胰島素樣生長因子-1與兒童肥胖的相關(guān)性研究進展

惠瓊瓊, 師叢, 葉新華

肥胖是由于機體長期攝入過多而運動減少導(dǎo)致的體內(nèi)脂肪蓄積, 使體重超過正常范圍的一種營養(yǎng)障礙性疾病。據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示, 全球兒童和青少年肥胖發(fā)生率呈逐年升高趨勢[1］。肥胖對健康造成危害, 加劇醫(yī)療保健系統(tǒng)負擔, 甚至影響人群預(yù)期壽命[2］。近年來, 胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）在生物學中的研究越來越受到各領(lǐng)域?qū)＜业闹匾?。通過查閱文獻發(fā)現(xiàn), IGF-1通過影響物質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)及腸道菌群等導(dǎo)致肥胖, 同時也參與肥胖并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[3］。因此IGF-1有望作為評估肥胖的一個臨床診斷指標或?qū)Ψ逝诌M行臨床干預(yù)的一個靶點?，F(xiàn)本研究就IGF-1對兒童肥胖的影響進行綜述如下。

1 IGF-1

IGF-1是胰島素家族中的一員, 它是由70個氨基酸組成的多肽蛋白質(zhì), 對機體生長發(fā)育起關(guān)鍵作用。IGF-1存在于多數(shù)組織中, 主要在肝臟產(chǎn)生, 是血液循環(huán)中的主要來源。它對機體的影響主要是通過3種途徑, 分別是內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌等[4］。

在參與生長發(fā)育這一方面, 生長激素（growth hormone, GH）是必不可少的因子, 但它的這種作用離不開IGF-1的介導(dǎo), 兩者通過組成GH/IGF-1軸, 彼此相互影響[5］。IGF-1的作用受IGF結(jié)合蛋白（insulin growth factor binding protein, IGFBPs）（現(xiàn)有7種）的調(diào)控, 其中IGFBP3發(fā)揮作用較大。IGFBPs對IGF-1所起的作用有[6］：（1）可通過阻斷IGF-1受體（insulin growth factor-1 receptor, IGF-1R）, 使IGF-1的半衰期延長；（2）通過引導(dǎo)IGF-1進入特定組織使其作用增強或減弱；（3）促進胰島素的代謝作用。IGF-1還有類胰島素作用, 是由于IGF-1與胰島素具有同源性, 它可以與胰島素受體（insulin receptor, IR）結(jié)合來表現(xiàn)出此功能, 雖然IGF-1與IR結(jié)合力不及胰島素, 但由于其在血液中的濃度較高, 因此類胰島素作用還是不易忽視的[7］。IGF-1與肥胖的相關(guān)性主要與其類胰島素作用產(chǎn)生的胰島素抵抗有關(guān), 同時離不開GH、IGFBPs及胰島素等的相互調(diào)節(jié)。

