影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌TACE中的應(yīng)用進(jìn)展

王 申，李 紅，王 曦，郭聿彭

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）2020年發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療指南中推薦Ⅱb期肝細(xì)胞癌患者接受經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（TACE）［1］，巴塞羅那臨床肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)（BCLC）亦指出，TACE可作為BCLC B期患者的一線治療措施［2］。然而TACE的療效具有顯著的個(gè)體差異，目前尚未有合適的方法評估其預(yù)后。因此，找尋有效的方法對TACE療效進(jìn)行量化及對肝細(xì)胞癌的生物學(xué)特征進(jìn)行評估對臨床工作具有較大的指導(dǎo)意義。

1 影像組學(xué)與TACE的發(fā)展與應(yīng)用

影像組學(xué)于2012年由荷蘭學(xué)者Lambin等［3］首次提出，是一種可將醫(yī)學(xué)影像資料轉(zhuǎn)化為高維可量化數(shù)據(jù)的方法。其融合了大數(shù)據(jù)技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像輔助診斷技術(shù)，可通過捕捉腫瘤瘤體本身及瘤周圖像，將其轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅肯袼攸c(diǎn)的集合，進(jìn)而分析腫瘤組織成分及周圍組織環(huán)境，得到腫瘤的生物學(xué)特征，達(dá)到預(yù)測治療后復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)間長短等目的。影像組學(xué)的一般步驟包括圖像獲取、感興趣區(qū)（ROC）繪制、特征提取與量化篩選、數(shù)據(jù)庫建立共享、個(gè)體數(shù)據(jù)分析［4］。ROC有人工和自動勾畫兩種方式，且各有優(yōu)點(diǎn)；特征提取與篩選的常用方式包括Z-score標(biāo)準(zhǔn)化處理、最小絕對值收縮、10倍交叉驗(yàn)證等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，最終只選取少量特征進(jìn)行模型構(gòu)建。常用的影像組學(xué)特征包括以下幾類：基于腫瘤統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的特征，如直方圖中位數(shù)、高低對照等；基于形狀或紋理的特征，如面積與體積之比、邊緣光整或有毛刺等；基于圖像灰度的特征，如基于灰度行程長度矩陣（GLRLM）的特征如相關(guān)信息度等［5］。

TACE是目前最常用的肝癌介入治療方法之一，通過經(jīng)皮穿刺股動脈插管技術(shù)（Seldinger）將導(dǎo)管置入腫瘤供血血管進(jìn)行DSA造影，并注入栓塞劑（標(biāo)準(zhǔn)用明膠海綿顆粒、DEB等）和化療藥物（鉑類、蒽環(huán)類、氟尿嘧啶、喜樹堿類、吉西他濱），從而達(dá)到小范圍精準(zhǔn)化療及阻斷腫瘤血供雙重目的［6-7］。TACE客觀療效好，術(shù)后并發(fā)癥較少，在治療中期肝癌及部分晚期肝癌中有重要作用。

影像組學(xué)自提出以來逐步應(yīng)用于肺癌［6］、結(jié)直腸癌［7］、乳腺癌［8］、肝癌［9］等疾病，對腫瘤的初步診斷、治療過程中監(jiān)測療效及預(yù)測預(yù)后起到了及時(shí)有效的作用。自2018年Kim等［10］將CT影像組學(xué)應(yīng)用于接受TACE治療的肝癌患者以來，越來越多學(xué)者將影像組學(xué)應(yīng)用于TACE。以下簡要介紹單獨(dú)影像組學(xué)對TACE的療效預(yù)測、影像組學(xué)指導(dǎo)肝細(xì)胞癌治療方案制定及影像組學(xué)-臨床資料聯(lián)合模型對肝細(xì)胞癌TACE治療后生存率的預(yù)測。

