改善過敏性紫癜遠(yuǎn)期預(yù)后的干預(yù)措施研究進(jìn)展

陳鈺波 馬 姣 陶仲賓 李宇寧

過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura, HSP)是兒童最常發(fā)生的血管炎之一，常表現(xiàn)為下肢對(duì)稱性的皮膚紫癜，可合并胃腸道、關(guān)節(jié)、腎臟及其他器官系統(tǒng)受累。HSP為IgA介導(dǎo)的自身免疫性疾病，病程呈自限性，約35%～50%的患兒伴隨腎損害[1,2]。部分患兒病情反復(fù)發(fā)作、病程遷延導(dǎo)致腎臟及胃腸道損傷加重，而腎臟是否受累及其嚴(yán)重程度與遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)[3]。因此，防止或減輕腎損害及降低復(fù)發(fā)率是改善HSP患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的重點(diǎn)。本研究就可改善HSP遠(yuǎn)期預(yù)后的干預(yù)措施的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為HSP患兒的臨床干預(yù)提供更多參考。

一、治療措施

HSP為自限性疾病，多數(shù)患兒急性期經(jīng)休息、保暖、營(yíng)養(yǎng)支持、隔絕過敏源、止痛、利尿、抗感染等對(duì)癥治療后病情好轉(zhuǎn)，總體預(yù)后良好。胃腸道、腎臟受累的患兒在此基礎(chǔ)上需進(jìn)一步治療，治療措施主要包括使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)、血液凈化、調(diào)節(jié)腸道菌群藥物、抗凝藥、免疫球蛋白及扁桃體切除等。

1.糖皮質(zhì)激素:據(jù)報(bào)道，嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛及胃腸道癥狀是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素，糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)效的抑制免疫性炎性反應(yīng)作用，早期用于關(guān)節(jié)痛、嚴(yán)重消化道癥狀及腎損害患兒能有效減輕臨床癥狀，但對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后的改善仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[4]。腎損害是影響HSP患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的決定性因素，過敏性紫癜性腎炎(henoch-schonlein purpura nephritis, HSPN)是免疫介導(dǎo)的無菌性炎性損傷，常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、高血壓及腎功能減退，歐洲專家共識(shí)提倡使用糖皮質(zhì)激素治療HSPN[5]。Delbet等[6]研究表明，早期使用糖皮質(zhì)激素可有效緩解蛋白尿并預(yù)防腎臟受累。一項(xiàng)納入13篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)則指出，糖皮質(zhì)激素并不能預(yù)防HSPN的發(fā)生[7]。另有研究表明，糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致HSPN復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[8]。因此糖皮質(zhì)激素在明確有腎損害或嚴(yán)重胃腸道及關(guān)節(jié)癥狀患兒中能有效控制癥狀，但在預(yù)防腎損害和復(fù)發(fā)方面效果欠佳，不提倡早期預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素。考慮到HSP發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性、分型的多樣性及臨床使用糖皮質(zhì)激素劑量差異性、療程規(guī)范性等問題，對(duì)糖皮質(zhì)激素改善HSP遠(yuǎn)期預(yù)后的問題仍需嚴(yán)格分層、精心設(shè)計(jì)、長(zhǎng)期隨訪的前瞻性研究予以驗(yàn)證。

2.免疫抑制劑：當(dāng)前，免疫抑制劑作為二線治療方案通常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于HSPN或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素耐藥及無效的患兒，臨床常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A、來氟米特、硫唑嘌呤、他克莫司、咪唑立賓等。血尿、蛋白尿是HSPN的突出表現(xiàn)，發(fā)病初期的大量蛋白尿及蛋白尿的長(zhǎng)期存在是誘發(fā)慢性腎病重要因素[6]。免疫抑制劑可在免疫性炎癥疾病的多個(gè)階段發(fā)揮作用，研究表明其聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可顯著緩解HSPN的腎損害并降低尿蛋白[9]。環(huán)磷酰胺為傳統(tǒng)的免疫抑制劑，與糖皮質(zhì)激素合用在降低尿蛋白、緩解腎臟癥狀方面療效顯著，但性腺損害等不良反應(yīng)使其應(yīng)用受限，且沒有證據(jù)證明其對(duì)HSP遠(yuǎn)期預(yù)后的積極影響。在腎臟受累情況下，霉酚酸酯或環(huán)孢素A可能是HSP更好的治療選擇[10]，霉酚酸酯為新型免疫抑制劑，不良反應(yīng)小，可緩解HSPN腎損害并減緩慢性腎病的發(fā)展，對(duì)難治性腹型HSP患者效果更佳[11]。環(huán)孢素A可選擇性作用于T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，對(duì)大量蛋白尿的HSPN患者療效顯著，一項(xiàng)隨訪6年的RCT表明,HSPN患兒經(jīng)環(huán)孢素A治療后尿蛋白轉(zhuǎn)陰及腎臟生存率均為100%，遠(yuǎn)期預(yù)后良好[12]。來氟米特在HSPN中的應(yīng)用也越來越廣泛，Ling等[13]報(bào)告了5例使用來氟米特成功治療的HSPN患者。國(guó)內(nèi)Meta分析也表明，來氟米特聯(lián)合激素的治療方案較單用激素或激素聯(lián)合其他免疫抑制劑對(duì)降低HSPN患兒尿蛋白、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)方面效果更佳[14]。部分研究也報(bào)道了硫唑嘌呤、咪唑立賓等在HSPN中良好的短期療效，但證據(jù)尚不充分且缺乏對(duì)其遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)[15,16]?？傊?，免疫抑制劑在重癥HSP或HSPN患兒中取得一定成效，其中霉酚酸酯及環(huán)孢素A似乎可改善患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。

