脂肪乳在藥物中毒解救中的應(yīng)用研究

李 植，李 蒙，孫 昊*，劉東飛**

（1中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，天然藥物活性組分與藥效國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210009；2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)中心，南京 210029）

藥物中毒通常指體內(nèi)藥物濃度高出其最低中毒濃度時(shí)所導(dǎo)致的一系列癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至致人死亡。近年來(lái)，藥物中毒事件發(fā)生率不斷增加，對(duì)公共醫(yī)療系統(tǒng)造成極大負(fù)擔(dān)［1］。因此，臨床上急需能夠迅速消除或者緩解中毒癥狀的解毒劑，來(lái)改善愈后效果、提高患者生存率。針對(duì)某個(gè)藥物開(kāi)發(fā)特異性解毒劑，不僅人力物力耗費(fèi)巨大且應(yīng)用場(chǎng)景有限，所以解毒劑多從已批準(zhǔn)上市的藥物中篩選獲得，比如阿托品用于有機(jī)磷酸酯類(lèi)藥物解毒［2］、氟馬西平用于解救苯二氮?類(lèi)藥物中毒［3］、納諾酮用于拮抗麻醉類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的呼吸抑制作用等［4］。現(xiàn)有上市藥物僅2 000 余種［5］，從中篩選出某個(gè)藥物的特異性解毒劑極具挑戰(zhàn)。對(duì)于多數(shù)藥物中毒患者來(lái)說(shuō)，僅能采取對(duì)癥治療手段進(jìn)行救治，患者愈后效果往往不盡如人意。

非特異性解毒劑是近年來(lái)興起的一類(lèi)基于非特異性相互作用（疏水作用、氫鍵、靜電作用等）降低體內(nèi)有效藥物濃度的解毒策略。由于其獨(dú)自使用時(shí)解毒效果有限、靜脈注射時(shí)會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致過(guò)敏樣反應(yīng)、制備過(guò)程復(fù)雜難以進(jìn)行有經(jīng)濟(jì)效應(yīng)的大規(guī)模生產(chǎn)，非特異性解毒劑多處于臨床前研究階段。但是非特異性解毒劑能迅速捕獲多種藥物分子，緩解中毒癥狀，是一種即時(shí)的、通用的解毒手段。這種即時(shí)性能很大程度改善患者愈后效果，通用性則于急診醫(yī)生在解救中毒相關(guān)信息不明的患者時(shí)具有重大價(jià)值?？偟膩?lái)說(shuō)，非特異性解毒劑極具應(yīng)用前景，能滿(mǎn)足臨床對(duì)于迅速緩解患者中毒癥狀、提高患者存活率和改善患者愈后效果的迫切需求［6］。

脂肪乳（Intralipid?）是一種水包油型乳劑。美國(guó)FDA于1975年批準(zhǔn)其上市，主要用作圍手術(shù)期、慢性消化道疾病、長(zhǎng)期昏迷等不能正常經(jīng)胃腸道吸收營(yíng)養(yǎng)患者的能量補(bǔ)劑。對(duì)于經(jīng)口服途徑不能維持正常必需脂肪酸水平的患者，脂肪乳還可為其提供必需脂肪酸。另外，部分需靜脈注射給藥的藥物由于具有水難溶特點(diǎn)，采用傳統(tǒng)的溶液劑難以達(dá)到藥物最低有效濃度。脂肪乳中油相的存在則可增加該類(lèi)藥物的表觀(guān)溶解度，使體內(nèi)藥物劑量被控制在最低有效濃度和最低中毒濃度之間，從而安全地發(fā)揮藥效。同時(shí)，使用脂肪乳遞送藥物時(shí)，還可降低刺激性藥物注射時(shí)的不良反應(yīng)。因此脂肪乳是一種優(yōu)良的藥物遞送載體［7-8］。例如丙泊酚脂肪乳注射液，其主要有兩種產(chǎn)品類(lèi)型：第1 種商品名為Diprivan，于1989 年在美國(guó)被批準(zhǔn)上市，主要成分為大豆油和蛋黃卵磷脂，國(guó)內(nèi)第1 個(gè)丙泊酚脂肪乳產(chǎn)品則于1999 年被批準(zhǔn)上市；第2種是丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液，于2005 年在歐洲被批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)的同類(lèi)產(chǎn)品于2013 年被批準(zhǔn)上市。相比第1 種產(chǎn)品，第2 種產(chǎn)品具有減輕注射疼痛等優(yōu)點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外丙泊酚脂肪乳注射液的市場(chǎng)主要由氟森尤斯卡比、赫士睿、科倫、藥友、國(guó)瑞、力邦等制藥企業(yè)主導(dǎo)。