2 影像組學(xué)在TACE中的應(yīng)用方法

2.1 單獨(dú)影像組學(xué)預(yù)測TACE療效

翁煒等［11］選取了123例TACE單一治療的肝癌患者，擬建立基于MRI的影像組學(xué)模型預(yù)測TACE療效。經(jīng)過多種方法的數(shù)據(jù)處理，最終得到了Correlation_angle135_offset4，InverseDiffere nce Moment_angle45_offset4，std Deviation，Cluster Prominence_angle135_offset4，Inertia_angle135_offset4共5個(gè)特征性紋理參數(shù)。通過比對術(shù)后復(fù)發(fā)情況發(fā)現(xiàn)，這些特征能夠較為精準(zhǔn)地與術(shù)后是否復(fù)發(fā)匹配起來，且訓(xùn)練組和驗(yàn)證組間基本無差異，說明基于MRI的影像組學(xué)能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測TACE的近期療效。

Sun等［12］使用了來自西門子和UIH公司的5臺不同的MR機(jī)器進(jìn)行了常規(guī)T1WI、T2WI，以及T2壓脂、DWI（b=0及b=500）掃描，最終提取了各個(gè)序列中通過數(shù)據(jù)處理提取的共1 597個(gè)影像組學(xué)特征，建立了多參數(shù)MRI影像組學(xué)模型。他們將每個(gè)不同序列提取出的特征分別構(gòu)成了單獨(dú)模型，并將1 597個(gè)特征合成一個(gè)聯(lián)合模型，兩者進(jìn)行對比驗(yàn)證，最終發(fā)現(xiàn)聯(lián)合模型的效果強(qiáng)于單獨(dú)模型，證明基于MRI的多參數(shù)模型能夠預(yù)測TACE的療效且準(zhǔn)確度優(yōu)于單獨(dú)模型。

Niu等［13］回顧性 分析了2009至2016年多次接受TACE治療的患者，通過對CT增強(qiáng)動脈期的圖像進(jìn)行分析，提取了8個(gè)影像組學(xué)特征，并選擇適當(dāng)?shù)拈撝祵⒂跋窠M學(xué)特征進(jìn)行量化并評分，將患者分為預(yù)后有顯著差異的高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。選取的患者多年內(nèi)接受TACE治療均在3～7次，建立的CT影像組學(xué)模型不僅能直接用于預(yù)測TACE療效，還間接證明了TACE的療效具有顯著個(gè)體差異，評估了患者的風(fēng)險(xiǎn)性。應(yīng)用此種模型篩選出一部分TACE療效不佳的患者，及時(shí)更換治療計(jì)劃，這對肝癌患者意義重大。

目前較多影像組學(xué)仍然基于CT。除了CT快速、便捷等一般原因之外，還因?yàn)榧y理特征是最早用于研究腫瘤的影像特征之一。早期實(shí)驗(yàn)?zāi)康拇蠖鄡H限于判斷肝臟占位的良惡性［14］。之后除了紋理特征，還通過從ROC提取的形態(tài)特征、直方圖特征和基于GLCM特征來判斷肝臟腫瘤的病理分型和預(yù)測某種治療方法的療效。此外，CT圖像中提取的影像組學(xué)特征主要是通過小波變換產(chǎn)生的。Chun等［15］證實(shí)小波變換能夠?qū)⑼|(zhì)性的正常組織和異質(zhì)性的腫瘤組織區(qū)分開，基于小波變換處理的圖像可用于疾病的診斷及療效的預(yù)測。

2.2 利用影像組學(xué)選擇治療方案

Fu［16］等隨機(jī)選擇了影像資料和1年以上隨訪記錄完整的接受肝切除術(shù)或TACE的肝細(xì)胞癌患者，使用基于CT的影像組學(xué)提取紋理特征和灰度特征來預(yù)測肝切除術(shù)或TACE療效。主要的觀察指標(biāo)是無進(jìn)展生存率（PFS），在實(shí)驗(yàn)中共提取出607個(gè)有效特征用以評估兩種治療方案的療效。結(jié)果顯示，在排除臨床因素導(dǎo)致的差異后，部分患者的肝切除術(shù)和TACE PFS無明顯差異，此時(shí)TACE因其創(chuàng)傷性小可以作為更優(yōu)的選擇。該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明TACE的療效具有個(gè)體差異性，用簡單的CT圖像幫助選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼椒▽εR床醫(yī)生和患者都是事半功倍的。

