術(shù)后早期炎癥指標(biāo)對(duì)胰十二指腸切除術(shù)后嚴(yán)重胰瘺的預(yù)測(cè)作用

鄭浩, 劉洋, 王寧, 朱澤斌, 郭亞飛, 黃強(qiáng)

胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy, PD）是用于治療包括位于胰頭、十二指腸、膽總管下段良惡性病變的經(jīng)典的手術(shù)方式[1］。雖然數(shù)十年來(lái)手術(shù)技巧及重癥監(jiān)護(hù)水平顯著提高, 但PD后并發(fā)癥的發(fā)生率仍高達(dá)60%, 死亡率接近2%～3%[2］。各種吻合口瘺是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生及病人死亡的主要原因。其中, 胰瘺的發(fā)生往往繼發(fā)嚴(yán)重的腹腔感染和出血, 這些都是影響病人預(yù)后及長(zhǎng)期生存的主要因素[3-4］。近年來(lái), 胰腺外科的醫(yī)生們對(duì)胰瘺的治療策略從明確有胰瘺發(fā)生才采取相應(yīng)治療的相對(duì)保守的治療策略, 逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛g(shù)后早期通過(guò)預(yù)測(cè)胰瘺發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胰瘺病人采取相應(yīng)預(yù)防措施的更為積極的治療策略[5-6］。所以, 尋找能在術(shù)后早期預(yù)測(cè)胰瘺發(fā)生的簡(jiǎn)單、可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)就顯得尤為重要。C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）及血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）是反應(yīng)機(jī)體損傷和炎癥反應(yīng)的較敏感的生物標(biāo)志物[7-8］。當(dāng)前一些研究證實(shí), CRP和降鈣素原可以在一定程度上預(yù)測(cè)胰腺術(shù)后胰瘺發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn), 但也有研究顯示了不同的結(jié)果[9-12］。而NLR、PLR預(yù)測(cè)PD術(shù)后胰瘺等并發(fā)癥的相關(guān)研究則較少。本研究旨在探討CRP、降鈣素原、NLR、PLR對(duì)PD術(shù)后嚴(yán)重胰瘺的預(yù)測(cè)作用, 以期為嚴(yán)重胰瘺的早期治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年8月至2021年4月在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科接受胰十二指腸切除且有完整資料的病人117例。其中男性病人71例, 女性病人46例, 中位年齡64歲, 范圍為21～80歲。納入研究的病人均行PD。采用標(biāo)準(zhǔn)的Child法重建, 胰腸吻合采用胰管-空腸黏膜雙層縫合, 常規(guī)放置胰管內(nèi)支架, 于胰腸及膽腸吻合口附近放置腹腔引流管各一根。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲且＜85歲。②胰頭、膽總管下段、十二指腸乳頭部的良惡性腫瘤等行胰十二指腸切除的病人。③病人或其近親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因外傷需行胰十二指腸切除的病人。②術(shù)前即有機(jī)體嚴(yán)重感染而感染未良好控制的病人。③有自身免疫等疾病可能導(dǎo)致降鈣素原數(shù)值異常的。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 胰瘺的定義及分級(jí)依據(jù)2016年國(guó)際胰腺外科研究小組（International Study Group of Pancreatic Surgery, ISGPS）對(duì)胰瘺的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將胰瘺分為生化瘺（A級(jí)）、臨床相關(guān)胰瘺（B、C級(jí)）[13］。參考Nappo等[14］的研究并結(jié)合本中心的實(shí)際情況, 我們將B級(jí)胰瘺分為2個(gè)亞組：①B1：僅需要留置胰周引流管3周以上, 而不需要改變其他任何治療策略的病人；②B2：胰周引流管需要留置3周以上, 且需要改變藥物治療策略（包括升級(jí)抗生素、更改腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)為腸外營(yíng)養(yǎng)、使用生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物、輸血等）或需要進(jìn)行有創(chuàng)干預(yù)治療措施（包括B超引導(dǎo)下的經(jīng)皮或內(nèi)鏡穿刺引流、介入治療等）的病人。本研究中將B2組及C級(jí)胰瘺組病人定義為嚴(yán)重胰瘺組, 無(wú)胰瘺病人及B1胰瘺組病人定義為非嚴(yán)重胰瘺組。