3.ACEI和ARB:高血壓、蛋白尿及腎功能減退是永久性腎損害發(fā)展的促進(jìn)因素，KDIGO工作組指南建議HSPN的治療可參照IgA腎病的治療方案，使用可降壓、改善腎功能、延緩腎損害的ACEI或ARB類藥物[17]。相關(guān)RCT已證明ACEI有助于維持IgA腎病患者的腎小球?yàn)V過率并減少尿蛋白[18]?；贏CEI及ARB對(duì)腎臟公認(rèn)的長(zhǎng)期保護(hù)性作用，Ozen等[5]提倡所有持續(xù)性蛋白尿患者均應(yīng)接受ACEI和(或)ARB治療。崔建波等[19]研究也發(fā)現(xiàn)ACEI類藥物聯(lián)合激素治療HSPN對(duì)改善蛋白尿、高血壓及腎功能方面較單純激素治療更有效[19]。因此，ACEI及ARB類藥物可通過對(duì)腎臟的保護(hù)作用改善HSPN患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。

4.血液凈化：血液凈化的原理是通過器械體外循環(huán)置換、過濾、吸附等作用清除體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子及免疫復(fù)合物以達(dá)到減少免疫炎性損傷的作用。嚴(yán)重腹痛或消化道出血的重癥HSP患兒可在短期內(nèi)產(chǎn)生大量免疫復(fù)合物及炎性細(xì)胞因子，藥物治療難以控制疾病進(jìn)展，使用血液凈化可迅速緩解疼痛，縮短血尿、蛋白尿時(shí)間并降低腎功能損害概率[20]。但幾乎所有相關(guān)研究?jī)H報(bào)道了血液凈化良好的短期療效及縮短住院時(shí)間等有利結(jié)果，缺乏對(duì)該技術(shù)的長(zhǎng)期療效及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)果的隨訪觀察。

5.中醫(yī)藥治療：中醫(yī)藥辨證治療通常建立在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上或著重于治療糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物的不良反應(yīng)?；诨純浩ふ睢⒏雇?、尿色及舌苔顏色等癥狀，中醫(yī)認(rèn)為HSP主要辨證是血熱妄行，并同時(shí)伴有風(fēng)熱、濕熱、熱毒、瘀血等一個(gè)或多個(gè)兼證，因此臨床用藥以清熱解毒、利水滲濕、活血、祛風(fēng)藥為主[21]。研究表明，起清熱、解毒、活血作用的中藥可改善臨床癥狀、預(yù)防腎功能損害、減輕激素的不良反應(yīng)和拮抗撤減激素后的反跳現(xiàn)象、降低復(fù)發(fā)率[22,23]。雷公藤多苷是目前臨床應(yīng)用較多的中藥制劑，在改善血尿、蛋白尿及降低復(fù)發(fā)率等方面取得一定成效，然而雷公藤多苷不良反應(yīng)大，其用藥風(fēng)險(xiǎn)與遠(yuǎn)期療效尚未可知[24]。除內(nèi)服藥劑之外，中醫(yī)藥熏洗、熏蒸、穴位注射、艾灸等外治療法也有零星報(bào)道?？傮w上，中醫(yī)藥在改善HSP臨床癥狀、降低不良反應(yīng)率方面有一定療效，但其藥理機(jī)制尚不明確，且缺乏對(duì)肝腎損害等不良反應(yīng)的長(zhǎng)期觀察，臨床上需根據(jù)患兒病情、治療經(jīng)驗(yàn)、家屬意愿及遠(yuǎn)期獲益等多方面考慮是否采用中醫(yī)藥的治療方式。

6.調(diào)節(jié)腸道菌群：HSP病因尚不明確，普遍認(rèn)為其發(fā)病與感染密切相關(guān)，如幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致免疫應(yīng)答失衡，誘發(fā)產(chǎn)生大量促炎性細(xì)胞因子并加重腎損傷[25]。也有研究表明幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)與腹型紫癜密切相關(guān)[26]。通過根治幽門螺桿菌感染、補(bǔ)充對(duì)人體有益的菌群輔助治療HSP在改善消化道癥狀、預(yù)防腎功能損害及降低復(fù)發(fā)率等方面取得一些成效，調(diào)節(jié)腸道菌群能否改善HSP的遠(yuǎn)期預(yù)后仍需進(jìn)一步研究予以證明。。