1998 年Weinberg 等［9］首次證明，提前給大鼠注射脂肪乳可顯著增加導(dǎo)致其心搏驟停所需的布比卡因劑量，同時(shí)脂肪乳可提高布比卡因?qū)Υ笫蟮陌霐?shù)致死量。之后，出現(xiàn)了大量利用脂肪乳解救局麻類(lèi)、抗心律失常類(lèi)、精神類(lèi)和有機(jī)磷酸酯類(lèi)等藥物中毒的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床病例報(bào)道［10-13］，脂肪乳解毒療法成為了最受關(guān)注的非特異性解毒策略。2010 年，脂肪乳成為被美國(guó)心臟協(xié)會(huì)推薦用于治療部分局麻類(lèi)藥物中毒的第1 種非特異性解毒劑［14］。關(guān)于脂肪乳的解毒機(jī)制，也有大量研究予以報(bào)道［15］。目前最為主流所接受的機(jī)制是脂質(zhì)池理論，可以很好地解釋脂肪乳解毒劑的廣譜性［16］。另外還有促代謝理論和心血管效應(yīng)［17-18］，用于解釋與脂質(zhì)池理論不相吻合的現(xiàn)象。本文系統(tǒng)綜述了脂肪乳作為解毒劑使用的研究進(jìn)展及臨床病例，總結(jié)和討論了脂肪乳的解毒機(jī)制以及限制脂肪乳解毒劑使用的相關(guān)因素，以期為脂肪乳解毒的臨床應(yīng)用提供幫助。

1 脂肪乳的組成和性質(zhì)

1.1 脂肪乳的組成

脂肪乳是一種以卵磷脂為乳化劑，油相以小液滴的形式分散于水相（注射用水）中所形成的水包油型乳劑，常加入等滲調(diào)節(jié)劑甘油、pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉、助乳化劑油酸鈉、抗氧化劑α 生育酚等輔料。根據(jù)脂肪乳中油相的種類(lèi)可以將其分為3代［19］。第1代脂肪乳采用長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯（主要是大豆油）為油相，可迅速為患者補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和必需脂肪酸，但長(zhǎng)期用于危重患者、嬰幼兒時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和肝功能損傷等不良反應(yīng)；第2 代脂肪乳引入了中鏈脂肪酸甘油三酯和橄欖油，與長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯按一定比例混合后作為油相，在肝臟和脂肪組織中蓄積更少，同時(shí)還具有溫和的抗炎作用，因此不良反應(yīng)相比第1代脂肪乳明顯降低；第3 代脂肪乳中的油相在第2 代脂肪乳油相的基礎(chǔ)上添加了魚(yú)油，其中所富含的ω-3脂肪酸有益于伴有炎癥相關(guān)疾病患者的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。由于第3代脂肪乳包含多種油相成分，所提供的脂肪酸更為均衡。另外橄欖油的抗炎作用和魚(yú)油的免疫功能調(diào)節(jié)作用可以顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。隨著對(duì)于脂肪乳油相研究的不斷深入，未來(lái)可能會(huì)有更多的油相種類(lèi)，如沙棘籽油、紫蘇子油等，被應(yīng)用于脂肪乳。

1.2 脂肪乳的性質(zhì)

