脂聯(lián)素與牙周炎的研究進展

王 暢 劉 悅 張 茜 曲星源 梁 琛 王 雷

脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是一種激素蛋白，在許多全身炎癥性疾病中發(fā)揮作用。牙周炎是一種多因素疾病，其特征是牙齒支持組織發(fā)生進行性破壞[1]。自1995年報道以來，已經證實脂聯(lián)素通過與其受體結合，對全身炎癥性疾病和代謝性疾病有抗炎作用。本文綜述了脂聯(lián)素的基本特性及其在牙周炎中的作用，以及脂聯(lián)素的應用。

一、脂聯(lián)素的研究現(xiàn)狀

脂聯(lián)素是由3T3-L1脂肪細胞大量分泌，以三聚體、六聚體及更高階的復合體形式進行循環(huán)。當脂聯(lián)素以聚合物形式存在時，生物學活性最高[2]。脂聯(lián)素通過脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)起作用，前者調節(jié)胰島素敏感度，后者抑制炎癥和氧化應激。還有一種受體是T-鈣黏著蛋白，參與細胞生長、增殖和遷移[3]。脂聯(lián)素受體的上調可以增強脂聯(lián)素的結合，它已成為有希望的靶點。Adiperon是受體的活性合成激動劑。AdipoAI是Adiperon的類似物，在全身炎癥和LPS刺激的內毒素血癥小鼠中表現(xiàn)出顯著的抗炎作用，它抑制NF-κB、MAPK和c-Maf途徑的激活，并限制促炎性細胞因子的產生[4]。還有研究表明，APN通過APPL1增強成骨細胞相關基因的表達及p38信號轉導通路。因此，APN抑制LPS誘導的炎癥并促進HPDLC中的成骨，在治療牙周炎方面具有潛在的治療價值[5]。

脂聯(lián)素可以通過受體依賴性機制減少各種細胞的炎性反應，參與細胞存活、細胞生長和凋亡的調節(jié)。脂聯(lián)素通過作用于參與葡萄糖和脂質代謝的外周組織，改善代謝紊亂。脂聯(lián)素還具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、調節(jié)骨代謝和增強胰島素敏感度的作用[6]。

二、脂聯(lián)素與伴全身疾病牙周炎

1.糖尿病：糖尿病與牙周炎之間互相影響。血糖控制不良會增加牙周炎的嚴重程度，而牙周炎有增加血糖的風險。糖尿病發(fā)生時，可能導致脂肪細胞因子如脂聯(lián)素和炎性介質的調節(jié)異常。研究證實，脂聯(lián)素與糖尿病發(fā)生的風險呈負相關，與沒有糖尿病的牙周炎比較，糖尿病牙周炎的脂聯(lián)素水平顯著降低[7]。脂聯(lián)素是抗炎藥，可以通過脂聯(lián)素干預抑制炎性因子分泌，從而使炎性反應減輕[8]。研究表明，血清APN水平較高的個體血糖控制較好,患有牙周炎的糖尿病患者的血清APN趨于降低[9]?？傊?，APN改善代謝穩(wěn)態(tài)和骨骼狀況，這可能有助于伴糖尿病牙周炎的治療。

2.肥胖癥：肥胖時全身性低度炎性狀態(tài)是肥胖癥與牙周炎之間的致病因素，導致胰島素抵抗[10]。APN可以抑制肥胖或牙周病原體引起的炎癥，從而打破牙周炎和肥胖之間的惡性循環(huán)。

肥胖者牙周炎患病率明顯高于非肥胖者，肥胖是牙周炎發(fā)病的危險因素之一[11]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議，體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2可以定義為肥胖。研究表明，與BMI<30kg/m2的牙周炎患者比較，健康人血清脂聯(lián)素水平較低[12]。在全身健康的牙周炎患者中，牙周治療后血清脂聯(lián)素水平沒有明顯變化。與患有牙周炎的非肥胖個體比較，患有牙周炎的肥胖個體的牙齦指數(shù) (GI) 和社區(qū)牙周指數(shù) (CPI) 更高[13]。肥胖相關疾病的研究表明，脂聯(lián)素及其受體的含量會因肥胖有所影響，肥胖會使其水平降低[14]。深入了解脂聯(lián)素作用以及疾病發(fā)生的分子機制，為發(fā)明以AdipoR1和AdipoR2受體激動劑作為治療肥胖牙周炎患者的靶向藥物提供一種參考。還有研究表明，脂聯(lián)素受體激動劑不但能使血糖含量降低，而且能顯著降低炎癥牙齦中炎性因子的含量，使破骨細胞數(shù)量減少，從而改善牙周狀況，這為治療伴肥胖牙周炎提供了新思路，值得筆者研究重視[15]。

