R-CHOP對(duì)比R-CHOP單獨(dú)使用，中位PFS分別為36和23個(gè)月，高危組獲益更為明顯[38]。Ⅲ期ENGINE研究采用enzastaurin聯(lián)合R-CHOP對(duì)比R-CHOP，在攜帶全新基因生物標(biāo)志物DGM1的初治高危DLBCL受試者中有較好的有效性和安全性[39]。

1.1.3.6 核輸出蛋白1抑制劑Selinexor是核輸出蛋白1（XPO1）的選擇性口服抑制劑，抑制XPO1可導(dǎo)致核聚集及重新激活腫瘤抑制蛋白如p53、p21以及拮抗腫瘤蛋白c-MYC、BCL2及BCL6。國(guó)際多中心開(kāi)放標(biāo)簽Ⅱb期SADAL研究，入組18歲及以上病理明確為DLBCL、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≤2分、至少接受二至五線治療、不適合移植或移植后復(fù)發(fā)的患者，口服selinexor 60 mg每周第1、3天，直至PD或產(chǎn)生不可耐受的毒性，主要研究終點(diǎn)為OS。127例患者可評(píng)價(jià)療效，OS率 為28%（36/127）；15例（12%）CR，21例（17%）PR；最多見(jiàn)的3 ～ 4級(jí)AE是血小板減少（n= 58）、中性粒細(xì)胞減少（n= 31）、貧血（n=28）、虛弱（n= 14）、低鈉血癥（n= 10）和惡心（n= 8）；最常見(jiàn)的SAE是發(fā)熱（n= 9）、肺炎（n= 6）、敗血癥（n= 6）和無(wú)治療相關(guān)的死亡[40]?；谠擁?xiàng)研究，2020年6月FDA批準(zhǔn)該藥用于治療既往至少接受過(guò)二線治療的R/R DLBCL，包括從FL轉(zhuǎn)化而來(lái)的患者。

Kasamon等[41]報(bào)道了單藥selinexor用于R/R DLBCL的療效及安全性，研究納入了134例患者，前期經(jīng)二至五線治療，血小板下降為導(dǎo)致劑量調(diào)整的首要原因。

聯(lián)合用藥方面，selinexor聯(lián)合利妥昔單抗、依托泊苷、卡鉑和異環(huán)磷酰胺組成的方案（R-ICE）在侵襲性R/R B-NHL具有較好ORR[42]。在2021年的ASH會(huì)議中報(bào)道了selinexor聯(lián)合利妥昔單抗、吉西他濱、順鉑、地塞米松組成的方案（R-GDP）治療R/R B-NHL的療效及安全性（SELINDA研究，編號(hào)：EUDRACT 2015-005612-15），selinexor與R-GDP組合的selinexor-R-GDP方案確定selinexor劑量為40 mg（第1、8和15天給藥）。接受selinexor-R-GDP劑量治療的15例DLBCL患者中，9例（60%）實(shí)現(xiàn)緩解[4例CMR和5例部分代謝緩解（PMR）][43]。

1.1.4 單克隆抗體與抗體偶聯(lián)藥物

利妥昔單抗（CD20單抗）應(yīng)用于B-NHL的治療開(kāi)創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的新紀(jì)元，新型靶向細(xì)胞表面抗原的抗體藥物逐漸被開(kāi)發(fā)，其結(jié)構(gòu)上與膜表面抗原以非共價(jià)或共價(jià)的形式結(jié)合。另外，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）brentuximab vedotin（BV）、polatuzumab vedotin（PoV）獲FDA批準(zhǔn)用于NHL治療。

1.1.4.1 新型人源化抗CD19單抗tafasitamabSalles等[44]報(bào)道了新型人源化抗CD19單抗tafasitamab聯(lián)合來(lái)那度胺的Ⅱ期臨床研究，入組80例不適合自體造血干細(xì)胞移植的R/R DLBCL患者，中位隨訪時(shí)間為17.3個(gè)月，ORR為60%，其中CR率為43%，中位DoR為21.7個(gè)月，中位PFS為12.1個(gè)月。