脂肪乳的粒徑在300 ～400 nm之間、顆粒表面顯負(fù)電、穩(wěn)定性高（在4 ℃條件下可保存至少兩年，無(wú)明顯沉降、聚集等現(xiàn)象）。脂肪乳進(jìn)入血液之后代謝途徑與天然乳糜微粒相似［20］，其主要成分大豆油在肝臟、脂肪和肌肉組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的脂蛋白脂肪酶作用下，代謝為甘油和脂肪酸。隨后甘油進(jìn)入肝臟用于糖異生；脂肪酸則被各組織攝取利用，通過(guò)β-氧化徹底氧化分解為二氧化碳和水，或者重新合成為甘油三酯儲(chǔ)存在相關(guān)組織。需要注意的是，來(lái)源于脂肪乳的脂肪酸有90%都被肝臟、脂肪和肌肉組織攝取，腦、肺、心、腎等器官所攝取的脂肪酸均低于脂肪乳中脂肪酸總量的1%。這說(shuō)明脂肪乳具有靶向肝臟、肌肉和脂肪組織的能力。脂肪乳的另一成分卵磷脂則在體內(nèi)經(jīng)過(guò)磷脂酶的作用水解為甘油、脂肪酸和磷酸等成分，這些成分再進(jìn)一步代謝為相關(guān)產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)上述過(guò)程，脂肪乳可被完全利用分解。

2 脂肪乳的解毒作用

2.1 脂肪乳用于局麻類(lèi)藥物中毒解救

Weinberg 等［9］于1998 年證明脂肪乳可有效緩解大鼠的布比卡因中毒癥狀。此后，Rosenblatt等［21］于2006年成功應(yīng)用脂肪乳救治了一例因布比卡因和甲哌卡因?qū)е滦牟E停的男性患者。同年，Litz等［22］也報(bào)道了因羅哌卡因?qū)е滦牟E停的一名84 歲女性患者，在靜脈給予脂肪乳后病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)、心搏恢復(fù)。隨后出現(xiàn)了大量關(guān)于脂肪乳能夠促進(jìn)心臟復(fù)蘇的臨床病例報(bào)道［23-32］（表1），這些案例表明脂肪乳對(duì)于布比卡因等局麻藥物所導(dǎo)致的心搏驟停，的確具有促進(jìn)復(fù)蘇的作用。應(yīng)該特別注意的是，2008年Ludot等［24］使用脂肪乳成功使一例羅哌卡因和利多卡因中毒的13 歲女孩復(fù)蘇。2009年Shan等［25］采用常規(guī)手段聯(lián)合脂肪乳的治療方案，逆轉(zhuǎn)了一例局麻藥導(dǎo)致40 d 嬰兒出現(xiàn)的心力衰竭癥狀。這兩個(gè)案例表明脂肪乳可以用于未成年人，甚至是嬰兒的藥物中毒解救。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)在2010 年將靜脈給予脂肪乳，作為局麻類(lèi)藥物中毒的輔助治療方案［14］。至此，脂肪乳作為局麻類(lèi)藥物解毒劑使用被正式認(rèn)可。在最新發(fā)布的《2020 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心臟復(fù)蘇和緊急情況下心血管護(hù)理指南》中，靜脈給予脂肪乳聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇治療作為2b 級(jí)治療方案，被推薦用于局麻藥中毒患者［33］。

2.2 脂肪乳用于抗心律失常類(lèi)藥物中毒解救

抗心律失常藥是一類(lèi)臨床上常用的用于防治心動(dòng)過(guò)速和心率不齊的藥物，但使用不當(dāng)時(shí)反而會(huì)導(dǎo)致一系列中毒癥狀，如心動(dòng)過(guò)緩、QT間期延長(zhǎng)等，嚴(yán)重時(shí)危及患者生命。Cave 等［34］研究顯示在普萘洛爾（Ⅱ類(lèi)抗心律失常藥）大鼠中毒模型中，使用脂肪乳進(jìn)行預(yù)治療可以顯著提升大鼠心率，降 低QRS 波 延 長(zhǎng)，提 高 存 活 率。Bania 等［35］和Tebbutt等［36］分別證明了脂肪乳可以提高維拉帕米（IV 類(lèi)抗心律失常藥）中毒模型中狗和大鼠的存活率。

