胰腺術(shù)后胰瘺防治的若干熱點(diǎn)問題

許靜涌 楊尹默

手術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)是胰十二指腸切除、胰體尾切除、部分胰腺切除等術(shù)后發(fā)生的胰管與外界的異常交通。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組中國胰腺數(shù)據(jù)中心(China Pancreas Data Center,CPDC)2022年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國胰腺癌術(shù)后A級胰瘺即生化漏的發(fā)生率為58.0%，臨床相關(guān)胰瘺中B級胰瘺為25.5%，C級胰瘺為2.5%，是胰腺術(shù)后發(fā)生率最高的并發(fā)癥[1]，也是引發(fā)術(shù)后出血、感染等局部及全身并發(fā)癥、導(dǎo)致不良結(jié)局的主要原因。

一、術(shù)后胰瘺的診斷與分級

術(shù)后胰瘺的診斷一直沿用國際胰腺外科研究小組(international study group of pancreatic surgery，ISGPS)發(fā)布的定義標(biāo)準(zhǔn)。2005年ISGPS推出第一版定義與分級方法，旨在統(tǒng)一認(rèn)識，能夠在同一標(biāo)準(zhǔn)之下進(jìn)行學(xué)術(shù)交流[2]。歷經(jīng)11年的臨床驗證，該標(biāo)準(zhǔn)獲得廣泛認(rèn)可與應(yīng)用，但也顯現(xiàn)出一些不足及缺陷，主要是在對A級及C級胰瘺的定義方面不夠確切，臨床相關(guān)性不強(qiáng)，使不同機(jī)構(gòu)、不同學(xué)者在應(yīng)用過程中對A級及C級胰瘺的歸類存在模糊及灰色地帶，易致混淆。因此，ISGPS于2016年對2005年版的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新與修訂[3]，診斷方面仍沿用術(shù)后第3天引流液淀粉酶高于正常血淀粉酶上限3倍的標(biāo)準(zhǔn)。在分級方面，新標(biāo)準(zhǔn)更加注重將胰瘺導(dǎo)致的臨床結(jié)局及所需要的干預(yù)方式作為判斷依據(jù)。將既往單純引流液淀粉酶升高而未導(dǎo)致臨床癥狀及醫(yī)療行為改變的A級胰瘺定義為生化漏(bioleakage)，即其只有檢驗學(xué)意義，而無臨床意義，不再納入胰瘺的統(tǒng)計范疇之內(nèi)。新標(biāo)準(zhǔn)對C級胰瘺的定義更加明確，即因胰瘺導(dǎo)致的器官功能不全、再次手術(shù)或病人死亡。B級胰瘺涵蓋的范疇較為寬泛，包括需要保留引流管超過3周、合并感染但無器官功能不全、胰瘺所致并發(fā)癥需要經(jīng)皮穿刺引流、內(nèi)鏡、介入等措施干預(yù)等?；谝券浰屡R床結(jié)局的差異，是否需要對B級胰瘺進(jìn)一步細(xì)化分層，仍存在爭議。我們團(tuán)隊基于兩個中心的回顧性研究，將B級胰瘺是否需要進(jìn)行有創(chuàng)性干預(yù)分為B1級和B2級胰瘺，結(jié)果顯示(B1級胰瘺病人無需經(jīng)皮穿刺引流、內(nèi)鏡、介入等有創(chuàng)性干預(yù)，該級病人的圍手術(shù)期其他并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后住院時間和住院費(fèi)用等均與生化漏病人相當(dāng))而B2級胰瘺即需要有創(chuàng)干預(yù)者的相關(guān)預(yù)后指標(biāo)與前者存在顯著性差異，提示將B級胰瘺進(jìn)一步分層具有合理性[4]。也有學(xué)者建議，將無需有創(chuàng)性干預(yù)的B級胰瘺即我們分類的B1級胰瘺，進(jìn)一步分層為單純帶管超過3周組和內(nèi)科干預(yù)組，也得出相似結(jié)論[5]。

需要特別強(qiáng)調(diào)，胰瘺的診斷有賴于術(shù)后對腹腔引流的淀粉酶檢測，建立通暢的引流非常必要。臨床實踐中有拔除引流管后發(fā)生腹腔積液及感染等胰瘺相關(guān)并發(fā)癥的情況，也有引流液淀粉酶雖然不高，但合并有胰瘺相關(guān)臨床表現(xiàn)或引流區(qū)域以外的液體積聚，經(jīng)穿刺引流液淀粉酶測定而診斷為胰瘺，上述臨床現(xiàn)象均提示引流不暢，臨床實踐中應(yīng)以臨床表現(xiàn)結(jié)合檢驗、影像等綜合評價，不可機(jī)械僵化執(zhí)行胰瘺的診斷標(biāo)準(zhǔn)；其次，胰瘺處于動態(tài)變化之中，可以由生化漏演變?yōu)锽級甚至C級胰瘺，應(yīng)隨時調(diào)整診治策略；再次，應(yīng)以發(fā)展的視角評價胰瘺的定義標(biāo)準(zhǔn)，引流液淀粉酶檢測大于血清值3倍及其分級，均為人為定義，臨床意義即對診療措施的指導(dǎo)性及病人轉(zhuǎn)歸的預(yù)見性是其合理性與可行性的基礎(chǔ)，應(yīng)密切結(jié)合臨床不斷修訂,使之趨于完善合理。

