復發(fā)性流產(chǎn)病因與治療進展

陸貴利

廣西科技大學第一附屬醫(yī)院 廣西 柳州 545002

前言：

RSA（復發(fā)性流產(chǎn)）指的是和同一性伴侶持續(xù)發(fā)生3次及3次以上于28周前妊娠未成功的現(xiàn)象，當前，RSA的發(fā)生率不斷增多[1]。相關研究顯示[2]，對于以往出現(xiàn)過流產(chǎn)的患者來說，極易在后期出現(xiàn)妊娠失敗的情況。也就是說患者的流產(chǎn)次數(shù)多，其再次妊娠之后流產(chǎn)發(fā)生概率就會越高，對于出現(xiàn)過1次自然流產(chǎn)的患者來說。再次流產(chǎn)率約在13%到17%；若是出現(xiàn)過2次自然流產(chǎn)，其再次流產(chǎn)率在38%左右；若是自然流產(chǎn)史在3次以上，其再次流產(chǎn)率約40%；對于自然流產(chǎn)率在4次以上患者，若是未通過合理治療，其妊娠之后再次流產(chǎn)率在60%。RSA發(fā)病原因復雜且繁多，因此對于RSA，應早期按照自身身體情況創(chuàng)建個性化治療方案。與此同時，對該疾病治療時，還存在著一定的爭議[3]。因此，臨床上，RSA病因、治療是研究的重點。

1 RSA病因

1.1 遺傳因素

異常的染色體結構為RSA常見的遺傳因素，羅氏易位、相互易位等為常見的異常結構染色體[4-5]。對于相互易位，指的是交換不同染色體的片段。對于相互易位僅僅出現(xiàn)位置變化的情況，無染色體片段增減的時候被稱作平衡易位。平衡易位雖然存活下來的個體表型顯示正常，但依舊屬于妊娠之后流產(chǎn)的危險性因素，同時子代也容易有異常情況出現(xiàn)。羅氏易位指的是近端兩個著絲粒染色體于斷裂之后，于著絲粒位置再次結合，從而使得染色體有1條易位形式丟失，共分成兩類即同源、非同源。若是為羅氏易位同源性的攜帶群體，其在妊娠早期易發(fā)生自然流產(chǎn)，而對于非同源性的攜帶群體配子在形成時，約有三分之一的染色體可使健康的新生兒出生，另有三分之二會有染色體異常情況，從而發(fā)生胎兒畸形或者流產(chǎn)的情況[6-7]。

1.2 免疫原因

同種免疫主要是因為母-胎界面免疫的耐受性，有異常情況出現(xiàn)，受母體免疫的攻擊，導致胚胎受排斥而引起的。所以，流產(chǎn)被稱作母體對于胚胎有細胞免疫反應形成的最終結果。相關研究顯示[8]，細胞因子可影響母胎免疫反應系統(tǒng)的同時，也會對血管的發(fā)育、生成起到一定作用。以往，對于流產(chǎn)患者，其身體當中的Th1偏移、Th1/Th2失衡是引起RSA出現(xiàn)的主要因素[9]。

1.3 內(nèi)分泌因素

RSA引起的內(nèi)分泌因素主要有泌乳素上升、多囊卵巢等等，而這些因素均會影響到丘-垂體-卵巢軸功能，孕激素與它的代謝產(chǎn)物不正常分泌為主要影響因素，從而發(fā)生早期流產(chǎn)[10]。若是泌乳素上升，會對黃體功能產(chǎn)生抑制，使得孕酮黃體期變短、分泌不夠充足，在該疾病發(fā)生原因當中，因黃體功能不足導致的在24%到40%左右，其發(fā)生機制是在黃體功能不充足的時候，對孕激素形成和利用產(chǎn)生影響，使得子宮內(nèi)膜不良發(fā)育，難以為形成胎盤供給成熟內(nèi)膜層；而對于多囊卵巢綜合征，其是和RSA相關的一種內(nèi)分泌病癥狀，多囊卵巢患者發(fā)生RSA概率在35%到55%左右[11]。

