血液腫瘤藥物研究的新征途與展望

陳寶安

（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院血液科 骨髓增生異常綜合征研究所，江蘇 南京 210009）

近年來，隨著對(duì)各類血液腫瘤性疾病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，作用于相關(guān)通路和靶點(diǎn)的新藥也層出不窮，迎來了蓬勃發(fā)展。在此基礎(chǔ)上，血液腫瘤的治療方式也發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變——由傳統(tǒng)的放化療逐步轉(zhuǎn)變?yōu)楦暇珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的免疫治療、靶向治療和干細(xì)胞移植治療。淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征是最常見的、也是研究最為廣泛的惡性血液腫瘤性疾病。各類單克隆抗體、免疫調(diào)節(jié)劑和信號(hào)通路抑制劑等新興藥物已展現(xiàn)出令人欣慰的臨床療效，顯著改善了患者的長(zhǎng)期生存率和生存質(zhì)量。

本期“血液腫瘤藥物研究新進(jìn)展與臨床應(yīng)用”專題特邀國(guó)內(nèi)血液病學(xué)領(lǐng)域的6位知名專家，給我們帶來了主題鮮明、內(nèi)容翔實(shí)、精彩紛呈的文獻(xiàn)綜述。6位專家們從各自研究的領(lǐng)域出發(fā)，分別就BTK抑制劑（BTKi）在慢性淋巴細(xì)胞白血病中的作用機(jī)制及應(yīng)用進(jìn)展、非霍奇金淋巴瘤的新藥進(jìn)展、多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的進(jìn)展、多發(fā)性骨髓瘤靶向新藥研究進(jìn)展、B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白抑制劑在骨髓增生異常綜合征治療中的應(yīng)用進(jìn)展和急性髓系白血病藥物研究新進(jìn)展等主題總結(jié)與評(píng)述了近年來血液腫瘤性疾病領(lǐng)域不斷更迭的新藥與新治療方法，有助于加深對(duì)各類血液腫瘤的發(fā)病機(jī)制和藥物作用靶點(diǎn)的理解。

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）血液科的徐衛(wèi)教授作為中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專委會(huì)副主委兼淋巴瘤學(xué)組組長(zhǎng)、江蘇省研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)淋巴瘤專委會(huì)主委、江蘇省抗淋巴瘤聯(lián)盟主席長(zhǎng)期致力于慢性淋巴細(xì)胞白血病、濾泡性淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等疾病的研究，尤其在淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病的基礎(chǔ)與臨床方面成績(jī)突出。徐衛(wèi)教授為本專題撰寫的《BTK抑制劑在慢性淋巴細(xì)胞白血病中的作用機(jī)制及應(yīng)用進(jìn)展》一文，從慢性淋巴細(xì)胞白血病的腫瘤微環(huán)境與信號(hào)通路著眼，詳細(xì)闡述了BTKi的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，并介紹了以伊布替尼為代表的BTKi對(duì)于慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效，還總結(jié)了現(xiàn)有共價(jià)BTKi的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，內(nèi)容非常豐富。針對(duì)BTKi的耐藥問題，徐衛(wèi)教授指出，非共價(jià)BTKi在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的治療效果和安全性，給克服共價(jià)BTKi應(yīng)用中出現(xiàn)的耐藥和不耐受提供了新的解決方案。

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）血液科的倪海雯教授作為江蘇省抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤分會(huì)中西整合組組長(zhǎng)、江蘇省抗淋巴瘤專家聯(lián)盟成員，在淋巴瘤領(lǐng)域深耕多年。倪海雯教授為本專題撰寫的《非霍奇金淋巴瘤藥物研究進(jìn)展》一文，系統(tǒng)綜述了目前非霍奇金淋巴瘤藥物治療的前沿?zé)狳c(diǎn)和新技術(shù)方法。非霍奇金淋巴瘤分為B細(xì)胞淋巴瘤和NK/T細(xì)胞淋巴瘤。該文分別介紹了B細(xì)胞淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和目前一二線治療方法；按照藥物的作用機(jī)制和靶點(diǎn)分類，介紹了淋巴瘤領(lǐng)域中蓬勃發(fā)展的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、信號(hào)通路抑制劑、單克隆抗體及抗體偶聯(lián)藥物免疫調(diào)節(jié)劑、表觀遺傳調(diào)控藥物和去甲基藥物等新藥。這些新藥能夠延長(zhǎng)患者的緩解時(shí)間，極大地改善了患者的預(yù)后，尤其給復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤患者帶來了新的希望。

