膿毒癥液體復(fù)蘇終點評估新進展

程 濤 谷志寒 韓天勇 曹 鈺 余海放

膿毒癥是危重癥患者的死亡原因之一，它可能造成患者全身有效循環(huán)量減少，組織器官微循環(huán)灌注障礙，進而造成臟器功能不全，個體化液體復(fù)蘇可盡早改善上述病理生理過程[1,2]。然而，液體復(fù)蘇量過多或者液體復(fù)蘇量不足都會誘導(dǎo)患者病情加重，甚至增加患者病死率[2]。因此監(jiān)測復(fù)蘇情況是對膿毒癥患者實施精準(zhǔn)的個體化液體復(fù)蘇方案的關(guān)鍵點。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的一些臨床指標(biāo)可以反饋該患者的液體復(fù)蘇情況，然而如何評估膿毒癥液體復(fù)蘇終點一直是目前膿毒癥研究的熱點之一[3,4]。本文對膿毒癥液體復(fù)蘇終點評估指標(biāo)和方法做出綜述。

一、傳統(tǒng)指標(biāo)和方法

1.心率、血壓和尿量：低血容量狀態(tài)的膿毒癥患者因全身循環(huán)量不足會出現(xiàn)心率加快(>120次/分)、血壓下降(收縮壓<90mmHg，1mmHg=0.133kPa)、尿量進行性減少(17ml/h)，這些臨床指標(biāo)具備無創(chuàng)性、即時性，獲取便捷且費用低廉等優(yōu)點，但它們的準(zhǔn)確性及敏感度也易受到挑戰(zhàn)。生理指標(biāo)的變化可能受到患者基礎(chǔ)情況影響，例如患者合并有心房顫動、低血壓狀態(tài)、腎功能不全等，我們也必須考慮利尿劑和血管活性藥物等對膿毒癥患者生理指標(biāo)的影響。就平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP)而言，研究顯示，高MAP目標(biāo)組(80～85mmHg)的患者和低MAP目標(biāo)組 (65～70mmHg)的患者間28天病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，高MAP目標(biāo)組的患者可能更容易發(fā)生心房顫動[5]。另外，合并慢性高血壓的膿毒性休克患者可能需要更高的MAP[6,7]。雖然單一指標(biāo)不足以準(zhǔn)確地指導(dǎo)膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，但研究顯示，綜合心率、血壓和尿量等指標(biāo)指導(dǎo)膿毒癥液體復(fù)蘇效果可能不弱于目標(biāo)導(dǎo)向性治療(early goal-directed therapy, EGDT)[3,4]。因此需要進一步探究如何聯(lián)合上述指標(biāo)綜合指導(dǎo)膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，優(yōu)化膿毒癥液體復(fù)蘇策略。

2.中心靜脈壓：中心靜脈壓 (central venous pressure，CVP) 是臨床上評估心臟前負荷的壓力性指標(biāo)，可反映上、下腔靜脈進入右心房處的壓力，亦常被用來評估患者的有效循環(huán)血容量和心功能。其獲取廉價、快捷、簡單，即時性強。但是，有研究認為，CVP不能直接反映患者的左心室舒張末期容積，它取決于循環(huán)血容量、心功能及血管張力三重因素。相關(guān)研究也進一步發(fā)現(xiàn)，CVP與全心舒張末期容積指數(shù)和血管外肺水指數(shù)無明顯相關(guān)性，而且CVP受胸內(nèi)壓、腹腔壓力、呼吸狀況、心臟與大血管順應(yīng)性和心臟瓣膜反流等因素干擾，且其是否能夠準(zhǔn)確預(yù)測膿毒癥患者容量反應(yīng)性同樣存在很大爭議[8～10]。另外，中心靜脈穿刺置管作為一項有創(chuàng)性操作，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)氣胸、出血、導(dǎo)管相關(guān)感染等并發(fā)癥，進一步影響患者預(yù)后。綜上所述，CVP在一定程度上可指導(dǎo)膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，但是其準(zhǔn)確性及可能對患者造成的再次損傷也使其推廣受到挑戰(zhàn)。

3.中心靜脈血氧飽和度：中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation, ScvO2)是反映全身組織氧代謝情況的重要指標(biāo)，能夠早期預(yù)警膿毒癥患者組織灌注情況。當(dāng)膿毒癥患者開始出現(xiàn)低灌注而心率、血壓和尿量等指標(biāo)還處于正常時，ScvO2就可能早期出現(xiàn)降低提示低灌注。但如果單純將膿毒性休克患者的ScvO2≥70%作為治療目標(biāo)，就可能增加器官功能不全風(fēng)險，延長重癥監(jiān)護室(intensive care unit, ICU) 住院時間，增加醫(yī)療成本和費用[3,4]。因此，單獨使用ScvO2指導(dǎo)膿毒癥患者液體復(fù)蘇存在一定局限。進一步研究顯示，膿毒性休克患者積極給予液體治療，維持患者中心靜脈壓、平均動脈壓和尿量在一定水平的同時，使ScvO2達到70%，可降低其病死率，即以ScvO2聯(lián)合其他灌注指標(biāo)來指導(dǎo)膿毒癥患者的液體治療，可改善其預(yù)后[11]。但上述研究均受限于樣本量較小且多為單中心研究，因此，需要繼續(xù)開展大規(guī)模的多中心隨機對照(randomized control trial, RCT) 研究。