1.4 血栓性原因

對于自身免疫性的RSA，血栓前狀態(tài)為其中的一種類型，共分成兩種即:遺傳性、獲得性，其中遺傳性的纖溶活性或者抗凝因子缺陷引起血栓產(chǎn)生的凝血機制異常，而獲得性的是APS等等引起子宮胎盤血流變化，構成微血栓，使得胚胎缺氧、缺血，胚胎與絨毛相分離、底蛻膜流血，從而出現(xiàn)流產(chǎn)或者發(fā)育不良等情況[12]。

2 治療

2.1 調(diào)節(jié)免疫平衡療法

當前，調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)在治療RSA中不斷被應用，例如:腫瘤壞死因子-α、糖皮質(zhì)激素等等在過度的免疫反應抑制當中的應用[13]。但是有關干預方案還沒有將用藥根據(jù)明確，可能會導致一些并發(fā)癥出現(xiàn)。藺凱麗,宋殿榮,郭潔指出[14]靜脈注射IVIG(免疫球蛋白)為被動免疫，該種方式能夠?qū)⒀a體系統(tǒng)激活，使得外周血當中的NK細胞數(shù)量降低，對炎癥因子分泌產(chǎn)生抑制，進而維持妊娠針。對以上機制，有下述幾種治療方法：

2.1.1 腫瘤壞死因子-α拮抗劑

當前，依那西普、阿達木單抗等被應用到自身免疫病癥當中，例如:克羅恩病等等。對于RSA的治療，腫瘤壞死因子-α拮抗劑可以起到一定的療效，但是其所產(chǎn)生的不良反應用高度重視，例如:淋巴瘤等等。其他治療法主要包含沙美特羅、福莫特羅等等，這些藥物都會使得Th1活性下降，增加Th2的活性，是否可以被安全的用到RSA治療當中，還應該進行進一步探討[15]。

2.1.2 脂肪乳

有關研究顯示[16]:脂肪酸與新生兒菌血癥增多存在關系，其主要是由于脂肪乳可以抑制免疫系統(tǒng)。動物實驗結果：脂肪乳能夠顯著減少腫瘤壞死因子-α，其可以利用內(nèi)毒素水平下降，降低流產(chǎn)模型鼠流產(chǎn)率。但是從人類實驗當中可以發(fā)現(xiàn)，脂肪乳難以降低炎癥因子釋放量，其能夠使得白細胞介素-6增加，其會使受影響的淋巴細胞增殖減少。但是脂肪乳對于炎癥因子釋放、T細胞活化所產(chǎn)生的影響還未明確。脂肪乳可使NK細胞的毒性降低，其的作用與丙種球蛋白相似，且有著極強的經(jīng)濟性。但是其會導致高密度脂蛋白在保護血管內(nèi)皮細胞活化中產(chǎn)生干擾。臨床應用脂肪乳還應通過多種實驗將其有效性、安全性進一步證實[17]。

2.1.3 皮下注射粒細胞集落刺激因子

G-CSF（粒細胞集落刺激因子）為一種糖蛋白，可對中性粒細胞形成起到誘導作用，臨床應用各種中性粒細胞或者白細胞中將疾病減少[17]。倪素娜，劉靜，李麗雅等[18]以120例RSA患者為例，為G-CSF組患者采用G-CSF方式，對照組患者未采用G-CSF，通過實踐研究顯示：G-CSF組患者細胞因子水平改善方面較對照組優(yōu)。孕10周時G-CSF組的左右側和雙側子宮動脈S/D比值均較對照組低，(P＜0.05)。由此可以看出G-CSF對于RSA患者有著顯著的療效。