1.1.4.2 新型人源化抗CD20單抗obinutuzumab經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的新型 CD20 單克隆抗體奧妥珠單抗（obinutuzumab）可增強(qiáng)CD20抗原結(jié)合力，增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC），然而奧妥珠單抗聯(lián)合CHOP（G-CHOP）較R-CHOP 對(duì)照在初診DLBCL中未顯示 PFS的優(yōu)勢(shì)，反而輸注相關(guān)副作用增加[45]。

1.1.4.3 抗CD22單抗Epratuzumab為靶向CD22單抗，在復(fù)發(fā)或初治的DLBCL中均有效, 聯(lián)合利妥昔單抗或R-CHOP方案治療初治DLBCL有EFS的獲益，但缺乏隨訪數(shù)據(jù)及Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。Pinatuzumab vedotin（DCDT2980S）為 靶 向CD22的單克隆抗體偶聯(lián)微管抑制劑單甲基奧瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）的ADC，其單藥治療R/R DLBCL的劑量為2.4 mg · kg-1，ORR為36%，中位DoR 為3.0個(gè)月，聯(lián)合利妥昔單抗治療組與單用pinatuzumab vedotin組相比，具有更高的ORR和CR率（ORR：60%vs36%；CR率：26%vs16%）[46]。奧英妥珠單抗inotuzumab ozogamicin（CMC-544）是另一個(gè)靶向CD22的ADC，奧英妥珠單抗的抗癌活性是由于ADC與CD22表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，隨后ADC/CD22復(fù)合物內(nèi)化，通過(guò)接頭與抗體共價(jià)連接的N-乙醯基-γ-卡奇霉素二甲醯肼水解接頭斷裂，小分子N-乙醯基-γ-卡奇霉素可誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂，隨后誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡細(xì)胞死亡。Ⅰ/Ⅱ期研究比較奧英妥珠單抗聯(lián)合CD20單抗治療R/R DLBCL的ORR為74%，Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01232556）因療效不優(yōu)于研究者選擇方案而被中斷[47]。

1.1.4.4 CD19抗體偶聯(lián)藥物loncastuximab tesirineLoncastuximab tesirine（Lonca，ADCT-402）為靶向CD19的抗體和烷化劑的偶聯(lián)物。由全人源IgG1 κ單抗通過(guò)蛋白酶可裂解的纈氨酸-丙氨酸偶聯(lián)于SG3199[一種吡咯并苯二氮?（PBD）二聚體細(xì)胞毒性烷基化劑]構(gòu)成，當(dāng)Lonca與CD19結(jié)合后，接頭蛋白被蛋白酶降解并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放出SG3199， SG3199能夠與DNA小凹槽結(jié)合，形成高細(xì)胞毒性的DNA鏈間交聯(lián)，隨后誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。一項(xiàng)單臂開(kāi)放性Ⅱ期臨床研究共納入已接受過(guò)至少二線治療失敗的145例RR DLBCL患者，結(jié)果顯示，ORR達(dá)48.3%，CR率為24.1%，DoR為10.3個(gè)月，完全緩解的患者DoR為13.4個(gè)月，大多數(shù)患者在2個(gè)治療周期后有效，中位有效時(shí)間為41 d；雙打擊淋巴瘤（DHL）或“三打擊”（THL）等高危腫瘤患者也顯示有效及持續(xù)的緩解。該研究提示，Lonca對(duì)R/R DLBCL患者有較強(qiáng)的單藥抗腫瘤效應(yīng)[48]。

1.1.4.5 CD30抗體偶聯(lián)藥物brentuximab vedotinBrentuximab vedotin（BV，SGN-35）是由靶向CD30的單克隆抗體brentuximab和微管破壞劑單甲基auristatinE（MMAE）通過(guò)一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成，主要通過(guò)靶向結(jié)合CD30+腫瘤細(xì)胞后，釋放MMAE，抑制微管聚合，使G2/M期停滯并導(dǎo)致凋亡，以及引起“旁觀者效應(yīng)”殺死鄰近細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的抗腫瘤效果。FDA 批準(zhǔn)BV用于經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）/原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）以及系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）。BV在其他淋巴瘤伴CD30表達(dá)的腫瘤中亦有不斷探索。CD30 在約14% DLBCL中表達(dá),目前CD30表達(dá)與療效之間的關(guān)系尚未十分明確[49]。單藥 BV治療 CD30 表達(dá)的R/R DLBCL 的ORR為44%[50]。目前認(rèn)為CD30 在DLBCL中至少1% 的表達(dá)時(shí)BV具有抗腫瘤活性[51]。常規(guī)推薦進(jìn)行CD30免疫組化，BV是CD30陽(yáng)性R/R DLBCL的治療選擇。