4.乳酸及其清除率:乳酸是機體無氧代謝的一種產(chǎn)物，研究表明，膿毒性休克患者乳酸升高常提示組織缺氧和或繼發(fā)于低灌注的氧負債，在一定程度上可反映毒癥患者組織缺氧情況等，其作為預(yù)測膿毒癥患者病死率的強力指標(biāo)被學(xué)界承認，而且乳酸檢測快速、便捷、成本低[12]。然而，不僅無氧酵解加強可能引起機體乳酸水平升高，肝腎功能清除乳酸能力減弱、內(nèi)源性或者外源性兒茶酚胺類藥物加強機體有氧糖酵解過程、二甲雙胍、β受體激動劑的使用也可能引起乳酸水平升高[13]。因此，在液體復(fù)蘇時，不能只單純監(jiān)測乳酸水平。“乳酸清除率”是基于乳酸動態(tài)變化提出來的，研究顯示，6h內(nèi)乳酸清除率高于10%是膿毒性休克患者病死率下降的獨立預(yù)測因素，但是這些研究未考慮肝腎功能帶來的影響，代表性不足。亦有研究認為，以乳酸清除率作為終點指標(biāo)指導(dǎo)膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，與以ScvO2作為其指標(biāo)的患者的預(yù)后比較，前者預(yù)后無明顯改善，而且單獨考慮乳酸清除率也有過度液體復(fù)蘇的風(fēng)險。然而乳酸清除率聯(lián)合ScvO2及外周灌注標(biāo)志(毛細血管充盈時間、皮膚溫度、外周血灌注指數(shù))等因素綜合評估灌注改善情況可能更有實用價值[13～15]。但上述研究均存在研究病例數(shù)偏少等不足，因此，后期同樣需要更大規(guī)模的前瞻性、多中心的臨床研究。

5.全心舒張末期容積和胸腔內(nèi)血容量：全心舒張末期容積指數(shù)(global end diastolic volume index, GEDVI)是反映心臟前負荷的容量參數(shù)指標(biāo)，也能反映液體復(fù)蘇效果。液體復(fù)蘇后,膿毒癥患者GEDV、CVP、心臟指數(shù)(cardiac index, CI) 和每搏排出量指數(shù)(stroke volume index, SVI) 等指標(biāo)明顯增加。同時研究發(fā)現(xiàn)，SVI和GEDV與SVI密切相關(guān)，但與CVP無明顯相關(guān)性。提示GEDV可能反映心臟前負荷的效果更佳，用以指導(dǎo)膿毒癥休克患者液體容量管理。此外，它能夠準(zhǔn)確地預(yù)測患者容量反應(yīng)性的變化，且?guī)缀醪皇芎粑┱龎?、中心靜脈導(dǎo)管位置和心臟收縮力等因素的影響[16]。胸腔內(nèi)血容量(intrathoracic blood volume, ITBV) 與GEDV呈線性相關(guān)關(guān)系，與SVI亦有明顯相關(guān)性，可在一定程度上反映容量負荷情況。相較壓力指標(biāo)，上述兩者可更準(zhǔn)確、及時且動態(tài)地反映心臟負荷情況和容量狀態(tài)[17,18]。但是，上述兩項為有創(chuàng)性監(jiān)測，對患者的心肺功能均有一定的要求，這也在很大程度上限制其推廣普及。

6.血管外肺水指數(shù)：血管外肺水指數(shù)(extravascular lung water index, EVLWI)反映了肺毛細血管的損傷程度以及肺血管的滲透性，是用來監(jiān)測肺水腫的臨床指標(biāo)。根據(jù)研究，EVLWI與膿毒癥患者的病死率具有相關(guān)性，EVLWI≤10ml/kg患者的病死率低于EVLWI>10ml/kg，而且EVLWI對膿毒癥患者的機械通氣時間、住院時長也有預(yù)測價值。但是，EVLWI易受通氣血流比值和肺水腫等因素影響。綜上所述，單獨將EVLWI作為膿毒癥患者液體復(fù)蘇終點指標(biāo)應(yīng)慎重，需要綜合考慮運用。

