擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)對(duì)帕金森病認(rèn)知障礙患者海馬微觀結(jié)構(gòu)的研究

肖 寧，王 紅

（新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，新疆 烏魯木齊 830011）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，隨著人們對(duì)帕金森病的深入了解和研究，認(rèn)知功能障礙、焦慮、嗅覺減退等非運(yùn)動(dòng)癥狀受到越來越多的關(guān)注。帕金森病患者罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)很高，在疾病發(fā)展過程中，大量患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知能力下降。在疾病早期發(fā)現(xiàn)輕微的認(rèn)知功能障礙癥狀，能夠盡可能推遲癡呆的發(fā)生是目前治療的重要目標(biāo)，因此，通過影像學(xué)技術(shù)和方法在早期找到潛在的神經(jīng)病理學(xué)改變，有助于該病的早期診斷及治療。既往研究顯示[1-3]，海馬結(jié)構(gòu)和功能改變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment，CI）有關(guān)。Gy?rfi O 等[4]研究顯示，紋狀體多巴胺丟失和海馬突觸可塑性受損可能導(dǎo)致早期帕金森病患者的認(rèn)知和情感障礙。海馬區(qū)的結(jié)構(gòu)MRI 可能有助于明確需要接受早期治療的患者，從而延緩癡呆的發(fā)生[5]。目前用于帕金森病診斷的擴(kuò)散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging，dMRI）技術(shù)主要有擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）及神經(jīng)突方向離散度與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）等。不同的dMRI 技術(shù)各有其特點(diǎn)，但均可為帕金森病的診斷提供參考依據(jù)。本文現(xiàn)將對(duì)DTI、DKI 及NODDI 技術(shù)的原理，以及這些技術(shù)在有認(rèn)知癥狀帕金森病患者海馬微觀結(jié)構(gòu)診斷中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在為該病的早期診斷及治療提供參考。

1 DTI 的原理及其在帕金森病認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用

1.1 DTI 的原理 DTI 是彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）的進(jìn)一步發(fā)展，是無創(chuàng)性評(píng)價(jià)白質(zhì)纖維束之間聯(lián)系及其病變的一種技術(shù)。自1994年提出以來，DTI 已被成功地用于評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能變化[6]。DTI 以三維重建形式顯示神經(jīng)纖維束的走形、方向、排列等，間接地反映了大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性和連通性[7]。4 個(gè)常用的DTI 量化指標(biāo)包括部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均彌散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AD）和相對(duì)各向異性（relative anisotropy，RA），其中FA 值是最常用的參數(shù)。因?yàn)镈TI 可以準(zhǔn)確地反映腦白質(zhì)纖維束的解剖結(jié)構(gòu)，所以當(dāng)白質(zhì)纖維束和任何神經(jīng)元由于退行性改變、炎癥或血管病變等原因被破壞時(shí)，其相應(yīng)的FA 值下降[8]。

1.2 DTI 在帕金森病認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用 DTI 主要用于評(píng)估帕金森病認(rèn)知功能障礙患者大腦白質(zhì)纖維束的改變，通過白質(zhì)纖維束的變化，為帕金森病患者的早期診斷提供有力的參考依據(jù)。Bledsoe IO 等[9]研究顯示，DTI 測量胼胝體的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常，可能通過干擾跨半球和胼胝體皮質(zhì)投射的信息傳遞而導(dǎo)致帕金森病認(rèn)知功能障礙，說明DTI 指標(biāo)與認(rèn)知功能表現(xiàn)的相關(guān)性較強(qiáng)。陳旭輝等[10]使用DTI 檢測帕金森病患者海馬體的FA 值的變化，結(jié)果顯示帕金森病患者海馬FA 值低于正常組，因此推測利用DTI 檢測海馬體的FA 值具有研究帕金森病認(rèn)知功能障礙的應(yīng)用前景。帕金森病認(rèn)知功能障礙患者早期可表現(xiàn)為輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）。Wen Q 等[11]研究顯示，MCI 組FA 值顯著下降和徑向擴(kuò)散率（radial diffusivity，RD）增加，提示患者海馬旁扣帶回的顯微結(jié)構(gòu)被破壞，海馬旁扣帶束連接海馬和其他腦區(qū)，因此與MCI 高度相關(guān)，其微結(jié)構(gòu)破壞可能會(huì)影響海馬的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。

2 DKI 的原理及其在帕金森病認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用

2.1 DKI 的原理 DTI 技術(shù)假設(shè)組織內(nèi)的水分子擴(kuò)散符合高斯分布，其擴(kuò)散不受限制；但隨著擴(kuò)散時(shí)間的延長，細(xì)胞膜等屏障限制了水分子的擴(kuò)散，使擴(kuò)散剖面不再保持高斯分布。DKI 作為DTI 的發(fā)展和延伸，引入了非高斯分布模型，能更好地了解組織微結(jié)構(gòu)。DKI 的主要參數(shù)包括平均峰度（mean kurtosis，MK）、軸向峰度（axial kurtosis，AK）、徑向峰度（radial kurtosis，RK）、峰度各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy of kurtosis，F(xiàn)Ak）。AK 值是沿軸突方向的峰度，RK值是垂直方向的峰度，MK 值是所有方向擴(kuò)散峰度的平均值[12-14]。