1.1.4.6 CD79抗體偶聯(lián)藥物polatuzumab vedotinPolatuzumab vedotin（Pola）是一種靶向CD79的ADC，可以輸送微管抑制劑MMAE到達(dá)CD79b表達(dá)的細(xì)胞，Pola 聯(lián)合苯達(dá)莫斯?。╞endamustine）和利妥昔單抗組成的方案（BR）在R/R DLBCL 的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（GO29365）中，ORR和CR率分別為45%和40%，明顯高于BR組，中位 DoR、PFS和OS 分別為12.6、9.5和 12.4個(gè)月，在各個(gè)危險(xiǎn)分層的亞組中均顯示ORR 和 CR率優(yōu)于BR對(duì)照組，獨(dú)立于細(xì)胞起源（COO）以及先前治療線數(shù)[52]。擴(kuò)展研究中入組了106例R/R DLBCL患者進(jìn)一步證實(shí)Pola 聯(lián)合 BR的療效[53]。Liebers等[54]報(bào)道了Pola聯(lián)合BR真實(shí)世界研究結(jié)果，在德國(guó)26家中心納入105 例DLBCL患者接受?chē)?guó)家同情用藥的項(xiàng)目，54例患者接受Pola 作為挽救治療，51例患者接受Pola橋接 CAR-T細(xì)胞治療或異基因造血干細(xì)胞移植，既往平均為三線治療，挽救治療組最好的總體OS率為 48.1%；6個(gè)月的PFS率、OS率分別為 27.7%和49.6%，橋接治療組51.2%接受Pola 治療后順利橋接到CAR-T細(xì)胞治療，該組6個(gè)月的OS率為77.9%；Pola聯(lián)合利妥昔單抗方案 OS率為40%，為不適合化療的患者提供靶向藥物聯(lián)合治療方案。

1.2 濾泡性淋巴瘤

FL是最常見(jiàn)的惰性B-NHL，約占NHL的20%。目前利妥昔單抗聯(lián)合化療作為一線治療方案已取得較好的治療效果，但晚期FL在一線化學(xué)免疫治療后常出現(xiàn)復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展。因此，對(duì)FL治療的最新藥物研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以尋找更有效、安全的治療方案。

1.2.1 針對(duì)細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體

1.2.1.1 奧濱尤妥珠單抗奧濱尤妥珠單抗（obinutuzumab）是全球首個(gè)人源化糖基化修飾的Ⅱ型抗CD20單抗，與利妥昔單抗相比，具有更強(qiáng)的ADCC、抗體依賴性吞噬作用和細(xì)胞直接死亡作用[55]。奧濱尤妥珠單抗聯(lián)合來(lái)那度胺方案已被證明在復(fù)發(fā)性難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）中具有良好的耐受性和療效，2年P(guān)FS和OS優(yōu)于既往的利妥昔單抗聯(lián)合來(lái)那度胺（R2）方案[56]。

1.2.1.2 他法西他單抗他法西他單抗（tafasitatamab）是一種人源化抗CD19單克隆抗體，他法西他單抗作為單藥治療R/R FL也顯示出較好的治療效果，ORR為29%，CR率為6%，中位DoR為 24 個(gè)月[57]。

1.2.1.3 抗體偶聯(lián)藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)ROMULUS評(píng)估了Pola與利妥昔單抗聯(lián)合使用治療R/R NHL的療效，在納入的20名FL患者中45%的患者達(dá)到CR，中位PFS為15.4個(gè)月，中位DoR為9.4個(gè)月[58]。

在一項(xiàng)R/R NHL的Ⅰ期研究中對(duì)Lonca進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明其在FL中的ORR為78.6%[59]。