二、術(shù)后胰瘺的危險因素

術(shù)后胰瘺的診斷具有后置性，即在發(fā)生后乃至治療后才能診斷并分級。因此，明確胰瘺的危險因素、建立預(yù)測模型或評分系統(tǒng)有助于預(yù)防與早期診斷。近年來國內(nèi)外均有胰瘺相關(guān)預(yù)測模型的研究報告，為目前熱點(diǎn)課題。綜合而言，胰瘺的危險因素可歸納為3大類：(1)病人相關(guān)因素：包括性別、年齡、術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥(如高血壓、糖尿病等)、ASA評分、術(shù)前貧血、梗阻性黃疸以及術(shù)前某些血清學(xué)指標(biāo)如白蛋白、C反應(yīng)蛋白等；(2)胰腺相關(guān)因素：包括原發(fā)疾病的病理類型、胰腺質(zhì)地、胰管直徑等；(3)手術(shù)相關(guān)因素：包括術(shù)者經(jīng)驗及技術(shù)、吻合方式、縫線選擇、術(shù)中出血、術(shù)中輸液、術(shù)后引流液淀粉酶含量等。基于上述危險因素建立的各種預(yù)測模型多是源于單中心的回顧性分析，在納入樣本量、病人、胰腺消化道重建、數(shù)據(jù)質(zhì)量、統(tǒng)計方法等多方面均存在偏倚等混雜因素的影響，權(quán)重各異，導(dǎo)致上述各種預(yù)測模型的影響力及臨床指導(dǎo)性有限。

在前述諸多胰瘺預(yù)測模型中，胰瘺評分(pancreatic fistula score，PFS)在國內(nèi)外獲得較為廣泛的認(rèn)可與應(yīng)用，包含病理類型、胰腺質(zhì)地、胰管直徑及術(shù)中出血等4個危險因素[6]。2017年荷蘭胰腺癌小組對其進(jìn)行改良，提出了替代性的PFS評分系統(tǒng)(alternative PFS，a-PFS)，納入了胰腺質(zhì)地、胰管直徑和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)3個危險因素，并在歐洲進(jìn)行了多中心驗證[7]。2021年，ISGPS提出了基于胰腺質(zhì)地和胰管直徑兩個指標(biāo)的胰瘺預(yù)測系統(tǒng)，共分為4級，A級：胰腺質(zhì)硬且主胰管直徑>3 mm；B級：胰腺質(zhì)硬且主胰管直徑≤3 mm；C級：胰腺質(zhì)軟且主胰管直徑>3 mm；D級：胰腺質(zhì)軟且主胰管直徑≤3 mm。ISGPS通過文獻(xiàn)回顧及Meta分析，驗證了該分級與術(shù)后胰瘺的相關(guān)性，其中胰腺質(zhì)地較主胰管直徑與胰瘺更具相關(guān)性[8]。

值得注意的是，在多個評分系統(tǒng)中均涉及胰腺質(zhì)地，多以術(shù)者術(shù)中主觀判斷作為定義標(biāo)準(zhǔn)，包括“質(zhì)軟(soft)”、“質(zhì)脆(brittle)”、“易碎(friable)”等主觀性描述，目前尚缺乏公認(rèn)的客觀評價方法和指標(biāo)。我們團(tuán)隊?wèi)?yīng)用胰腺實質(zhì)動脈期與延遲期CT值比例代替a-PFS中的胰腺質(zhì)地，以提高對胰腺質(zhì)地描述的客觀性，通過回顧性研究中驗證了其良好的預(yù)測效果[9]。此外，MRI、超聲彈性成像等影像技術(shù)在評價胰腺質(zhì)地方面的應(yīng)用也有報道。

三、手術(shù)后胰瘺的預(yù)防

上述預(yù)測模型及評分系統(tǒng)均由易于量化的病人及其胰腺相關(guān)因素組成，屬于客觀指標(biāo)，易于比較。除病人因素及吻合方式之外，難以量化的術(shù)者技術(shù)性因素實際上對胰瘺有著更具決定性的影響值得高度重視，如縫合的質(zhì)量、針距與打結(jié)的張力、縫線的選擇等。