表1 脂肪乳用于解救局麻藥中毒的部分臨床病例

有相當(dāng)多的臨床病例顯示脂肪乳在抗心律失常藥物中毒解救中依然有效（表2），如Bayram等［37］報(bào)道一例普羅帕酮（Ⅰc 類(lèi)抗心律失常藥）所致心搏驟停案例，在常規(guī)治療手段無(wú)效情況下靜脈給予脂肪乳，患者生命體征恢復(fù)且愈后良好。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床病例均表明，脂肪乳在多種抗心律失常藥物中毒中均可發(fā)揮積極的治療作用。

表2 脂肪乳用于解救抗心律失常藥物中毒的部分臨床病例

2.3 脂肪乳用于其他類(lèi)型藥物中毒解救

在精神類(lèi)藥物中，阿米替林、安非他酮、文拉法辛等抗抑郁藥的中毒最為常見(jiàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，靜脈給予脂肪乳，可以改善阿米替林過(guò)量導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)紊亂［12］。對(duì)于安非他酮過(guò)量導(dǎo)致的心力衰竭，脂肪乳也具有明顯的改善作用［45］。脂肪乳對(duì)于文拉法辛中毒的緩解作用也被臨床病例報(bào)道所證實(shí)［46］。這些研究提示脂肪乳對(duì)于抗抑郁藥中毒癥狀緩解具有積極作用。

有機(jī)磷酸酯類(lèi)屬于難逆性抗膽堿酯酶藥，過(guò)量時(shí)會(huì)產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，常用的治療方案為血液灌流、抗膽堿能藥以及膽堿酯酶復(fù)活劑聯(lián)合治療。為了提升治療效果，有研究將靜脈給予脂肪乳，并入上述常規(guī)治療方案中，取得了良好的效果［13］。在聯(lián)合使用了脂肪乳的實(shí)驗(yàn)組中，有機(jī)磷酸酯類(lèi)藥物中毒癥狀更快的消失且膽堿酯酶活性明顯升高。

2.4 小 結(jié)

上述研究表明，脂肪乳可以用于多種類(lèi)型藥物的中毒解救。但應(yīng)注意到，Litonius 等［47］研究顯示，在阿米替林中毒的豬模型中，雖然脂肪乳有效包裹了阿米替林藥物分子，但是豬的血流動(dòng)力學(xué)卻未得到明顯改善。在布比卡因和卡波卡因中毒的模型中，脂肪乳的使用也僅輕微改變了藥物在模型豬體內(nèi)的分布，且對(duì)中毒癥狀沒(méi)有明顯的緩解［48］。據(jù)此推測(cè)，脂肪乳對(duì)于藥物中毒的解救可能存在種屬依賴(lài)性，僅依靠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果就將脂肪乳用于臨床解毒治療具有一定風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，脂肪乳雖然安全性較高，但大劑量注射時(shí)依然會(huì)引發(fā)一系列不良反應(yīng)，如惡心、發(fā)熱、溶血等。Bucklin 等［49］報(bào)道了一例使用脂肪乳治療14 歲女孩安非他酮中毒的案例。在該案例中，這名患者在12 h 內(nèi)共輸入了46 mL/kg 的脂肪乳，之后中毒癥狀得到緩解，但出現(xiàn)了高脂血癥和胰腺炎等不良反應(yīng)。因此，在臨床使用脂肪乳解毒時(shí)應(yīng)根據(jù)預(yù)期療效，不良反應(yīng)等進(jìn)行全方面評(píng)估。