1.2.2 靶向信號(hào)通路抑制劑

1.2.2.1 PI3K抑制劑idelalisibPI3K通路位于B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的下游，與FL的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前有4種 PI3K 抑制劑被批準(zhǔn)用于R/R FL：idelalisib、 duvelisib和copanlisib用 于三線治療，umbralisib被批準(zhǔn)用于四線治療。其中idelalisib是一種口服PI3Kδ抑制劑，在一項(xiàng)惰性R/R NHL患者的Ⅱ期臨床研究中，idelalisib可使56%的FL患者有治療反應(yīng)，14%達(dá)到CR[60]。FL患者對(duì)idelalisib的治療反應(yīng)迅速且持久，中位反應(yīng)時(shí)間（mTTR）為2.6個(gè)月，中位DoR為10.8個(gè)月，中位PFS為11個(gè)月[61]。

1.2.2.2 BCL-2 抑制劑 venetoclaxⅠ期臨床研究顯示， Ven作為單一治療藥物對(duì)5種不同類(lèi)型R/R NHL均有治療作用，ORR為38%，其中對(duì)FL的CR率為14%，中位PFS約為11個(gè)月[62]。隨后的Ⅰb期CAVALLIZ臨床研究中，將Ven與利妥昔單抗（Ven+R，A組）或obinutuzumab（Ven+BR，B組）和CHOP聯(lián)合用于FL和DLBCL患者，在2個(gè)治療組中，F(xiàn)L的ORR為83.3%，75%的患者達(dá)到CR[63]，在評(píng)估BR、Ven+R和Ven+BR在R/R FL中的安全性和有效性的Ⅱ期CONTRALTO臨床研究中，聯(lián)合Ven+BR與BR療效相似，ORR分別為75%和69%[64]。

1.2.2.3 EZH2抑制劑tazemetostat 他澤美司他（tazemetostat）是一種高活性高選擇性的表觀遺傳藥物，其抑制的EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，如EZH2出現(xiàn)異常，可能導(dǎo)致控制細(xì)胞增殖的基因失調(diào)。Tazemetostat主要通過(guò)抑制組蛋白3賴氨酸27（histone H3 lysine 27，H3K27）三甲基化，影響B(tài)CL-6驅(qū)動(dòng)的生發(fā)中心的形成, 進(jìn)而下調(diào)EZH2酶活性發(fā)揮抗腫瘤作用。Tazemetostat對(duì)具有活化突變型（MT）或野生型（WT）EZH2 的R/R FL患者具有持久的單藥抗腫瘤活性。在一項(xiàng)99名R/R FL患者的Ⅱ期臨床研究中，tazemetostat治療結(jié)果顯示MT EZH2組患者的ORR為69%，WT EZH2組患者的ORR為35%，中位PFS分別為13.8和11.1個(gè)月[65]?；谶@些研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)tazemetostat用于治療EZH2突變陽(yáng)性且既往接受過(guò)至少2次全身治療的R/R FL患者，以及未接受過(guò)任何治療的R/R FL患者。

1.2.3 雙特異性抗體

Odronextamab（REGN1979）是基于全人源IgG4的BsAb，可與B細(xì)胞表面的CD20和T細(xì)胞上的CD3結(jié)合，這2種靶標(biāo)均可誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性作用。在 odronextamab用于R/R NHL的Ⅰ期臨床研究中，F(xiàn)L患者在給藥劑量≥5 mg時(shí)ORR為92.9%，其中75%達(dá)到CR的患者DoR為 8.1個(gè)月，中位PFS為12.8個(gè)月[66]。

目前Mosun正在針對(duì)R/R NHL進(jìn)行的Ⅰ/Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，納入62名FL患者，Mosun在該類(lèi)人群中的ORR為68%，CR率為50%[67]。

1.2.4 巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑

Magrolimab是一種抗CD47單克隆抗體。在R/R NHL患者Ⅰb期臨床研究中，magrolimab與利妥昔單抗聯(lián)合治療7名既往對(duì)利妥昔單抗方案治療無(wú)效的FL患者，結(jié)果顯示ORR為71%，CR率為43%，在中位隨訪8.1個(gè)月時(shí)，仍有91%的持續(xù)治療反應(yīng)[68]。