免疫治療已然成為時(shí)下腫瘤治療的熱點(diǎn)。在骨髓瘤領(lǐng)域免疫治療發(fā)展如火如荼。同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科的梁愛斌教授、李萍教授在骨髓瘤研究中建樹頗豐，應(yīng)邀為本專題撰寫了《多發(fā)性骨髓瘤免疫治療研究進(jìn)展》一文，闡述了多發(fā)性骨髓瘤的免疫治療的各種機(jī)制，總結(jié)了單克隆抗體、嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物和雙特異性抗體等多種免疫治療新藥用于治療多發(fā)性骨髓瘤的最新進(jìn)展。此外，文中還介紹了溶瘤病毒治療、癌癥疫苗和造血干細(xì)胞移植等新的治療技術(shù)。相信這些新藥和新治療技術(shù)在經(jīng)過大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后，將會(huì)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的早期治療，給廣大患者帶來福音。

靶向治療也一直是多發(fā)性骨髓瘤治療的熱點(diǎn)。海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）血液科，全軍骨髓瘤與淋巴瘤疾病中心的杜鵑教授是多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的翹楚，作為國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）專家委員會(huì)委員、亞洲骨髓瘤工作網(wǎng)（AMN）專家委員會(huì)成員，在多年的臨床工作與教研中對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的治療有自己獨(dú)到的見解。杜鵑教授為本專題撰寫了《多發(fā)性骨髓瘤靶向新藥研究進(jìn)展》一文，詳盡闡述了針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤，尤其是難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤的靶向新藥。原有的靶向新藥不斷更新迭代，第1代蛋白酶體抑制劑（硼替佐米），第1、2代免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺）等小分子靶向藥物早已成功應(yīng)用于臨床。新型蛋白酶體抑制劑、新型免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物、Bcl-2抑制劑、XPO1抑制劑和肽偶聯(lián)藥等近年來取得了長(zhǎng)足的發(fā)展。此外，細(xì)胞過繼免疫治療、CAR-T治療、CAR-NK治療也逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)，甚至是臨床應(yīng)用階段。以上新的靶向藥物奠定了多發(fā)性骨髓瘤靶向治療的基礎(chǔ)，使多發(fā)性骨髓瘤逐漸成為一種可控、可治、可防的疾病。

骨髓增生異常綜合征是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，具有高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)。特邀美國(guó)血液學(xué)會(huì)會(huì)員、中國(guó)老年血液學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院血液科常春康教授，為本專題撰寫了《B細(xì)胞淋巴瘤2蛋白抑制劑在骨髓增生異常綜合征治療中的應(yīng)用進(jìn)展》。該文以Bcl-2抑制劑在骨髓增生異常綜合征（MDS）中的臨床前理論基礎(chǔ)為切入點(diǎn)，分析了多發(fā)性骨髓瘤中Bcl-2表達(dá)的生物學(xué)特征和髓系惡性腫瘤中Bcl-2抑制劑的臨床前數(shù)據(jù)，總結(jié)了以維奈托克為代表的Bcl-2抑制劑在MDS中的臨床數(shù)據(jù)。相信靶向Bcl-2凋亡機(jī)制的Bcl-2抑制劑將成為MDS治療中具有巨大潛在治療價(jià)值的藥物。

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院血液科科主任、東南大學(xué)血液病研究所所長(zhǎng)葛崢教授一直專注于急性白血病的基礎(chǔ)與臨床的研究，在急性髓系白血病的診治中有很高的造詣。葛崢教授為本專題撰寫的《急性髓系白血病治療藥物臨床研究新進(jìn)展》一文詳細(xì)介紹了治療急性髓系白血病的一系列新興靶向藥物，包括FLT3抑制劑、IDH抑制劑、TP53抑制劑、Bcl-2抑制劑、SMO抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物和免疫檢查點(diǎn)藥物等。這些靶向藥物的出現(xiàn)，極大地改善了急性髓系白血病患者的療效和生存預(yù)后，為不適合強(qiáng)化療方案的患者提供了更多選擇，亦可以作為造血干細(xì)胞移植的橋梁。

衷心感謝以上6位教授為本期專題欄目撰寫綜述，新藥研發(fā)一直是血液腫瘤領(lǐng)域中最受矚目的重點(diǎn)。免疫治療、靶向治療等精準(zhǔn)治療的進(jìn)步，顯著延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，提高了患者的緩解率，極大地改善了患者的預(yù)后。期待未來有更多的新藥能夠出現(xiàn)，為血液腫瘤患者帶來福音！

致謝：

感謝東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院管佳恒在收集和整理資料中做出重要貢獻(xiàn)！