3 脂肪乳的解毒機(jī)制

3.1 脂質(zhì)池理論

脂質(zhì)池理論認(rèn)為：脂肪乳進(jìn)入血液之后，油性乳滴對(duì)脂溶性藥物的高親和力將驅(qū)動(dòng)藥物分子從血液分配至脂肪乳的脂質(zhì)池，降低血液中游離藥物濃度；同時(shí)分配至脂肪乳中的藥物將隨脂肪乳共同分布至肝臟、肌肉和脂肪等組織，藥物的體內(nèi)分布得以改變。在這兩個(gè)效果的影響下，能與靶點(diǎn)結(jié)合的藥物分子大大減少，藥物的療效/毒性也因此大大降低，從而達(dá)到解毒效果。該理論最初是由Weinberg 等［9］在解釋脂肪乳可緩解布比卡因中毒大鼠癥狀這一現(xiàn)象時(shí)提出。隨后，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，布比卡因或羅哌卡因可短時(shí)間內(nèi)完成在脂肪乳和外部環(huán)境間的分配，并提出了一個(gè)類(lèi)似于米氏方程的模型（公式1），該模型反映了脂肪乳濃度和脂肪乳對(duì)某個(gè)藥物分配效率之間的關(guān)系［50］：

式中，B是脂肪乳對(duì)于該藥物的實(shí)際裝載量，Bmax是脂肪乳對(duì)于該藥物最大的分配效率，Lip 是脂肪乳濃度，F(xiàn) 是未被裝載的藥物量，Kd是脂肪乳與藥物間的解離常數(shù)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證脂質(zhì)池理論，F(xiàn)rench 等［51］在脂肪乳濃度一定的情況下，測(cè)定了脂肪乳對(duì)不同藥物的裝載效率，并對(duì)裝載效率與藥物油水分配系數(shù)、藥物表觀(guān)分布容積之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。研究發(fā)現(xiàn)，裝載效率與藥物油水分配系數(shù)之間存在較高的正相關(guān)性，脂質(zhì)池理論得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證。

之后研究人員分析了脂肪乳對(duì)于藥物代謝動(dòng)力學(xué)和組織分布的影響。Shi 等［52］發(fā)現(xiàn)脂肪乳可以顯著降低布比卡因的消除半衰期，同時(shí)減少布比卡因在心肌組織、腦組織和肺中的分布，而其在肝臟、肌肉和腎臟中的分布增多。Litonius 等［47］發(fā)現(xiàn)，靜脈給予脂肪乳后，豬體內(nèi)阿米替林的血藥濃度明顯降低，這說(shuō)明脂肪乳在血液中也能有效裝載藥物分子，進(jìn)而發(fā)揮解毒功能。Kuo等［53］通過(guò)基于生理的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，證明了脂肪乳在體內(nèi)可以依靠自身脂質(zhì)池裝載藥物，從而改變血藥濃度。Fettiplace 等［54-55］聯(lián)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）模型，證明脂質(zhì)池的有效裝載藥物對(duì)于其解毒作用必不可少。該研究觀(guān)察了在大鼠布比卡因中毒模型中靜脈給予脂肪乳，對(duì)于大鼠的心輸出量的影響，同時(shí)通過(guò)數(shù)學(xué)模型將該影響分為稀釋效應(yīng)、包封效應(yīng)和正性變力效應(yīng)3個(gè)部分，最后發(fā)現(xiàn)包封效應(yīng)對(duì)心輸出量具有明顯的影響。這些體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)以及模型都在不同程度上證明了脂質(zhì)池在脂肪乳解毒中的作用。

3.2 促代謝理論和心血管效應(yīng)

脂質(zhì)池理論可以很好地解釋脂肪乳對(duì)于脂溶性藥物解毒的廣譜性。但脂質(zhì)池理論難以解釋脂肪乳對(duì)于一些脂溶性較弱的藥物，如阿替洛爾、美托洛爾和丙胺卡因等，也具有較好的解毒作用。同時(shí)，對(duì)于一些脂溶性較強(qiáng)藥物，脂肪乳的療效不如預(yù)期。這表明脂肪乳可能還存在其他的解毒機(jī)制?，F(xiàn)有提出的脂肪乳解毒機(jī)制還包括：促代謝和正面促進(jìn)心血管功能。