1.1 IGF-1在兒童肥胖中的作用機制因分泌IGF-1的組織較多, 其生理及病理作用也較廣泛。

1.1.1 IGF-1與葡萄糖代謝 IGF-1對碳水化合物的代謝有類似胰島素的作用。一方面, 關(guān)于糖代謝, IGF-1和胰島素的同源性使它們在物質(zhì)代謝方面具有協(xié)同作用。主要發(fā)生在骨骼肌中, 是由于肌肉內(nèi)皮細胞上存在IGF-1R和IR的雜合體, 所以IGF-1既可以在IGF-1R的介導(dǎo)下通過刺激Src同源結(jié)構(gòu)域蛋白C（Shc）/絲裂原活化蛋白激酶途徑刺激葡萄糖的代謝, 也可以在IR上通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）途徑影響碳水化合物代謝[8］。另一方面, 在維持葡萄糖的穩(wěn)態(tài)及調(diào)節(jié)代謝上離不開IGFBP-1的調(diào)控。有研究者認為, 當攝入過多時, 肝門靜脈中的胰島素會增加, 它會抑制IGFBP-1的合成、分泌, 而降低的IGFBP-1會削弱IGF-1與其受體結(jié)合的能力, 從而導(dǎo)致IGF-1增加, IGF-1通過類胰島素作用和胰島素協(xié)同作用加強降血糖[3］；也有專家認為, 肥胖兒童中的IGFBP-1是增加的, 它的增加促進了IGF-1的結(jié)合, 導(dǎo)致其減少, 最終使血糖升高[9］。此外, 研究證明了肥胖兒童中的GH水平是下降的, 它會繼發(fā)胰島素抵抗, 導(dǎo)致IGF-1降低[5］；同時胰島素抵抗下的高胰島素血癥會刺激IGF-1使其升高, 最終的結(jié)果是導(dǎo)致葡萄糖代謝發(fā)生紊亂[10］。正常情況下, IGF-1可維持糖代謝平衡, 但在肥胖兒童中, IGF-1的改變會使其對糖代謝穩(wěn)態(tài)、胰島素抵抗的調(diào)節(jié)失衡而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

1.1.2 IGF-1與脂質(zhì)代謝 肥胖與脂肪細胞的體積、數(shù)量增加有關(guān)。脂肪細胞（由前脂肪細胞分化而來）可分泌IGF-1, IGF-1可增加脂肪分解, 參與胰島素抵抗 。但是IGF-1R主要存在于前脂肪細胞的表面, 在前脂肪細胞上IGF-1可以通過胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1, IRS-1）/PI3K/Akt途徑刺激脂肪細胞的分化、增殖, 若該通路受損可導(dǎo)致脂肪細胞形成受阻[11］；而對于脂肪細胞來說, 因其細胞表面存在IR, 所以IGF-1的脂質(zhì)代謝作用可以轉(zhuǎn)交給胰島素, 但這種作用只有在高濃度的IGF-1下才能產(chǎn)生[12］。國外學者指出, 肥胖兒童游離脂肪酸（free fatty acid, FFA）增高, 在GH的介導(dǎo)下產(chǎn)生胰島素抵抗導(dǎo)致血脂異常（高三酰甘油）[7］。脂肪組織到肝臟的FFA循環(huán)量的增加, 可以刺激胰島素受體底物（insulin receptor substrate, IRS）的絲氨酸磷酸化, 進一步促進IGF-1R和IR的胰島素信號傳導(dǎo)作用, 從而使脂肪的合成增加；同時FFA會沉積于肝臟導(dǎo)致脂肪肝[13］。

1.1.3 IGF-1與炎癥反應(yīng) IGF-1本身具有抗炎作用, 可以保護各器官免受肥胖這一炎癥反應(yīng)的傷害。從文獻的查閱中知道參與肥胖相關(guān)的炎癥機制較多, 其中胰島素抵抗所發(fā)揮的作用至關(guān)重要[14］。白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性介質(zhì)可以由脂肪細胞合成, 它們在肥胖兒童中是增加的, 這些炎性因子可通過影響GH/IGF-1軸的分泌, 使IGF-1降低導(dǎo)致胰島素抵抗[14］；促炎因子也可通過干擾IRS絲氨酸磷酸化, 阻礙與IGF-1R的結(jié)合, 干擾胰島素信號傳導(dǎo), 誘發(fā)肥胖[15］。