1.3 方法通過(guò)詳細(xì)閱讀病人病歷資料, 記錄病人的一般情況, 術(shù)后第1天和第3天的CRP、降鈣素原、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等指標(biāo), 記錄是否有胰瘺、腹腔感染、出血等并發(fā)癥及處理措施和預(yù)后情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用±s表示, 兩組變量方差齊則組間比較采用t檢驗(yàn), 如兩組變量方差不齊, 則采用校正t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（第25、第75百分位數(shù)）[M（P25,P75）］表示, 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。依據(jù)受試者操作特征曲線（ROC曲線）曲線下面積（AUC）了解術(shù)后相關(guān)炎癥指標(biāo)對(duì)胰瘺的預(yù)測(cè)作用, 并計(jì)算靈敏度、特異度及最佳截?cái)嘀?。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人一般資料研究納入的117例病人, 發(fā)生B級(jí)胰瘺34例（其中B1級(jí)胰瘺10例, B2級(jí)胰瘺24例）, C級(jí)胰瘺2例。嚴(yán)重胰瘺組（B2組+C組）和非嚴(yán)重胰瘺組（無(wú)胰瘺組+B1組）比較, 年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、術(shù)前膽紅素、手術(shù)時(shí)間、出血量、術(shù)前是否有膽道引流、術(shù)后病理（良惡性）均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）, 見(jiàn)表1。

表1 胰十二指腸切除術(shù)術(shù)后非嚴(yán)重胰瘺組與嚴(yán)重胰瘺組病人一般資料比較

2.2 病人術(shù)后第1天及第3天CRP、降鈣素原、NLR、PLR水平的比較嚴(yán)重胰瘺組病人術(shù)后第1天、第3天CRP均高于非嚴(yán)重胰瘺組的病人（均P＜0.05）, 嚴(yán)重胰瘺組病人術(shù)后第3天NLR、PLR值高于非嚴(yán)重胰瘺組的病人（均P＜0.05）。嚴(yán)重胰瘺組病人第1天、第3天降鈣素原與非嚴(yán)重胰瘺組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 胰十二指腸切除術(shù)術(shù)后嚴(yán)重胰瘺組與非嚴(yán)重胰瘺組炎癥指標(biāo)比較

2.3 CRP、降鈣素原、NLR、PLR對(duì)PD術(shù)后嚴(yán)重胰瘺預(yù)測(cè)作用的分析術(shù)后第1天、術(shù)后第3天CRP預(yù)測(cè)PD術(shù)后嚴(yán)重胰瘺的曲線下面積分別為0.747、0.797, 靈敏度分別為88.5%、80.8%, 特異度分別為49.5%、71.4%, 最佳截?cái)嘀捣謩e為68.50 mg/L、164.50 mg/L。術(shù)后第3天PLR預(yù)測(cè)嚴(yán)重胰瘺的曲線下面積為0.711, 靈敏度為61.5%, 特異度為72.5%, 最佳截?cái)嘀禐?70.13。術(shù)后第1天CRP聯(lián)合術(shù)后第3天PLR, 術(shù)后第3天CRP聯(lián)合術(shù)后第3天PLR預(yù)測(cè)PD術(shù)后嚴(yán)重胰瘺發(fā)生的曲線下面積分別為0.839, 0.828。術(shù)后第1天、第3天CRP, 術(shù)后第3天PLR及CRP與PLR聯(lián)合指標(biāo)對(duì)嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值, 且CRP與PLR聯(lián)合預(yù)測(cè)的價(jià)值更高, 見(jiàn)表3。

表3 胰十二指腸切除術(shù)術(shù)后炎癥指標(biāo)對(duì)嚴(yán)重胰瘺的預(yù)測(cè)作用

3 討論

PD后胰瘺發(fā)生率高, 胰瘺出現(xiàn)后相應(yīng)的處理措施從輕微的只需延長(zhǎng)腹腔引流管的留置時(shí)間到嚴(yán)重的需要再次行手術(shù)治療而表現(xiàn)出較大的臨床差異。而胰瘺發(fā)生后治療的延誤往往導(dǎo)致不良的預(yù)后。所以, 如果能在術(shù)后早期預(yù)測(cè)胰瘺發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn), 提供個(gè)體化的治療措施, 則可能在一定程度上阻止胰瘺繼發(fā)更為嚴(yán)重的并發(fā)癥。但術(shù)后早期胰瘺的臨床表現(xiàn)往往很輕微, 現(xiàn)有的對(duì)胰瘺分級(jí)的評(píng)價(jià)系統(tǒng)是一種回顧性的評(píng)價(jià), 故對(duì)于胰瘺治療的指導(dǎo)又具有一定的滯后性, 使得早期識(shí)別臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生并給予合適的治療就顯得異常困難。所以, 我們希望能找到簡(jiǎn)單有效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)術(shù)后早期胰瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 為臨床個(gè)體化治療提供依據(jù)。

依據(jù)2016年ISGPS的胰瘺分級(jí), A級(jí)胰瘺已不定義為胰瘺, 臨床相關(guān)胰瘺中B級(jí)胰瘺的病人占了絕大多數(shù)?，F(xiàn)有的大多數(shù)研究未將B級(jí)胰瘺分類(lèi)進(jìn)行討論, 但實(shí)際臨床工作中對(duì)于輕微的B級(jí)胰瘺的病人, 可能僅僅需要延長(zhǎng)腹腔引流管的留置時(shí)間, 而對(duì)于嚴(yán)重的B級(jí)胰瘺的病人, 不僅需要調(diào)整抗生素, 生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物等藥物的使用, 有些病人甚至還需要進(jìn)行穿刺、介入等有創(chuàng)操作?；诖? 我們考慮, 輕型B級(jí)胰瘺的處理較為簡(jiǎn)單, 重型B級(jí)胰瘺和C級(jí)胰瘺的處理較為復(fù)雜, 如果將B級(jí)胰瘺病人進(jìn)行亞組分型, 利用術(shù)后早期的炎癥指標(biāo), 預(yù)測(cè)嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 則有可能在一定程度上避免輕型胰瘺過(guò)度治療, 重型胰瘺延誤治療的發(fā)生。