1.術(shù)前準(zhǔn)備：針對前述胰瘺危險因素，進(jìn)行針對性處理，力爭在短期內(nèi)改善，如術(shù)前梗阻性黃疸和低血白蛋白水平等。梗阻性黃疸與術(shù)后胰瘺的相關(guān)性并不明確，術(shù)前是否減黃仍存爭議[10-11]。血白蛋白水平體現(xiàn)術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)及機(jī)體炎性反應(yīng)，營養(yǎng)不良是術(shù)后胰瘺等并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素。我們團(tuán)隊兩家中心的數(shù)據(jù)顯示，對于具有高營養(yǎng)風(fēng)險的病人(營養(yǎng)風(fēng)險篩查NRS2002評分≥5分)，術(shù)前給予營養(yǎng)支持可減少術(shù)后胰瘺的發(fā)生[12]。因此，對于擬行胰十二指腸切除的病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行營養(yǎng)篩查及評定，并根據(jù)結(jié)果給予相應(yīng)的營養(yǎng)干預(yù)，干預(yù)時間至少為術(shù)前的7～10天[13]。

2.胰腸吻合方式與技術(shù)：荷蘭胰腺癌小組建立的胰腺吻合網(wǎng)站(http://pancreatic-anastomosis.com)收集了來自全球各大中心的68種吻合方式，分成胰腺空腸的對端吻合、端側(cè)吻合和胰胃吻合三大類。其中胰腸吻合仍是主流，包括套入式吻合和胰管-黏膜吻合，其他改良方法多以此兩種術(shù)式為基礎(chǔ)[14]。胰管-黏膜吻合以其安全性、可重復(fù)性、易于質(zhì)控等優(yōu)勢，目前應(yīng)用呈顯著增多態(tài)勢[15]。近年來，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)發(fā)展迅速，在胰腸吻合方式方面化繁為簡，在理念與技術(shù)層面多有創(chuàng)新與突破，我國學(xué)者貢獻(xiàn)卓著，提出了多種利于在腔鏡下完成的胰腸吻合方式，對開放手術(shù)胰腸吻合同樣產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，如“陳氏”吻合、洪氏一針法、“301”吻合等，從技術(shù)層面使胰腸吻合得以簡化，也顯著降低了嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生率。

作為術(shù)者，應(yīng)熟練掌握2～3種不同的吻合方式，以便應(yīng)對不同的臨床情況，降低選擇不當(dāng)所致的胰瘺風(fēng)險。此外，應(yīng)特別注重吻合質(zhì)量對術(shù)后胰瘺的決定性影響，所謂內(nèi)容決定形式，吻合方式屬于形式范疇，而吻合質(zhì)量屬于內(nèi)容范疇，應(yīng)特別注重對操作細(xì)節(jié)的把控，如對組織質(zhì)量的感受、針距大小、進(jìn)針深淺、打結(jié)方向、牽拉力度等。

3.縫線選擇：任何吻合都有從機(jī)械連接到生物愈合的過程，而保證吻合口初期機(jī)械連接的主要因素是縫線的選擇?？p線是維持胰腺與消化道機(jī)械連接的重要工具，應(yīng)在愈合早期保持足夠的抗張強(qiáng)度，在愈合遠(yuǎn)期有良好的組織相容性。胰腸吻合口比鄰膽腸吻合口，胰液與膽汁及其混合物為堿性環(huán)境，應(yīng)選擇耐堿性的縫線用于胰腸吻合，以降低縫線抗張強(qiáng)度的衰減。對于胰管-黏膜吻合，提倡以5-0單股可吸收線如PDSⅡ或PDSⅡ-plus完成內(nèi)層縫合，視胰管直徑選擇間斷或連續(xù)縫合；對于外層，縫線張力要足以保證胰腺斷面與空腸漿肌層的充分貼合，同時盡可能減少縫合及打結(jié)過程中對胰腺組織的損傷切割，可以應(yīng)用4-0的Prolene線連續(xù)縫合[16]。綜上，熟練的縫合技術(shù)，合理的縫線選擇，是降低胰瘺發(fā)生的關(guān)鍵因素，做到“以工運(yùn)器，以器補(bǔ)工”。