脂肪酸作為一種重要的代謝底物，可在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)和線(xiàn)粒體中，通過(guò)β-氧化分解為二氧化碳和水，同時(shí)釋放大量能量。這提示脂肪乳中的大量脂肪酸在肝和肌肉中被代謝后，釋放的大量能量可調(diào)節(jié)一些藥物中毒所導(dǎo)致的代謝障礙，因此脂肪乳對(duì)于一些影響基礎(chǔ)代謝的藥物也具有一定的解毒作用［56］。另外，有研究顯示，無(wú)論是否存在藥物中毒，脂肪乳均具有提高血壓、加快心率、加強(qiáng)心肌收縮力的作用，這些作用可能是通過(guò)干擾一氧化氮信號(hào)通路以及調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)腎上腺素敏感性來(lái)實(shí)現(xiàn)［57-58］。因此，脂肪乳對(duì)于降血壓藥物以及對(duì)心臟具有負(fù)性變時(shí)、負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)的藥物也具備解毒效果。這種效應(yīng)對(duì)于解毒效果的影響，通過(guò)PK/PD 模型間接得到了驗(yàn)證：Fettiplace等［55］的研究表明在大鼠布比卡因中毒模型中，脂肪乳所帶來(lái)的正性肌力作用對(duì)于解毒效果的影響與包封效應(yīng)相當(dāng)。因此這兩個(gè)理論在一定程度上解釋了為什么脂肪乳對(duì)于一些脂溶性較弱的藥物具備解毒效果。根據(jù)上述討論，可以合理推測(cè)，即使一種藥物是作用于非心血管系統(tǒng)的強(qiáng)脂溶性藥物，那么脂肪乳對(duì)其解毒效果可能依然會(huì)弱于其對(duì)作用于心血管功能（負(fù)性作用）的弱或者中等脂溶性藥物的解毒效果，如部分局麻類(lèi)藥物。

3.3 小 結(jié)

綜上所述，脂肪乳的3種效應(yīng)對(duì)于其解毒效果均具有重要作用，其中脂質(zhì)池理論賦予了脂肪乳作為解毒劑使用時(shí)的廣譜性，促代謝理論和心血管效應(yīng)使得脂肪乳作為解毒劑應(yīng)用于局麻類(lèi)等作用于心血管系統(tǒng)藥物中毒時(shí)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

脂肪乳的制備工藝簡(jiǎn)單成熟，是一種非常經(jīng)濟(jì)的治療劑，能為絕大多數(shù)患者所承受；其次，脂肪乳的使用至今已有40 余年，其安全性有著強(qiáng)有力的保障；同時(shí)脂肪乳的脂質(zhì)池使其可以作為一種廣譜解毒劑用于多種類(lèi)型藥物解毒；且隨著對(duì)脂肪乳的解毒機(jī)制研究越來(lái)越深入，特別是對(duì)于脂質(zhì)池理論的充分理解，加上大量成功或者失敗案例的報(bào)道，脂肪乳作為解毒劑的應(yīng)用范圍也逐漸清晰。脂肪乳所具有的這些優(yōu)勢(shì)讓其在解毒劑方向上具有非常良好的臨床應(yīng)用前景，因此也是目前唯一被推薦用于臨床的非特異性解毒劑。