2.2 抗凝治療

對于RSA對血栓前狀態(tài)進行抗凝治療是當前公認的高效手段，抗凝劑一般使用低分子肝素、阿司匹林，其中肝素主要由兩種多糖交換連接組成的多聚體，抗凝血效果是主要表現(xiàn)，常常用到心肌梗死、血管性疾病、大型外科手術、血液透析等等當中，它的藥理作用包含對血管新生調(diào)控、血脂的調(diào)控、抗凝血等等作用。它的抗凝血效果主要機制為：將抗凝凝血酶、凝血酶的親和力增強，使得凝血酶失活；對血小板粘附性抑制；使蛋白c活性明顯提升，刺激血管內(nèi)皮細胞，使抗凝與纖溶物質(zhì)被釋放出來，起到抗凝效果。因為具備抗凝血效果，阿司匹林受到臨床高度重視，阿司匹林在血栓形成中起到預防效果，其存在抗凝血效果的原因是，抑制血小板聚集，產(chǎn)生抗凝效果。周林春,甘梅松[19]指出聯(lián)合低分子肝素、阿司匹林對抗磷脂抗體綜合征引起的RSA，可將療效提升，使免疫力、激素水平得到改善。程歡[20]指出聯(lián)合使用阿司匹林、低分子肝素，可以將抗血栓效果增強，一同對血栓前狀態(tài)調(diào)整，可幫助妊娠婦女將妊娠結局改善。

2.3 內(nèi)分泌治療

對于RSA，多囊卵巢綜合征為常見的原因，使用二甲雙胍主要是抵抗胰島素，其可在降糖的同時，將血流增加[21]。對于RSA治療，它機制是將子宮血流量提升，使血漿內(nèi)皮素量降低，進而使雄激素、卵泡刺激素降低。針對于黃體功能不足的患者，臨床常常采用黃體酮進行治療，和雌激素聯(lián)合使用，使得月經(jīng)周期后期階段的子宮內(nèi)膜腺體上升，進而使得子宮內(nèi)血管增長、子宮內(nèi)膜厚度增加。對于甲狀腺功能較低的患者，應該在孕前，對甲狀腺素補充，一直到結束妊娠[22]。同時，也可以使用中藥為患者進行理氣補血、活血化瘀等，從而對內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，使得雌、孕激素可以穩(wěn)定分泌，所以，對于RSA治療采用中西醫(yī)結合療法也能起到較好效果[23]。侯晶晶,郭華林[24]通過實踐得出中西醫(yī)療法（加減補腎活血湯方+戊酸雌二醇片）對宮腔粘連導致的RSA效果顯著，可幫助患者將炎癥因子水平、中醫(yī)證候評分明顯降低，使得子宮內(nèi)膜的厚度以及持續(xù)妊娠率等明顯提升。

2.4 免疫抑制劑

免疫抑制劑用到RSA患者治療中可以起到顯著效果，其中CsA(環(huán)孢素)在對母-胎界面可以起到雙向調(diào)節(jié)的作用，也就是對免疲細胞可以起到抑制效果，而在對細胞生物學滋養(yǎng)中可以起到升調(diào)節(jié)效果，能夠幫助RSA患者的妊娠結局改善?？诜盟幟刻?mg/kg到3mg/kg/d。分成2次到3次使用。羥氯喹和抗血小板抗體結合,可以使得膜聯(lián)蛋白A5恢復到正常的水平，減少與抑制胎盤形成血栓,并且對磷脂和β2糖蛋白Ⅰ抗體復合物結合產(chǎn)生直接影響，從而可以避免胎盤血栓形成，將其用到RSA中可起到明顯效果。

3 總結

流產(chǎn)次數(shù)越多，便越會提升再次妊娠流產(chǎn)率。當前，臨床上如何提升RSA患者妊娠成功率，成為了重點研究問題。當前，在RSA當中，免疫因素被充分的認識。免疫調(diào)節(jié)療法取得了一定效果，但是還應深入研究，使得其應用到臨床當中提供支持。傳統(tǒng)中藥療法在RSA中也具有優(yōu)勢性，其在治療該疾病當中依舊應逐漸完善和發(fā)展，以確保該疾病患者可以提升妊娠成功率。