2.2 DKI 在帕金森病認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用 DKI是一種無創(chuàng)性評(píng)價(jià)腦白質(zhì)纖維走行方向的有效方法，不僅可以觀察腦白質(zhì)纖維束的空間方向性和完整性，還可反映細(xì)胞微結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性和不規(guī)則性，與DTI 技術(shù)比較，其能更深入的了解組織特征[15]。劉東濤等[16]應(yīng)用DKI 對(duì)伴腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）的MCI 患者的海馬區(qū)，以及嗅皮質(zhì)區(qū)的研究結(jié)果顯示，與無MCI 組比較，MCI 組左側(cè)海馬區(qū)MK 值、AK 值顯著降低，MD 值、RD 值顯著升高，說明認(rèn)知功能障礙可以改變海馬的結(jié)構(gòu)和功能，并且DKI 的相關(guān)指標(biāo)可以反映海馬結(jié)構(gòu)的改變。Sejnoha Minsterova A 等[17]通過研究帕金森病的特異性峰度變化模式，評(píng)價(jià)了DKI 在健康者與認(rèn)知功能正常的帕金森病、伴有MCI，或不伴有MCI 的帕金森病之間的鑒別作用，結(jié)果顯示認(rèn)知功能正常的帕金森病患者灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的峰度增加，認(rèn)知功能障礙的帕金森病患者白質(zhì)完整性受損，表明DKI 在帕金森病診斷中具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

3 NODDI 的原理及其在帕金森病認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用

3.1 NODDI 的原理 NODDI 是一種新興且實(shí)用的dMRI 技術(shù)，在2012 年由Zhang H 等[18]提出，可用于探測神經(jīng)元軸突和樹突微觀結(jié)構(gòu)。在臨床應(yīng)用中將這些指標(biāo)映射到整個(gè)大腦，為了解大腦發(fā)育和各種疾病提供了新的途徑。dMRI 是一種通過水分子在組織中擴(kuò)散的微米級(jí)位移，評(píng)價(jià)腦微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和完整性、軸索順序、密度和髓鞘化的有力工具[19]。NODDI 基于細(xì)胞內(nèi)外水分子不同的擴(kuò)散模式，加入了腦脊液隔室，建立了一種專門區(qū)分3 種微結(jié)構(gòu)環(huán)境的三室生物物理模型，其特征是每個(gè)腦體素的擴(kuò)散是細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液成分的結(jié)合[20]。首先，將細(xì)胞內(nèi)室試圖捕捉神經(jīng)纖維膜和髓鞘模擬成一組有限制的擴(kuò)散，且呈非高斯位移分布的特點(diǎn)；其次，細(xì)胞外室主要是捕捉神經(jīng)突起周圍的空間，由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和胞體組成，將該空間中的擴(kuò)散建模為受阻礙的高斯各向異性擴(kuò)散；最后，將腦脊液室模擬為各向同性擴(kuò)散。DTI 僅能評(píng)估腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，對(duì)灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的敏感性差。而NODDI 同時(shí)包含了高斯各向同性及高斯各向異性模型，因而將擴(kuò)散成像應(yīng)用從腦白質(zhì)擴(kuò)展到了腦灰質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)[21]。NODDI 能夠單獨(dú)分析神經(jīng)突密度和纖維方向離散度，而這兩種因素又是影響FA 值的主要因素，因此NODDI 不僅能夠解決DTI 的局限性，還提供了對(duì)與疾病或發(fā)育引起變化相關(guān)的微結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)和潛在機(jī)制的全面分析。

NODDI 是在細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液擴(kuò)散模型的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，具有從多層擴(kuò)散磁共振成像數(shù)據(jù)中提供有用微結(jié)構(gòu)指標(biāo)的獨(dú)特優(yōu)勢，其主要參數(shù)包括神經(jīng)突密度指數(shù)（neurite density index，NDI）、方向分散指數(shù)（orientation dispersion index，ODI）、細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)（intracellular volume fraction，Vic）和各向同性體積分?jǐn)?shù)（volume fraction of isotropic molecule，Viso）。NDI 代表基于細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散的軸突和樹突密度；ODI 可量化細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元離散度，反映了結(jié)構(gòu)變化的復(fù)雜組合，包括軸索丟失、樹突修剪和組織重組；Viso 代表體素內(nèi)像腦脊液一樣自由擴(kuò)散的水分子體積分?jǐn)?shù)[22]。NODDI 作為一種新興的能夠量化神經(jīng)突起形態(tài)的磁共振技術(shù)，在反映神經(jīng)系統(tǒng)疾病中組織細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)的改變上提供了新的研究方向和依據(jù)，近幾年在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中有了較大進(jìn)展。