2 成熟NK/T細(xì)胞淋巴瘤

外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）又稱成熟T細(xì)胞淋巴瘤，2017年版世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中，PTCL 分為 23個(gè)定義明確的亞型和6個(gè)暫定亞型，其腫瘤細(xì)胞來(lái)源及發(fā)病機(jī)制均不同，是一組異質(zhì)性極強(qiáng)的惡性淋巴細(xì)胞增殖性疾病[69]。除其中少部分呈惰性病程的亞型，如CD30陽(yáng)性ALCL，其余大多數(shù)類(lèi)型均呈侵襲性病程。T細(xì)胞淋巴瘤相較于B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率低，且存在明顯的地域差別。在北美，最常見(jiàn)的亞型為PTCL非特指型（PTCL NOS），其占比約為34%。PTCL NOS或結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型（ENKTL）在亞洲人群中更多見(jiàn)，約占病例的20%，其中，成人T淋巴瘤病毒相關(guān)的T細(xì)胞淋巴瘤約占25%、ENKTL 約占22.4%。目前 PTCL一線治療方案常采用以蒽環(huán)類(lèi)藥物或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，治療ORR為70% ～ 80%，但 50% ～ 70% 的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展[70]。使用傳統(tǒng)化療挽救性治療復(fù)發(fā)性難治性PTCL（R/R PTCL）的療效較差，中位OS僅數(shù)月。近幾年，新藥治療R/R PTCL取得了良好進(jìn)展，不同作用機(jī)制新藥的聯(lián)合進(jìn)一步提高了單藥療效，以BV為代表的單克隆抗體、表觀遺傳調(diào)控藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、信號(hào)通路抑制劑等新藥的單藥或聯(lián)合使用在臨床試驗(yàn)中顯示出一定療效，未來(lái)期待更好的藥物組合方式以及新藥和傳統(tǒng)化療的聯(lián)合，以進(jìn)一步提高療效，現(xiàn)將PTCL的新藥研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

2.1 單克隆抗體

2.1.1 brentuximab vedotin

部分PTCL亞型如ALCL顯示CD30的高表達(dá)，臨床試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了BV在這些亞型中的良好療效。多中心Ⅱ期臨床研究SG035-0004證實(shí)了BV在sALCL中的有效性，該研究納入了58例R/R sALCL，應(yīng)用BV治療5年ORR和CR率分別高達(dá)86%和66%，而在達(dá)到CR的這部分患者其5年OS率和PFS率分別為79%和57%；常見(jiàn)的不良反應(yīng)為3 ～ 4級(jí)血細(xì)胞減少和1 ～ 2級(jí)感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病變，多數(shù)可完全消退或改善[71]。在CD30+CTCL中，BV也具有顯著的療效。Ⅲ期臨床ALCANZA研究（131例）結(jié)果顯示，經(jīng)醫(yī)師選擇的治療方案為甲氨蝶呤或貝沙羅汀的患者中，達(dá)到ORR且持續(xù)時(shí)間在4個(gè)月及其以上的占13%，而B(niǎo)V治療CD30+CTCL患者中，此比例達(dá)56%（P＜0.000 1），且BV治療延長(zhǎng)患者的中位PFS（3.5個(gè)月vs16.7個(gè)月，P＜0.000 1）[72]。基于上述臨床研究結(jié)果，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)BV用于治療R/R sALCL和CD30+CTCL。此外，Ⅲ期ECHELON-2臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，BV+ CHOP療效顯著優(yōu)于CHOP，因此FDA批準(zhǔn)BV用于PTCL的一線治療。

2.1.2 莫加單抗

莫加單抗（mogamulizumab）是一種人源化靶向趨化因子受體4（CCR4）的單克隆抗體，其Fc段的糖鏈經(jīng)過(guò)去甲氧基化修飾，可增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞上Fcγ受體的結(jié)合力，從而導(dǎo)致更強(qiáng)的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC活性。CCR4屬于G蛋白偶聯(lián)受體，在2型輔助T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中高表達(dá)，也在部分PTCL亞型如成人 T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL）的腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究納入38例復(fù)發(fā)的CCR4+PTCL和CTCL患者，ORR和CR率分別為35%和14%，中位隨訪14.2個(gè)月，中位PFS為3個(gè)月，中位OS未達(dá)到[73]。因此，莫加單抗在日本獲批治療R/R ATL以及CCR4+PTCL和CTCL。在國(guó)際性Ⅲ期臨床研究（MAROVIC）中，全球61個(gè)醫(yī)學(xué)中心共入組370例R/R蕈樣霉菌?。∕F）和Sézary綜合征（SS）患者，隨機(jī)分配入莫加單抗單藥組和組蛋白去乙酰化酶抑制劑（伏立諾他）單藥組，莫加單抗組顯示了更長(zhǎng)的中位PFS（7.1個(gè)月vs3.1個(gè)月），兩組3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)率均為41%[74]。因此美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥用于治療R/R CTCL。