1.1.4 IGF-1與腸道菌群 腸道菌群可以參與物質(zhì)代謝, 維持機體的能量平衡。若腸道發(fā)生菌群失調(diào)會引起代謝紊亂及炎癥反應(yīng)從而誘發(fā)肥胖[16］。腸道菌群能誘導(dǎo)體內(nèi)IGF-1的循環(huán), 從而影響IGF-1對機體的作用；反過來IGF-1在小腸上皮中可以調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)及腸道免疫系統(tǒng)、促進上皮增生、加強營養(yǎng)吸收及減少能量消耗[17］。但其機制仍待繼續(xù)研究。Stefania等[18］認為可能是肥胖兒童菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道黏膜通透性增加, 促使IGF-1加重炎癥反應(yīng), 引起葡萄糖和脂質(zhì)代謝障礙進一步加重肥胖；楊俊英團隊[19］在研究中發(fā)現(xiàn)菌群紊亂時腸道會產(chǎn)生炎癥反應(yīng), 炎癥反應(yīng)中的炎性介質(zhì)升高間接抑制IGF-1產(chǎn)生而促進了胰島素抵抗。

2 肥胖兒童IGF-1的改變對機體產(chǎn)生的影響

在青少年中, IGF-1隨著年齡的增長是呈逐漸增加趨勢的, 直至青春期后達高峰。但其在肥胖兒童中的水平存在一定的爭議。比如：大多數(shù)臨床數(shù)據(jù)表明肥胖兒童血清中的IGF-1水平是升高的[20-21］；也有少數(shù)人認為IGF-1是降低[22］或不變的[23］。有研究者認為, IGF-1升高在肥胖男童中更為突出, 然而也有數(shù)據(jù)顯示沒有性別差異[24-25］。這些變化可能是由于肥胖導(dǎo)致GH-IGF-1軸功能紊亂, 也可能與研究對象的性別、肥胖程度、性成熟度等有關(guān)[5］。肥胖兒童體內(nèi)脂肪含量較高, 可沉積于內(nèi)臟血管, 長期存在的后果是導(dǎo)致血脂異常、糖尿病、非酒精性脂肪肝和骨骼、呼吸疾病等。這些疾病的發(fā)生可能與IGF-1引起的胰島素抵抗和慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)。

2.1 性早熟目前關(guān)于性早熟與肥胖兒童關(guān)系的研究已很多。在性早熟中, 肥胖是其誘發(fā)因素之一（女孩相對于男孩更明顯）, 除此之外還離不開瘦素、GH/IGF-1軸和胰島素抵抗等的調(diào)節(jié)[25］。IGF-1與兒童體質(zhì)量指數(shù)（r=0.30,P＜0.05）、性腺發(fā)育（r＞0.3,P＜0.05）呈正相關(guān), 主要是由于IGF-1是連接機體營養(yǎng)與性發(fā)育的樞紐[26-27］。一方面IGF-1本身具有類胰島素功能, 通過調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝影響體重[7］；另一方面是其可通過影響促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）神經(jīng)元、Kiss1神經(jīng)元及垂體促性腺激素等促進性腺發(fā)育[28］。由此可見, 它可以作為肥胖兒童性發(fā)育的主要預(yù)警信號之一。有專家證實, 高脂飲食會增加體內(nèi)IGF-1的水平, 通過促進垂體、腎上腺、性腺的成熟而使青春期發(fā)育提前[29］。在肥胖兒童中, IGF-1的增加會促進腎上腺雄激素的產(chǎn)生從而加快青春期的發(fā)育（過早出現(xiàn)陰毛）, 其主要是由于IGF-1可以激活腎上腺酶的表達, 從而增加17, 20-碳鏈裂解酶的活性而使雄烯二酮的合成增加[30］。肥胖兒童脂肪組織中的芳香化酶活性增加, 雄激素會在芳香化酶誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)化為雌激素, 過多的雌激素在IGF-1的介導(dǎo)下會加快乳房發(fā)育或月經(jīng)初潮的速度[31］。處于青春期前的肥胖兒童體內(nèi)的IGFBP-1和性激素結(jié)合球蛋白降低, 反過來IGF-1和性類固醇在體內(nèi)水平和利用度會增加；由于IGF-1可作用于GnRH神經(jīng)元, GnRH通過刺激垂體上的促性腺激素受體而激發(fā)促性腺激素、促卵泡激素和促黃體生成素的分泌與釋放, IGF-1與性激素相輔相成使青春期生長加速[29, 31］。