但也應(yīng)注意到脂肪乳作為解毒劑使用還存在許多亟待解決的問(wèn)題：（1）脂質(zhì)池的存在降低了游離血藥濃度，改變了藥物分布，導(dǎo)致藥物更多被分配至肝臟和肌肉組織中從而發(fā)揮解毒效果。這種組織分布的改變對(duì)于某些類(lèi)型的藥物中毒解救是有利的，但是對(duì)于靶點(diǎn)在肝臟或者肌肉組織的藥物來(lái)說(shuō)，脂肪乳的使用可能會(huì)加劇藥物對(duì)肝臟或者肌肉的靶向性，甚至進(jìn)一步加深中毒癥狀；（2）相似地，脂肪乳的代謝增強(qiáng)作用和心血管效應(yīng)使得脂肪乳可能不適合于促代謝以及強(qiáng)心的藥物；（3）由于某些藥物本身性質(zhì)的原因，如一些非線(xiàn)性消除藥物，其藥效與劑量之間的關(guān)系存在一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，在高于此劑量時(shí)，劑量的改變對(duì)于藥效沒(méi)有明確的影響；只有低于此劑量，藥效才會(huì)隨著劑量的降低而迅速減弱。這使得在解救該類(lèi)藥物中毒時(shí)至少需要將體內(nèi)劑量降低至閾值之下，因此在使用脂肪乳解救時(shí)所需的劑量往往會(huì)大幅增加。即使脂肪乳的安全性很高，依然可能導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)的出現(xiàn)，這也限制了脂肪乳在解毒劑方面的使用；（4）脂肪乳主要通過(guò)改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物組織分布在藥物中毒解救中發(fā)揮解毒作用，同理，脂肪乳也可以改變正常劑量下藥物的代謝動(dòng)力學(xué)和組織分布從而減弱藥物療效。那么，對(duì)于同時(shí)使用其他藥物（非中毒藥物）的藥物中毒患者，脂肪乳的使用應(yīng)更為小心，避免導(dǎo)致其他藥物的濃度降至最低有效濃度之下。另一方面也提示對(duì)于同時(shí)使用脂肪乳和治療藥物的患者，藥物劑量應(yīng)該適當(dāng)增加，或者脂肪乳、藥物的服用時(shí)間應(yīng)仔細(xì)規(guī)劃，避免脂肪乳對(duì)于藥物療效的影響；（5）目前對(duì)脂肪乳解毒的研究主要是通過(guò)單一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者個(gè)別病例報(bào)道去說(shuō)明脂肪乳的有效性，而對(duì)脂質(zhì)池所賦予的廣譜性研究甚少，特別是在定量描述其廣譜性方面幾乎沒(méi)有相關(guān)研究，這些信息對(duì)于明確脂肪乳作為解毒劑使用的適用范圍，進(jìn)而幫助臨床醫(yī)生迅速判斷脂肪乳是否適用于某種藥物中毒，爭(zhēng)取搶救的黃金時(shí)間是不可或缺的。

由于脂肪乳會(huì)捕獲血液中游離藥物，從而加速大部分藥物代謝，最終緩解患者中毒癥狀。因此，本課題組正在通過(guò)定量表征脂肪乳對(duì)藥物的捕獲能力，如乳滴內(nèi)能容納的最大藥物分子數(shù)以及藥物進(jìn)入脂肪乳油相內(nèi)的速率，來(lái)預(yù)測(cè)脂肪乳對(duì)過(guò)量藥物的代謝動(dòng)力學(xué)影響，從而預(yù)評(píng)估脂肪乳解毒效果。相關(guān)研究結(jié)果表明，定量化的脂肪乳捕獲能力與藥物代謝動(dòng)力學(xué)受脂肪乳影響的程度之間存在顯著的相關(guān)性，據(jù)此建立的定量關(guān)系可以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)使用脂肪乳后，藥物代謝動(dòng)力學(xué)受影響的程度。而根據(jù)脂質(zhì)池理論-藥物lgP 建立的定量關(guān)系則不能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化。這是因?yàn)橹救椴东@能力同時(shí)反映了藥物在水和脂肪乳油相中的平衡，以及藥物從水相進(jìn)入油相的速率，更加精確地描述了脂肪乳捕獲藥物這一過(guò)程；而藥物lgP 僅僅反映了藥物在水和正辛醇中的分配平衡。該研究提出的脂肪乳捕獲能力是對(duì)脂質(zhì)池理論的修正和完善，據(jù)此可以更好地去判斷脂肪乳解毒療法在臨床上的應(yīng)用范圍，挽救更多患者的生命。

總之，脂肪乳被用于解毒劑的研究已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，但仍有大量問(wèn)題亟待解決，相關(guān)研究人員應(yīng)繼續(xù)深耕細(xì)作，解決脂肪乳作為解毒劑使用的相關(guān)問(wèn)題，從而加快推動(dòng)脂肪乳在臨床上的合理應(yīng)用。