3.2 NODDI 在帕金森病認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用Radhakrishnan H 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，雖然大腦有許多與年齡相關(guān)認(rèn)知功能下降的變化，但海馬和內(nèi)側(cè)顳葉其他區(qū)域的結(jié)構(gòu)及功能改變，很可能介導(dǎo)了大部分記憶的改變。Viso 和聽覺言語學(xué)習(xí)測驗(yàn)（rey auditory verbal learning test，RAVLT）性能之間的關(guān)系是由導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的整體灰質(zhì)萎縮決定的，其與年齡相關(guān)的FD 減少和NDI 增加，可能是導(dǎo)致年齡相關(guān)認(rèn)知功能下降的原因之一。由于年齡的變化，NDI變化可能是導(dǎo)致與年齡相關(guān)認(rèn)知能力的下降的部分原因，如語言召回延遲的情況。

Brueggen K 等[24]做了MCI 向阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的轉(zhuǎn)化研究，結(jié)果顯示，海馬體積的變化較其DTI 擴(kuò)散參數(shù)MD 更占優(yōu)勢，表明腦灰質(zhì)的萎縮是從MCI 進(jìn)展到AD 灰質(zhì)的主要變化。因此，腦灰質(zhì)的Viso 值可能是預(yù)測病情進(jìn)展的參考指標(biāo)，可用于監(jiān)測整個(gè)MCI 的進(jìn)展。Fu X 等[25]納入了健康對(duì)照組、MCI 和AD 患者的研究顯示，NDI 對(duì)群體差異較敏感，NDI、ODI 和Viso 均與認(rèn)知評(píng)分相關(guān)。以上研究結(jié)果為帕金森病認(rèn)知功能障礙患者海馬微觀結(jié)構(gòu)的改變提供了重要的參考價(jià)值。Nazeri A 等[26]使用多殼層擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像和NODDI 模型來研究與年齡相關(guān)的，對(duì)人體灰質(zhì)（grey matter，GM）神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和密度的影響，發(fā)現(xiàn)新皮層ODI 有明顯的年齡相關(guān)性缺陷，最明顯的是額頂葉區(qū)；而隨著年齡的增長，ODI 在海馬和小腦中也有增加。該研究結(jié)果與尸檢數(shù)據(jù)非常接近，并為GM微結(jié)構(gòu)中衰老的脆弱性和補(bǔ)償性神經(jīng)機(jī)制提供了證據(jù)，這些機(jī)制在體內(nèi)均具有功能和認(rèn)知方面的影響。Boros BD 等[27]研究指出，AD 患者樹突棘的密度顯著降低，并且樹突棘的密度與Braak 分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，表明樹突棘的密度和認(rèn)知有關(guān)。ODI 在灰質(zhì)中代表樹突的復(fù)雜性，因此認(rèn)為ODI 值與認(rèn)知相關(guān)的量表具有較強(qiáng)的相關(guān)性。

Kamagata K 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，NODDI 在帕金森病患者對(duì)側(cè)黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNPC）的平均FA 值、ODI 值、Vic 值和對(duì)側(cè)殼核的平均ODI 值均明顯低于健康對(duì)照組，并且SNPC 的ODI 值與病程和UPDRS-Ⅲ呈負(fù)相關(guān)，對(duì)側(cè)SNPC 的Vic 值是診斷帕金森病的最佳參數(shù)，其作為預(yù)測帕金森病的獨(dú)立變量具有重要意義。有研究者[29]使用NODDI 和關(guān)聯(lián)獨(dú)立成分分析（linked independent component analysis，LICA），評(píng)估了帕金森病中與神經(jīng)認(rèn)知和精神疾病相關(guān)白質(zhì)（white matter，WM）的微結(jié)構(gòu)改變，表明以Vic 值降低為標(biāo)志的軸突丟失，是帕金森病中與神經(jīng)認(rèn)知和精神障礙相關(guān)WM病理改變的主要因素。以Vic 值為指標(biāo)，伴有和不伴有認(rèn)知功能障礙的帕金森病患者較正常對(duì)照組的軸突密度普遍降低，并且伴有認(rèn)知功能障礙的患者降低較不伴有認(rèn)知功能障礙的帕金森病患者更廣泛，提示Vic 值可作為一個(gè)反映帕金森病神經(jīng)認(rèn)知和精神障礙相關(guān)WM微結(jié)構(gòu)改變的生物標(biāo)志物。

4 總結(jié)

神經(jīng)退行性疾病的早期診斷對(duì)改善患者的預(yù)后及延緩病情的進(jìn)展有重要的意義。以往對(duì)于帕金森病認(rèn)知功能障礙患者的影像研究，多是基于結(jié)構(gòu)磁共振或者是對(duì)腦功能連接的改變；將dMRI 技術(shù)應(yīng)用于PD-CI 患者海馬微觀結(jié)構(gòu)的研究結(jié)果提示，DTI、DKI 和NODDI 可以作為評(píng)價(jià)神經(jīng)退行性疾病顯微結(jié)構(gòu)變化的敏感生物標(biāo)志物和疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物，為探索PD-CI 的病理生理學(xué)機(jī)制提供更加全面的依據(jù)。