3.冠心病：冠心病一般由動脈粥樣硬化發(fā)展而來。脂聯(lián)素是一種血管保護因子，對血管重塑有調節(jié)作用,具有預防動脈粥樣硬化作用。研究表明，脂聯(lián)素的過度表達可以預防動脈粥樣硬化發(fā)生，而脂聯(lián)素的缺乏導致動脈粥樣硬化的發(fā)生率更高[16]。當牙周病伴冠心病發(fā)生時，運用牙周基礎治療可以去除牙石和牙菌斑，而且，致病菌的減少與清除使炎性反應降低，同時由于脂聯(lián)素水平與炎性因子呈相反關系，血管損傷減少，通過拮抗炎性因子來保護血管，冠心病的發(fā)生和發(fā)展也會從而發(fā)生變化[17]。由此可見，脂聯(lián)素在冠心病和牙周炎的治療中具有一定的作用，預防冠心病發(fā)生的同時也能減少牙周炎這類疾病的發(fā)生，抗炎治療和提高脂聯(lián)素水平有望成為冠心病患者的新療法。

綜上所述，脂聯(lián)素的應用與全身炎性狀態(tài)息息相關，研究應致力于研究脂聯(lián)素與全身狀況之間的關系，找到關于治療牙周炎的有效方法。

三、脂聯(lián)素與牙周炎

牙周炎影響牙齒支持組織的狀態(tài)，從而導致進行性組織損傷、牙齒松動、牙齒脫落，一些炎性因子水平發(fā)生變化。研究表明，重度牙周炎患者牙周組織中APN受體的表達低于健康牙周組織[18]。另有研究表明，在慢性牙周炎患者中，血清中的一些炎性因子水平偏高，體內脂聯(lián)素水平偏低，這種水平的變化，表明了牙周炎的進展情況，進而可以更好地對慢性牙周炎進行診斷與治療[19]。如果進行牙周干預，可以減輕牙周炎癥，繼而引起胰島素拮抗的脂肪因子減少和胰島素敏感度的脂肪因子增加，血清ADP隨之增加[20]。還有研究表明，P.g LPS可以刺激牙齦成纖維細胞合成分泌炎性因子，APN可抑制P.g LPS刺激HGFs分泌IL-6及MMP-1，發(fā)揮抗炎和基質降解作用，脂聯(lián)素與這些促炎性細胞因子相互作用，使相應的炎性反應減弱[21]。綜上所述，脂聯(lián)素在炎癥過程中起抗炎作用，闡明脂聯(lián)素與牙周炎之間的關系有助于研究牙周炎癥的機制。

1.抗炎作用：脂聯(lián)素可以通過作用于炎性細胞發(fā)揮抗炎作用，影響巨噬細胞功能。巨噬細胞是牙周炎的重要參與者，APN最初通過ERK1/2促進TNF-α的產生和NF-κB依賴性信號通路，導致IL-10表達增加，從而抑制LPS誘導的巨噬細胞的炎性反應。此外，APN還可以通過促進巨噬細胞自噬來抑制LPS誘導的炎性介質的表達。APN上調ZFP36L1和AUF1的表達，使Bcl-2的mRNA不穩(wěn)定，抑制Bcl-2和Beclin-1之間的相互作用，從而促進巨噬細胞中Beclin-1激活的自噬[4]；脂聯(lián)素可以通過減少促炎性轉錄因子NF-κB的活化來減少內皮細胞誘導的炎癥[22]；也可以同TNF-α相互作用，TNF-α可以在機體的免疫調節(jié)以及其他生物反應中起作用，這種物質水平過高對機體會引起損傷，脂聯(lián)素可以抑制TNF-α的產生與釋放，從而發(fā)揮抗炎作用[23]。