7.組織氧飽和度：組織氧飽和度(tissue blood oxygen saturation, StO2)是指組織內(nèi)氧合血紅蛋白與總血紅蛋白的比值，反映機體組織的灌注和氧合狀況。嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克死亡患者StO2的斜率明顯低于存活者，膿毒癥休克患者StO2的斜率亦明顯低于健康者?；颊咄ㄟ^液體復(fù)蘇后，其StO2斜率恢復(fù)，亦可獲得良好的預(yù)后[19]。但是，也有文獻表明，StO2不能反應(yīng)靜脈氧飽和度(venous oxygen saturation, SvO2)的真實水平。另外，StO2也受到肌肉活動、組織水腫、監(jiān)測部位等的影響，作為膿毒癥患者液體的恢復(fù)指導(dǎo)指標(biāo)的精度在進一步的研究中得到確認。

二、超聲相關(guān)指標(biāo)和方法

1.上下腔靜脈超聲：腔靜脈的血管壁較薄且順應(yīng)性好，其直徑可在一定程度上反映胸內(nèi)壓力/腹內(nèi)壓力和右心房的壓力差，并且不受血容量改變導(dǎo)致代償性血管收縮的影響。在生理狀態(tài)下吸氣，胸中的壓力下降，下腔靜脈直徑變窄，但機械通氣時與生理狀態(tài)下腔靜脈直徑變化相反。研究認為，下腔靜脈直徑的連續(xù)變化是一個可靠的液體管理指標(biāo)。相關(guān)Meta分析亦證明，與侵入性EGDT治療方案比較，膿毒性休克患者入院7天內(nèi)使用超聲指導(dǎo)下液體復(fù)蘇方案可能是有益和實用的,但不能降低28天病死率,也不能縮短機械通氣時間和ICU住院時間[20]。但不同研究對于下腔靜脈直徑的具體值存在爭論，尚無金標(biāo)準(zhǔn)[21,22]。而且下腔靜脈直徑測量的準(zhǔn)確性受到患者和操作者等各種因素的影響[23]。Imail等[24]研究指出，超聲評分>10分可以作為液體恢復(fù)終點的標(biāo)準(zhǔn)，但目前相關(guān)研究較少，需要進一步研究。與下腔靜脈比較，上靜脈其直徑變化不受腹壓的影響，對機體容量評估更具有重要價值。動物實驗表明，聯(lián)合上靜脈內(nèi)徑及靜脈內(nèi)血流量的超聲頻譜分析可以評估肺動脈高壓情況，或許可以替代肺動脈導(dǎo)管。然而，測量上靜脈的直徑需要經(jīng)食管超聲心動圖(trans esophageal echocardiography, TEE)，限制其推廣應(yīng)用。

2.肺部超聲：肺部超聲在容量評估中起著一定的作用。超聲波光束垂直于胸膜-肺臟表面時會產(chǎn)生混響偽影，表現(xiàn)為等距離排列且強度逐漸減弱的多條高回聲線，即“A線”，垂直于胸膜線高回聲線即為“B線”；液體量增加的肺組織表面的氣液界面產(chǎn)生的超聲波集束線團稱為“彗尾征”。研究顯示心功能不全的患者的肺水容量達到峰值時間比較慢，通過肺部超聲B線可反映肺水容量的增加和除去，進而快速地反映患者容量狀態(tài)的動態(tài)變化。同一超聲切面有大量B線時，提示存在肺水腫可能，應(yīng)注意限制補液量和速度，避免液體負荷過重。與血液透析前比較，血液透析后B線的數(shù)量明顯減少，其減少數(shù)量與患者的體重下降有著顯著的關(guān)系。也有研究顯示，肺超評估肺部改變與CT評估的肺部改變有一定同質(zhì)性。A線預(yù)測肺動脈嵌壓低于18mmHg具有較高的特異性，即肺野A線較多時，認為肺動脈嵌壓<18mmHg可能性大，肺對液體復(fù)蘇耐受性較好；肺部超聲波可以早期反映肺水腫的狀況，進而指導(dǎo)膿毒休克患者的液體復(fù)蘇，但其復(fù)蘇的終點尚無金標(biāo)準(zhǔn)。

三、容量反應(yīng)性評估指標(biāo)和方法

容量反應(yīng)性的判斷基于 Frank-Starling定律，可反映患者前負荷的儲備能力，是前負荷和心功能的綜合體現(xiàn)[25]。常規(guī)快速補液后出現(xiàn)每搏排出量(stroke volume, SV) 或心排出量(cardiac output,CO) 較前增加≥15%提示有容量反應(yīng)性[26]。目前，常用評估指標(biāo)及方法主要分為靜態(tài)前負荷指標(biāo)、心肺交互動態(tài)前負荷指標(biāo)及廣義動態(tài)指標(biāo)與方法三大類。