2.3 影像組學(xué)與臨床資料聯(lián)合模型（CR）在TACE中的應(yīng)用

除了用單純的影像組學(xué)配合TACE進(jìn)行術(shù)前預(yù)測和治療方案選擇外，影像組學(xué)與臨床資料的聯(lián)合在某些學(xué)者的研究中效果更為顯著。Chen［17］等分別勾畫了每個(gè)TACE患者治療前瘤體和瘤周CT平掃、增強(qiáng)動脈期、門脈期和延遲期的共8個(gè)ROC，并通過數(shù)據(jù)處理之后得到了18個(gè)影像組學(xué)特征，另外對于臨床資料如肝功能指標(biāo)、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤直徑等，以每項(xiàng)指標(biāo)的正常值為標(biāo)準(zhǔn)將其分為高于、低于正常值兩組，最終構(gòu)建了由18個(gè)影像組學(xué)特征（14個(gè)來自于瘤體增強(qiáng)動脈期，3個(gè)來自于瘤體平掃，1個(gè)來自于瘤周動脈期）和4個(gè)臨床指標(biāo)（血AFP水平、BCLC分期、腫瘤位置和動脈期明顯強(qiáng)化）共同構(gòu)成的CR模型。本實(shí)驗(yàn)的訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的敏感度高達(dá)94%和90%，這說明CR模型能更有效地預(yù)測TACE患者預(yù)后。

Meng等［18］也建立了基于增強(qiáng)CT的CR模型，在得到的6個(gè)特征中，3個(gè)來自于門脈期瘤體，1個(gè)來自于門脈期瘤周，2個(gè)來自于動脈期瘤周；臨床資料選取腫瘤大小、血清AFP水平和腫瘤數(shù)目有較為顯著的意義。在進(jìn)一步的多變量Cox數(shù)據(jù)研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤數(shù)目在4個(gè)以上和4個(gè)以下時(shí)，CR模型的預(yù)測效能差異較大，因此分別建立了腫瘤數(shù)小于4和4以上的CR模型。此實(shí)驗(yàn)將腫瘤數(shù)目單獨(dú)作為分組標(biāo)準(zhǔn)，這也可能是模型準(zhǔn)確率較高的原因之一。

Kim等［10］通過建立單獨(dú)影像組學(xué)模型、單獨(dú)臨床資料模型和CR聯(lián)合模型并互相比較，得出了CR模型比單獨(dú)模型準(zhǔn)確率和敏感度更高的結(jié)論。在基于CT的影像組學(xué)方面選擇了4個(gè)代表腫瘤的直方圖特征、2個(gè)形狀紋理特征、5個(gè)來自于GLCM的特征及1個(gè)基于圖像強(qiáng)度大小區(qū)域矩陣的特征；臨床資料方面，在多變量Cox回歸分析中有意義的指標(biāo)為腫瘤大小、血AFP水平及Child-Pugh評分。最終結(jié)果顯示，CR模型的有效率分別是單影像組學(xué)模型的2.7倍和單臨床資料模型的4.1倍。

Song等［19］也建立了臨床、影像組學(xué)單獨(dú)模型和CR模型，提取的臨床指標(biāo)包括BCLC分期、血AFP、年齡、腫瘤形狀、瘤周強(qiáng)化程度。影像組學(xué)方面，瘤體選取了308個(gè)特征，瘤周選取了334個(gè)特征。之后，將影像組學(xué)單獨(dú)模型、臨床資料單獨(dú)模型和CR模型分別與驗(yàn)證組CT圖像的增強(qiáng)動脈期和門脈期瘤體，門脈期瘤體周圍1 mm、3 mm和5 mm的瘤周區(qū)域進(jìn)行驗(yàn)證，最終不僅證明了CR組合模型的準(zhǔn)確性強(qiáng)于單獨(dú)模型，還發(fā)現(xiàn)了勾畫動脈期瘤體為ROC時(shí)使用本CR模型效果最好。