2.影響骨代謝：牙槽骨吸收是牙周炎的主要特征之一。脂聯(lián)素通過介導骨代謝從而實現(xiàn)增加骨量。在維持骨代謝方面，脂聯(lián)素可能是骨髓微環(huán)境中的關鍵調節(jié)劑，因為脂聯(lián)素是通過血管在骨髓腔中循環(huán)的血漿蛋白，可以產生脂肪，破骨細胞和成骨細胞都表達脂聯(lián)素受體[24]。影響骨代謝的途徑有3種，一種是通過自分泌途徑，這用于骨骼本身可以產生脂聯(lián)素并且有脂聯(lián)素受體的情況，可以使骨質增加；另外，胰島素敏感度可因脂聯(lián)素存在發(fā)生改變，增加敏感度的同時，促使脂肪快速聚集，加快骨質生成；而在循環(huán)系統(tǒng)中的脂聯(lián)素不同，它起到抑制骨形成的作用。脂聯(lián)素通過這3種方式共同發(fā)揮作用。研究表明，脂聯(lián)素缺乏會引發(fā)骨質疏松，伴有破骨細胞增多，脂肪形成增加和成骨減少，重要的是，脂聯(lián)素調節(jié)骨細胞的功能，需要進一步研究骨髓微環(huán)境中細胞之間的相互作用，還表明脂聯(lián)素可以作為新型靶分子，有效治療與預防由感染或代謝性疾病引起的骨破壞[25]。

脂聯(lián)素在增加成骨細胞的產生及活性的同時促進骨基質的礦化及骨的生成，現(xiàn)在研究應該致力于如何應用脂聯(lián)素使其對骨代謝產生積極影響。

四、脂聯(lián)素的藥物載體

脂聯(lián)素的給藥具有挑戰(zhàn)性，靜脈注射需要大劑量，可能會誘發(fā)不良反應，并且難以進行大規(guī)模生產。而脂聯(lián)素直接局部應用會導致其在血漿中快速擴散、變性和降解，所以應該研究藥物載體緩釋脂聯(lián)素，使其保持較高濃度，延長作用時間。

1.基質凝膠：研究表明，將脂聯(lián)素均勻地加入到透明質酸，緩釋的脂聯(lián)素可能通過促進破骨細胞的凋亡，從而通過骨重建促進種植體周圍成骨[26]?；|凝膠已被用作細胞培養(yǎng)的基質或可溶性生長因子的載體?；|凝膠作為控釋介質，不僅可以延長APN的釋放持續(xù)時間，還可以防止其降解以保持生物活性。

2.超聲靶向微泡破壞：超聲靶向微泡破壞是將脂聯(lián)素基因封裝在充滿八氟丙烷氣體的脂質包被微球中，將微球注入體循環(huán)，并使其在骨骼肌的微血管系統(tǒng)中被超聲波破壞。超聲靶向微泡破壞向骨骼肌遞送脂聯(lián)素，從而提高了血清脂聯(lián)素水平并改善了胰島素敏感度。超聲靶向微泡破壞是一種組織特異性基因傳遞的手段，適用于各種靶組織，其原理是系統(tǒng)地注入選定的轉基因，該轉基因與充氣脂質微泡預耦合，通過應用高功率、低頻超聲信號在目標組織的微血管系統(tǒng)內破裂，這導致 DNA 的釋放，并允許組織內的相鄰細胞轉染[27]。

3.納米顆粒：脂質體是研究最廣泛的一類納米顆粒，由可生物降解的磷脂分子組成，在水溶液中通常組裝形成封閉的雙層結構，使用聚乙二醇等聚合物進行表面涂層可顯著延長其循環(huán)時間。脂聯(lián)素靶向納米粒子在識別動脈壁動脈粥樣硬化病變方面的潛力，可以為未來提供除診斷目的之外的治療藥物靶向選擇。

五、展 望

應用脂聯(lián)素治療牙周炎有一定的治療效果，然而，目前對于脂聯(lián)素治療牙周炎的作用機制和過程的研究還較為粗淺，如何將其有效地應用到臨床治療需要越來越深入的研究和探討，如何維持牙周組織中的藥物濃度也是一個棘手的問題，筆者還應該進一步探索脂聯(lián)素治療的相關機制。本文綜述了脂聯(lián)素的特點及其應用方法，載體的提出旨在為脂聯(lián)素應用于牙周炎的治療提供新思路。針對實驗研究過程中存在的諸多問題，需要做進一步的探究和摸索，盡快為牙周病的治療做出貢獻。如果可以投入臨床使用，可以為廣大牙周病患者帶來福音。