4.胰管內(nèi)支架引流：胰管內(nèi)是否留置支架，內(nèi)引流還是外引流，仍有爭論。在比較支架外引流與胰管內(nèi)不留置支架方面，有多篇隨機(jī)對照試驗(RCT)研究顯示無引流組的術(shù)后胰瘺發(fā)生率顯著升高，特別是對于胰腺質(zhì)地軟及胰管不擴(kuò)張的病人[17-18]。在比較支架管內(nèi)外引流方面，研究結(jié)論不盡相同，有研究顯示二組術(shù)后胰瘺發(fā)生率無差異[19]，有的傾向于外引流[20]，更多的傾向于內(nèi)引流[21-22]。我們認(rèn)為，對于胰管細(xì)、胰腺軟等胰瘺高危病人，胰管內(nèi)留置支架內(nèi)引流有助于胰腸吻合的操作，避免縫閉胰管；近期可以分流胰液以減少其對胰腸吻合口的刺激消化，遠(yuǎn)期尚有助于避免胰腸吻合口狹窄，特別是對基于“瘺管理論”未行確切胰管-黏膜吻合的病人，尤顯必要。對于胰管直徑≥3 mm的病人，胰瘺低危，可不予留置。

5.胰腺斷面處理：近年來圍繞胰腸吻合的技術(shù)改良，可以歸納為兩個方面，一是針對主胰管的處理，如胰管-黏膜、“瘺管理論”、支架留置等；二是針對胰腺斷面的處理。胰腺外分泌功能旺盛，斷面內(nèi)含有大量分支胰管及血管的斷端，是潛在胰瘺及出血的因素。傳統(tǒng)套入式吻合的缺陷之一是胰腺斷端裸露于腸腔內(nèi)，出血及胰瘺的風(fēng)險較大，近年來應(yīng)用呈顯著減少態(tài)勢。“陳氏吻合”、Blumgart改良等均是側(cè)重于對胰腺斷面的處理。對于胰管-黏膜吻合，還應(yīng)注意保障胰腺斷面與空腸壁的緊密貼合，創(chuàng)造利于愈合的基礎(chǔ)。

對于遠(yuǎn)端胰腺手術(shù)，如何處理胰腺斷端仍然存在爭論。多項RCT研究及Meta分析比較器械閉合與手工縫合對術(shù)后胰瘺的影響，結(jié)果并無明顯差異[23-24]。近期一項RCT研究比較器械閉合與超聲刀離斷胰腺，且不進(jìn)行手工縫合及主胰管處理對胰瘺的影響，兩組術(shù)后胰瘺發(fā)生率并無差異，但在入組標(biāo)準(zhǔn)中，作者只納入了術(shù)中超聲顯示胰腺厚度≤17 mm的病人[25]。對于胰腺厚度較大的病人，器械離斷易致壓榨損傷，胰瘺的風(fēng)險較大，應(yīng)注意閉合器在夾閉胰腺過程中緩慢施壓，施壓閉合時間并無統(tǒng)一規(guī)定，一般應(yīng)在1分鐘以上，器械閉合后應(yīng)維持該狀態(tài)2分鐘以上，實際上是提供給胰腺塑形的過程，以減少缺血壞死。擊發(fā)后應(yīng)維持閉合狀態(tài)1分鐘以上，可減少切緣出血。為方便記憶，我們提出上述“1-2-1”原則[26]。離斷完畢后如胰腺切緣少量滲血，壓迫或電凝后多可止血；出血較多或閉合不滿意時，應(yīng)附以Prolene線加固縫合。胰腺厚度大或有炎癥質(zhì)脆時，寧可放棄器械閉合，也不可強(qiáng)行暴力施壓，宜改為電刀或超聲刀離斷后手工縫合。

四、手術(shù)后胰瘺的治療

手術(shù)后胰瘺的治療原則是基于通暢引流的綜合治療。胰瘺引流不暢而繼發(fā)腹腔或胰周積液是引發(fā)其他并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，與引流管堵塞、移位或位置不當(dāng)有關(guān)。積液多位于胰腸吻合口周圍、兩側(cè)膈下，持續(xù)的液體積聚會引發(fā)一系列臨床癥狀，如發(fā)熱、腹痛、胃排空延遲等，如引流不暢可繼發(fā)感染、出血等后續(xù)并發(fā)癥。通暢引流是胰瘺局限及愈合的基礎(chǔ)，如果引流不暢或腹腔形成新的包裹性積液，應(yīng)及時在超聲或CT引導(dǎo)下穿刺置管引流。在引流通暢的基礎(chǔ)上，合理選擇其他支持治療有利于胰瘺的局限及愈合，包括營養(yǎng)支持、抗生素和生長抑素及其類似物的應(yīng)用等。

胰腺切除術(shù)后胰瘺是術(shù)后不良事件的“萬惡之源”，是胰腺外科醫(yī)生不可規(guī)避的風(fēng)險之一。胰瘺雖不可能完全避免，但通過提高手術(shù)操作及圍手術(shù)期管理水平，可顯著降低B、C級胰瘺的發(fā)生率。