以上3個(gè)實(shí)驗(yàn)提取的影像特征除了來源于CT平掃和增強(qiáng)動脈期，部分特征還來自于增強(qiáng)門脈期。動脈期腫瘤本體與正常肝組織的血流差異表現(xiàn)得最為明顯，因此動脈期代表此種血供差異的影像特征最多［20］。門脈期時(shí)肝細(xì)胞癌的強(qiáng)化程度逐漸減退，與正常組織差異減小，因此提取的特征較動脈期會更少，這可能與張小峰等［21］提到的HCC腫瘤微血管浸潤有關(guān)。此外，門脈期還能提取到特異性影像組學(xué)特征的另一種原因可能是每個(gè)病灶都有不同的紋理特征，不同的紋理導(dǎo)致不同的血管生長，因此門脈期HCC實(shí)際上也是紋理、形狀特征的一種體現(xiàn)。

相對于影像組學(xué)特征而言，臨床資料更能強(qiáng)調(diào)患者的腫瘤負(fù)擔(dān)，特別是血AFP水平和腫瘤的大小，這兩個(gè)臨床因素能夠代表腫瘤對患者帶來的生存負(fù)擔(dān)程度。

3 結(jié)語

目前影像組學(xué)應(yīng)用于肝癌TACE的研究較少，主要在于HCC本身的特質(zhì)和影像組學(xué)面臨的一些難題。首先，部分HCC呈浸潤性生長，機(jī)器自動勾畫ROC時(shí)難以判斷腫瘤邊界，人工勾畫又存在較大的主觀因素影響和差異，這就對準(zhǔn)確勾畫ROC造成了阻礙。瘤周區(qū)域?qū)τ跋窠M學(xué)特征提取有影響主要是因?yàn)槠涑煞峙c瘤體及正常肝組織都不盡相同。Chen等［22］提出HCC的瘤周區(qū)域單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞較為豐富。在絕大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)中，學(xué)者們排除了靠近肝內(nèi)大血管、膽管和膽囊Glisson鞘的病變。有些肝癌病灶內(nèi)有出血壞死，會影響此區(qū)域內(nèi)影像組學(xué)特征的提取，這對最終的統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生影響［23］，避開難以勾畫的區(qū)域是目前較常用的方法。其次，影像組學(xué)目前仍然不完全成熟，每個(gè)學(xué)者采用的影像設(shè)備及圖像算法不同，導(dǎo)致了其他學(xué)者無法驗(yàn)證及臨床使用最終得到的模型［24］。除此之外，中國和西方國家的肝癌由于飲食習(xí)慣和地域差異并不完全相同［25］，這也是影像組學(xué)在肝癌研究方面較難有全球統(tǒng)一使用的模型的原因之一。不過目前尚未有研究對比不同病因?qū)е碌腍CC其影像組學(xué)特征是否有差異。

目前全球有諸多前瞻性研究圍繞TACE與免疫聯(lián)合治療肝癌。相對于TACE而言，免疫療法創(chuàng)傷性小，且能夠通過提高機(jī)體對化療的敏感性而提高化療效率。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，侖伐替尼聯(lián)合TACE能顯著改善無法切除晚期HCC的預(yù)后，且安全性可 靠［26］。

綜上所述，影像組學(xué)可以術(shù)前預(yù)測TACE療效，對患者治療方案進(jìn)行個(gè)體化指導(dǎo)，還可以和臨床資料結(jié)合判斷肝癌異質(zhì)性。因此，認(rèn)為影像組學(xué)應(yīng)用于TACE是極具臨床潛力的。