CRP、降鈣素原常用來(lái)評(píng)估病人炎癥及感染狀態(tài)的嚴(yán)重程度[15］。最近的一些研究表明, 上述炎癥指標(biāo)在胰腺術(shù)后早期可以有效預(yù)測(cè)胰瘺等并發(fā)癥的發(fā)生。Ansorge等[16］的研究結(jié)果顯示, 術(shù)后第3天CRP＞202 mg/L可以有效預(yù)測(cè)胰腺術(shù)后胰瘺的發(fā)生。Giardino等[17］的研究結(jié)果則顯示, 術(shù)后第1天CRP＞92 mg/L, 降鈣素原＞0.4 mg/dL的胰腺術(shù)后的病人, 發(fā)生胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)較高。吳國(guó)剛等[18］的研究結(jié)果顯示, 術(shù)后第2天CRP＞189.05 mg/L, 降鈣素原＞0.89 mg/dL, 對(duì)胰腺術(shù)后胰瘺的發(fā)生有較好的預(yù)測(cè)作用。但Solaini等[11］的研究結(jié)果顯示雖然術(shù)后第3天及第4天CRP可有效預(yù)測(cè)胰腺術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生, 但不能區(qū)分是胰瘺還是其他并發(fā)癥, 故特異性不強(qiáng)。Lenschow等[19］的研究結(jié)果則顯示術(shù)后CRP和降鈣素原均不能有效預(yù)測(cè)胰腺術(shù)后胰瘺等并發(fā)癥的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示, 術(shù)后第1天及第3天的CRP對(duì)PD術(shù)后嚴(yán)重胰瘺預(yù)測(cè)作用的ROC曲線下面積分別為0.747, 0.797, 均具有較好的預(yù)測(cè)作用。我們考慮, 術(shù)后如果出現(xiàn)吻合口的缺血壞死或局部感染, 可誘導(dǎo)細(xì)胞因子刺激CRP的大量釋放。所以, 血清CRP的水平可能會(huì)在胰瘺發(fā)生的早期即出現(xiàn)明顯的升高, 因此可以作為預(yù)測(cè)嚴(yán)重胰瘺發(fā)生的有效指標(biāo)。另外, 我們的研究結(jié)果顯示, 雖然PD術(shù)后第1天和第3天嚴(yán)重胰瘺組降鈣素原高于非嚴(yán)重胰瘺組, 但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）, 術(shù)后第1天和第3天降鈣素原預(yù)測(cè)嚴(yán)重胰瘺的曲線下面積分別為0.574, 0.564, 提示降鈣素原并不能有效預(yù)測(cè)PD術(shù)后嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生。

現(xiàn)有的研究表明, NLR、PLR可以作為監(jiān)測(cè)機(jī)體炎癥程度的有效指標(biāo)[20-21］, 但對(duì)術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測(cè)作用的研究則很少。血小板數(shù)量的增加意味著機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生, 淋巴細(xì)胞的降低則可能是細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能的受損或不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的反應(yīng), 而這些可能預(yù)示著嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生。我們的研究結(jié)果顯示, 術(shù)后第3天嚴(yán)重胰瘺組NLR、PLR高于非嚴(yán)重胰瘺組。術(shù)后第3天PLR預(yù)測(cè)嚴(yán)重胰瘺的曲線下面積為0.711, 可以有效預(yù)測(cè)PD術(shù)后嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生。

綜上所述, PD術(shù)后第1天CRP＞68.50 mg/L, 術(shù)后第3天CRP＞164.50 mg/L、PLR＞270.13對(duì)嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值, 而CRP聯(lián)合PLR對(duì)嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。針對(duì)發(fā)生嚴(yán)重胰瘺風(fēng)險(xiǎn)較高的病人, 不僅需延長(zhǎng)腹腔引流管的放置時(shí)間, 還應(yīng)注意盡早識(shí)別胰瘺導(dǎo)致的各種其他并發(fā)癥的早期征象, 及時(shí)采取個(gè)體化的有針對(duì)性的治療措施, 則可能為阻止輕微胰瘺進(jìn)展為嚴(yán)重胰瘺提供幫助。本研究為單中心回顧性研究, 樣本量較小。我們會(huì)在后續(xù)的工作中納入更多的研究對(duì)象進(jìn)行前瞻性研究, 以期獲得更為可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。