1.靜態(tài)指標(biāo)：靜態(tài)指標(biāo)主要包括壓力參數(shù)和容積參數(shù)，比如CVP和GEDV，但單一壓力參數(shù)或容量參數(shù)受多種因素影響，準(zhǔn)確性差，且多無法動態(tài)評估，因此，其預(yù)測膿毒癥休克患者容量反應(yīng)性意義有限[25,27]。

2.心肺交互動態(tài)前負荷指標(biāo)：心肺交互動態(tài)前負荷指標(biāo)主要包括動脈收縮壓變異度(systolic pressure variation,SPV)、收縮壓下降值(ΔDown)、每搏排出量變異度(stroke volume variation, SVV)、脈壓變異度 (pulse pressure variation, PPV)等，最常用的是SVV和PPV，兩者均可通過脈波指示劑連續(xù)心排出量監(jiān)測(pluse indicator continuous cardiac output, PiCCO)或唯捷流測得?；贔rank-Starling曲線和機械通氣時心肺相互作用原理，SVV能夠預(yù)測膿毒癥患者容量反應(yīng)性，反映其血容量狀況，即患者血容量不足時，其左心室心肌收縮力處于上升期，SV變化幅度增大，即SVV變大，心肌收縮能力越強。在一些研究中，SVV≥10%是確定容量反應(yīng)性的良好指標(biāo)，但也有分歧。研究也證實，相較CVP，SVV指導(dǎo)機械通氣狀態(tài)下老年膿毒癥患者液體復(fù)蘇可能更安全有效。但是，SVV只能夠預(yù)測無自主呼吸、心律失常且充分鎮(zhèn)靜狀態(tài)下機械通氣患者的容量反應(yīng)性。同時滿足這些條件對于膿毒性休克患者往往是苛刻的，此外，SVV亦受潮氣量、胸腔內(nèi)壓、氣道壓和呼吸頻率等因素影響，這就限制了其在臨床中的應(yīng)用。研究認為，PPV≥12%提示膿毒癥休克患者具有良好的容量反應(yīng)性，但亦存在上述問題，其臨床應(yīng)用也因此受到限制。

3.廣義動態(tài)指標(biāo)：廣義動態(tài)指標(biāo)主要包括容量負荷試驗、被動抬腿試驗(passive leg raise, PLR)和下腔靜脈及主動脈超聲等。容量負荷試驗需要補液量較大，可能導(dǎo)致合并心功能不全的膿毒癥休克患者的肺水腫或急性心力衰竭，動態(tài)評估重復(fù)操作風(fēng)險更大，其臨床應(yīng)用也因此受限。PLR作為一種動態(tài)評估方法，不額外增加患者血容量，可重復(fù)評估，操作較為簡單，且對循環(huán)衰竭、機械通氣或心律失?；颊呔容^可靠。但當(dāng)患者存在下肢血栓或腹高壓，其操作或精準(zhǔn)度受到限制。應(yīng)用超聲測量下腔靜脈預(yù)測膿毒癥休克患者容量反應(yīng)性，是當(dāng)前常用的簡單而無創(chuàng)的方法。研究認為，當(dāng)下腔靜脈擴張指數(shù)≥18%或下腔靜脈呼吸變化率閾值為≥12%時，提示膿毒癥休克患者存在預(yù)測容量反應(yīng)性。但此法同樣存在問題，比如患者存在慢性阻塞性肺疾病、肥胖、腹腔高壓或包塊壓迫阻塞下腔靜脈情況時，其預(yù)測患者容量反應(yīng)性的準(zhǔn)確度大幅下降，超聲測量主動脈亦可預(yù)測膿毒癥休克患者容量反應(yīng)性，且可避免上述問題[28,29]。裴穎皓等[30]進行Meta分析顯示，超聲測量主動脈峰值血流速度呼吸變異度對評估危重患者容量反應(yīng)性有較高的價值。有研究顯示，主動脈流速時間積分變異度亦可較好的預(yù)測膿毒性休克患者的容量反應(yīng)性[31]。然而，主動脈血流超聲技術(shù)相關(guān)復(fù)雜，對醫(yī)生超聲技術(shù)要求較高，在很大程度上限制了其推廣應(yīng)用。

四、展 望

目前尚無證據(jù)支持單一指標(biāo)或參數(shù)能單獨作為指導(dǎo)膿毒癥液體復(fù)蘇的終點指標(biāo)，在保證患者組織器官灌注的同時，根據(jù)患者容量反應(yīng)性，綜合多項指標(biāo)或方法精準(zhǔn)控制患者液體復(fù)蘇量，仍然是膿毒癥臨床研究的熱點和難點。隨著相關(guān)研究的深化和新技術(shù)的應(yīng)用，相信膿毒癥患者的液體復(fù)蘇策略也必將會越更精準(zhǔn)化，患者的救治效果也必將進一步得到改善。