單克隆抗體具有特定靶標(biāo)，可準(zhǔn)確殺傷腫瘤細(xì)胞，不良反應(yīng)相對(duì)較少，但目前僅在特定PTCL亞型中顯示出療效。

2.2 表觀遺傳調(diào)控藥物

表觀遺傳調(diào)控藥物主要包括組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）如羅米地辛、伏立諾他、貝利司他和西達(dá)本胺，以及去甲基化藥物如5氮雜胞苷等。組蛋白乙?；腿ヒ阴；ㄟ^(guò)染色質(zhì)修飾調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。HDACi可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡、分化和細(xì)胞周期停滯，還可調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答。

2.2.1 組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

2.2.1.1 伏立諾他伏立諾他于2006年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)2個(gè)全身治療方案后仍進(jìn)展、耐藥或復(fù)發(fā)的CTCL，這也是首個(gè)獲批的HDACi。此后美國(guó)FDA相繼批準(zhǔn)了羅米地辛、貝利司他用于治療R/R PTCL。羅米地辛通過(guò)干擾組蛋白賴氨酸殘基的乙?；种苹蜣D(zhuǎn)錄，反向調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。伏立諾他于2009年首次獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療至少1次全身化療的CTCL。一項(xiàng)關(guān)鍵性、開(kāi)放性的Ⅱ期臨床研究納入130名R/R PTCL患者（其中69例為PTCL-NOS）進(jìn)行羅米地辛療效研究，結(jié)果顯示其ORR為25%，CR率為19%， 29%的PTCLNOS患者有治療反應(yīng)，其中14%的患者達(dá)到CR；整組患者的中位PFS為4個(gè)月，CR患者的PFS延長(zhǎng)至18個(gè)月，OS為11.3個(gè)月；其毒副反應(yīng)可控[75]。BELIFE臨床研究中 129名復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者中貝利司他的ORR為25%，持續(xù)時(shí)間為1年；該試驗(yàn)中超過(guò)半數(shù)的患者為PTCL-NOS，在對(duì)最近一次全身化療耐藥的患者中有16%出現(xiàn)了有意義的反應(yīng)，尤其是在23%的PTCL-NOS患者中亦出現(xiàn)反應(yīng)[76]。

2.2.1.2 西達(dá)本胺西達(dá)本胺（HBI-8000 或CS055）是一種選擇性的含有苯甲酰胺的口服HDACi。研究表明，西達(dá)本胺的抗腫瘤效應(yīng)及潛在的分子機(jī)制通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期捕獲G0/G1期、抑制AKT/mTOR、MAPK 信號(hào)通路的磷酸化、DNA損傷反應(yīng)（DDR）相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮抗淋巴瘤作用（ATM-Chk2-p53-p21）[77]。一項(xiàng)真實(shí)世界的研究觀察了383 例 R/R PTCL ，西達(dá)本胺單藥以及聯(lián)合治療改善了血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）的OS，安全性可控，尤其是國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）≥2的PTCL[78]。西達(dá)本胺對(duì)AITL及間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的ALCL較其他亞型具有更好的有效性[79]。

雖然HDACi在PTCL尤其AITL中顯示了一定的療效，但其作用機(jī)制尚不十分清楚，如何識(shí)別潛在治療有效的患者仍有待研究。

2.2.2 去甲基化藥物

5-氮雜胞苷（5-Aza）是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，通過(guò)逆轉(zhuǎn)抑癌基因的過(guò)度甲基化發(fā)揮抗腫瘤活性[80]。Saillard等[81]研究揭示5-Aza在AITL患者具有更高的ORR（75%），對(duì)其他亞型 ORR 較低（15%），這與AITL有更高的TET2突變率有關(guān)。雖然5-Aza已廣泛用于骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的治療，但在PTCL中的研究較少，隨著對(duì)PTCL分子生物學(xué)及表觀遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)，未來(lái)應(yīng)在更多PTCL亞型中及更大樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究其療效。