7.抗凝藥：凝集素的補(bǔ)體激活途徑是HSPN腎損傷的重要發(fā)病機(jī)制，抗凝治療有助于改善患兒的高凝狀態(tài)，減輕腎損害[27]。廣義的抗凝治療包括抗凝和抗血小板治療，一項(xiàng)小樣本量的臨床試驗(yàn)表明尿激酶聯(lián)合甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺沖擊治療對(duì)重癥HSPN有效。低分子肝素通過抑制纖溶亢進(jìn)糾正血液高凝狀態(tài)，以改善腎臟供血、減輕腎損傷。目前尚無足夠證據(jù)證明抗血小板藥物及尿激酶能改善HSP預(yù)后，而國(guó)內(nèi)較多研究報(bào)道了低分子肝素對(duì)保護(hù)腎損害的良好療效，盡管多為小樣本量研究，但其在腎臟保護(hù)方面取得成效值得更多的期待。

8.其他治療措施：除外以上治療措施，國(guó)內(nèi)外還對(duì)扁桃體切除、輸注免疫球蛋白、利妥昔單抗及口腔感染管理等治療方案進(jìn)行了報(bào)道。口腔感染管理及扁桃體切除目的是去除感染誘因，避免慢性感染誘發(fā)HSP，免疫球蛋白及利妥昔單抗主要通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。盡管以上措施在相關(guān)個(gè)案報(bào)道中取得一定成效，但研究數(shù)量較少且不夠深入，遠(yuǎn)期療效尚不明確。

二、其他干預(yù)措施

1.飲食及運(yùn)動(dòng)控制：初次治愈后高蛋白飲食可能增加HSP復(fù)發(fā)及腎損害風(fēng)險(xiǎn)，因此在HSP急性期及恢復(fù)期患兒需減少動(dòng)物蛋白攝入。有嚴(yán)重腹痛及消化道出血、腸套疊等HSP患兒需合理的營(yíng)養(yǎng)支持及飲食恢復(fù)方案。此外，初次治愈后劇烈運(yùn)動(dòng)可能導(dǎo)致修復(fù)期毛細(xì)血管損傷，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。合理的飲食及運(yùn)動(dòng)控制可減少復(fù)發(fā)及腎損害，從而改善患兒遠(yuǎn)期預(yù)后，但相關(guān)研究均集中在華裔人群，研究結(jié)果可能存在偏倚。

2.護(hù)理：HSP多發(fā)于2～10歲兒童，紫癜、腹痛、血尿等癥狀反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患兒的身心健康。合理的健康宣傳教育、科學(xué)的生活飲食指導(dǎo)、必要的心理干預(yù)以及個(gè)體化、人性化和優(yōu)質(zhì)化的系統(tǒng)護(hù)理有利于提高HSP臨床治療效果，減輕患兒及家屬心理負(fù)擔(dān)，從而在一定程度上對(duì)患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生積極影響。

3.早期診斷與干預(yù)及隨訪：合理有效的治療建立在早期、準(zhǔn)確的診斷基礎(chǔ)上，HSP病情復(fù)雜，在疾病初期不伴隨皮膚紫癜的患兒易誤診，早期確診與合理干預(yù)是預(yù)防HSP進(jìn)展及器官功能損害的關(guān)鍵，因此確定HSP高度特異性及敏感度的早期標(biāo)志物對(duì)改善患兒遠(yuǎn)期預(yù)后意義重大。盡管有研究指出HSPN在發(fā)病6個(gè)月內(nèi)發(fā)生，但觀察腎功能損害、進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸往往需更長(zhǎng)時(shí)間，隨訪6個(gè)月遠(yuǎn)達(dá)不到評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期預(yù)后的效果，更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間有利于早期發(fā)現(xiàn)問題并及時(shí)處理，從而改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

三、展 望

早期診斷與干預(yù)、精細(xì)化護(hù)理是改善HSP遠(yuǎn)期預(yù)后的基礎(chǔ)，各種治療措施常聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在治療的各個(gè)環(huán)節(jié)不同程度的減輕尿蛋白、腎損害及改善患兒紫癜、疼痛、水腫等癥狀，部分患兒常需聯(lián)合3～4種甚至更多治療措施以達(dá)到理想的遠(yuǎn)期療效?？蓢L試在合適的患兒中使用激素聯(lián)合霉酚酸酯或環(huán)孢素A、ACEI或ARB、低分子肝素、調(diào)節(jié)腸道菌群的綜合治療方案以改善HSP患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后，但需更多設(shè)計(jì)良好、長(zhǎng)期隨訪的大樣本量、多中心研究予以驗(yàn)證。