2.2.3 信號(hào)通路抑制劑

2.2.3.1 PI3K抑制劑PI3K是一類(lèi)參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的脂質(zhì)激酶，其中PI3Kδ和PI3Kγ亞型在白細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)，能通過(guò)多條途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞存活、增殖和分化，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，并抑制先天性和適應(yīng)性效應(yīng)細(xì)胞抗腫瘤免疫。Horwitz等[82]在2018年報(bào)道duvelisib單藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，納入16例R/R PTCL和19例R/R CTCL 患者，ORR分別為50%（包括3例CR）和31.6%；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究揭示，P-Akt 水平可以作為有效性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但尚需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。2019年ASH會(huì)上報(bào)告了PRIMO試驗(yàn)的劑量?jī)?yōu)化階段的結(jié)果，提示初始給予較高劑量duvelisib單藥可能效果更好[83]。Tenalisib是一種新型高度特異性PI3Kδ/γ抑制劑，Ⅰ/Ⅰb期臨床研究應(yīng)用該藥治療58例R/R PTCL和CTCL患者，ORR分別為47%和45%，中位DoR分別為6.53和3.8個(gè)月；轉(zhuǎn)氨酶升高是這類(lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[84]。

2.2.3.2 JAK/STAT抑制劑JAK/STAT信號(hào)通路異常激活與某些T細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究共入組53例R/R PTCL或CTCL患者，分為JAK/STAT基因突變組、磷酸化STAT3蛋白高表達(dá)組和兩者均陰性組，JAK1/2抑制劑ruxolitinib治療的ORR分別為28%、31%和12%；應(yīng)答者腫瘤細(xì)胞內(nèi)pS6表達(dá)較低，表明PI3K/mTOR通路持續(xù)活化與ruxolitinib的耐藥有關(guān)[85]。

2.2.3.3 SYK抑制劑在PTCL/CTCL腫瘤細(xì)胞中可檢測(cè)到SYK的高表達(dá)，癌基因SYK可能通過(guò)介導(dǎo)慢性T細(xì)胞抗原受體非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。Cerdulatinib是SYK/JAK雙重抑制劑，在一項(xiàng)ⅡA期臨床研究中入組61例R/R PTCL和37例R/R CTCL，PTCL隊(duì)列中患者接受cerdulatinib治療的ORR為35%，其中AITL患者療效最好，ORR為55%，CR率為41%，37例R/R CTCL患者的ORR為35%，部分患者DoR超過(guò)1年，中位DoR尚在觀察中[86]。

2.2.3.4 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTi）作用的靶分子是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的Ras蛋白。Tipifarnib是選擇性FTi，通過(guò)抑制Ras通路發(fā)揮抗腫瘤作用，并可下調(diào)腫瘤細(xì)胞中趨化因子12（chemokine 12，CXCL12）的分泌，CXCL12作為趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）的配體，對(duì)于維持免疫細(xì)胞的祖細(xì)胞功能至關(guān)重要。Witzig等[87]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，旨在考察tipifarnib在AITL和CXCL12+PTCL患者中的療效、安全性以及生物標(biāo)志物。該研究共入組23例AITL患者，8例患者的CR率為50%，ORR為75%，臨床獲益率100%；同時(shí)這8例患者的CXCL5（CXCR2的配體）的表達(dá)水平低，提示CXCL5可能介導(dǎo)對(duì)tipifarnib的耐藥性。入組的50例PTCL患者中，與行標(biāo)準(zhǔn)劑量CHOP方案的亞組比較，行tipifarnib治療的患者預(yù)后更好（中位OS時(shí)間分別為22個(gè)月vs40個(gè)月，P= 0.09）。

上述臨床研究提示，檢測(cè)信號(hào)通路相關(guān)基因或蛋白水平改變，可篩選出對(duì)該類(lèi)藥物敏感的患者，并且提示了在腫瘤細(xì)胞中多條信號(hào)通路相互作用的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制。

2.2.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

EB病毒感染與PTCL的發(fā)病有關(guān)，EB病毒感染導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)上調(diào)，并與PD-1結(jié)合抑制效應(yīng)T細(xì)胞，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。用免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷PD-1/PD-L1可能對(duì)PTCL尤其N(xiāo)K/T細(xì)胞淋巴瘤（NK/TCL）治療有效。一項(xiàng)研究用抗PD-1單抗派姆單抗（pembrolizumab）治療7例R/R NK/TCL患者，ORR達(dá)100%，其中5例達(dá)CR且中位隨訪6個(gè)月無(wú)進(jìn)展[88]。我國(guó)的研究者重復(fù)了上述研究，結(jié)果顯示7例R/R NK/TCL的ORR僅為57%，2例達(dá)CR[89]，并證明PD-1表達(dá)水平和治療反應(yīng)相關(guān)[90]。

盡管PD-1單抗在NK/TCL中療效良好，但在其他PTCL亞型的療效并不理想?？筆D-L1單抗CS1001不僅能阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)PD-L1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可阻斷樹(shù)突狀細(xì)胞的PD-L1/CD80信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。我國(guó)研究者報(bào)告了一項(xiàng)多中心單臂Ⅱ期臨床研究初步結(jié)果，納入29例R/R ENKTL患者，采用CS1001治療的ORR為40.9%，CR率為31.8%，中位隨訪5.55個(gè)月，中位DoR未達(dá)到，所有獲得CR的患者仍處于緩解狀態(tài)，3例（10.3%）發(fā)生SAE，安全性較好[91]。CS1001的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果及在PTCL其他亞型的療效研究值得期待。

2.2.5 其他藥物

普拉曲沙是一種抗葉酸藥物，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶的生物活性，阻斷核酸和某些氨基酸的生物合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。該藥已在2009年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于R/R PTCL的治療。在我國(guó)15個(gè)中心使用普拉曲沙治療71例R/R PTCL患者的研究顯示，ORR達(dá)52%，中位DoR為8.7個(gè)月，中位PFS和OS分別為4.8個(gè)月和18個(gè)月[92]。

Forodesine是一種嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑，通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡有效抵抗T細(xì)胞惡性腫瘤。在美國(guó)和歐洲已停止了該藥的臨床開(kāi)發(fā)，但在日本已被批準(zhǔn)用于治療R/R PTCL。CAR-T細(xì)胞治療已在R/R B-NHL中顯示了良好療效，但在T細(xì)胞NHL（T-NHL）中應(yīng)用受限，主要因?yàn)榉篢細(xì)胞抗原的存在易導(dǎo)致T細(xì)胞發(fā)育不良和嚴(yán)重的免疫缺陷。最近一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究在R/R T-NHL中評(píng)價(jià)了靶向CD5 CAR-T的安全性和抗腫瘤活性，其中5例PTCL/CTCL患者中有2例獲得CR，包括1例AITL和1例PTCL-NOS[93]。該療法不會(huì)引起嚴(yán)重的T細(xì)胞發(fā)育不良，可作為橋接方案使患者獲得造血干細(xì)胞移植的機(jī)會(huì)。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上，新型藥物的不斷涌現(xiàn)改變了NHL的整體治療模式，改善了患者總體預(yù)后，針對(duì)抗腫瘤免疫除了 CAR-T細(xì)胞治療以外，藥物治療方面主要有BsAb尤其是新型BiTE、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等；針對(duì)信號(hào)通路、特異分子靶點(diǎn)的小分子靶向藥物及ADC等。臨床試驗(yàn)早期以單藥治療復(fù)發(fā)難治的NHL患者，隨著研究深入，有效性及安全性數(shù)據(jù)逐漸完善，逐步應(yīng)用于聯(lián)合治療及一二線治療。非化療手段不等同于非毒性治療，免疫治療以及分子靶向藥均有不同的毒副作用，隨著新的治療手段逐漸使用，對(duì)于其毒副作用逐漸認(rèn)識(shí)，脫靶效應(yīng)、藥物之間的相互作用、長(zhǎng)期治療給患者帶來(lái)的生理及經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)均是需要關(guān)注的方向。未來(lái)隨著新型藥物治療的進(jìn)展，會(huì)給越來(lái)越多的患者帶來(lái)更優(yōu)的治療選擇，甚至治愈的希望。