2.2 心血管疾病針對心血管系統(tǒng), 兒童肥胖會增加心血管疾?。╟ardiovascular diseases, CVD）的患病率, 它是導(dǎo)致青少年及成人死亡的主要原因之一, 值得我們關(guān)注。IGF-1是CVD的危險標志物, IGF-1可作用于心肌細胞和血管平滑肌, 其缺乏可降低心肌收縮力, 甚至改變心臟結(jié)構(gòu)及其功能的表達；同時也可通過炎癥反應(yīng)和脂肪細胞功能障礙從而影響心臟的代謝功能[32］。Katz團隊[15］在其臨床研究中發(fā)現(xiàn), IGF-1降低會使肥胖兒童發(fā)生CVD的風險率增加（r=-0.48,P＜0.001）。Kong等[33］提示肥胖及其并發(fā)癥對心血管的影響與低IGF-1導(dǎo)致的血管生成失調(diào)和內(nèi)皮功能障礙有關(guān), 肥胖和IGF-1對心血管的影響彼此相互促進, 形成了一個惡性循環(huán), 最終導(dǎo)致了CVD的發(fā)生概率增加。

2.3 呼吸系統(tǒng)近年來, 關(guān)于阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea, OSA）與肥胖的研究較多, 但肥胖和IGF-1對OSA的影響機制未完全明確。有專家團隊聲稱, 在肥胖兒童中, OSA病兒的IGF-1低于正常兒童, 可能與肥胖病兒體內(nèi)的低GH、炎癥反應(yīng)以及過多的FFA等有關(guān), 因為這些因素影響了IGF-1的生物活性[34］。一項動物實驗數(shù)據(jù)表明, 肥胖可誘發(fā)哮喘發(fā)作, 并證實肥胖型哮喘小鼠體內(nèi)的IGF-1水平相比較于單純哮喘組是較高的（P＜0.05）[35］。Wang等[36］認為此疾病與肥胖者體內(nèi)的高IGF-1可誘導(dǎo)氣道炎癥、高反應(yīng)性及氣道平滑肌增生等有關(guān)。

2.4 骨骼超重或肥胖加重了機體的負擔, 使骨骼受損, 身高生長受限。它的機制是脂肪蓄積所致, 過多的脂肪會刺激雌二醇的產(chǎn)生, 雌激素可作用于生長板軟骨細胞, 刺激骨細胞的分化和增殖, 使骨齡提前[37］。另外, 在骨的生長發(fā)育中, IGF-1也是必不可少的主要因素之一。它是誘導(dǎo)骨生長的動力, 可調(diào)節(jié)成骨細胞的增殖, 并在GH、IGFBP、鈣調(diào)節(jié)激素、腸道菌群等相互作用下維持骨的生成和調(diào)節(jié)[38］。肥胖兒童性早熟的發(fā)生率較高, 同時性早熟也會導(dǎo)致骨骺的提前閉合。有研究發(fā)現(xiàn), 在肥胖引起的性早熟兒童中, IGF-1是升高的, 它可促進骨骺成熟, 抑制身高生長[39］。由此可見, 肥胖兒童對骨骼影響的最終結(jié)果是導(dǎo)致骨骺的提前閉合, 進而影響最終身高。

2.5 非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）肥胖兒童可發(fā)生NAFLD這一并發(fā)癥已被證實。Cianfarani等[40］在NAFLD的研究中證明, GH/IGF-1軸參與了肥胖兒童NAFLD的發(fā)生, 認為IGF-1與肝脂肪變性呈負相關(guān)（r=-0.37,P＜0.05）。導(dǎo)致NAFLD的原因除了肥胖本身的脂肪沉積外, 還有IGF-1的抗炎作用減弱及其類胰島素活性下降有關(guān)。這些被削弱的作用產(chǎn)生了胰島素抵抗, 然后促進糖異生和糖原分解, 增加脂肪組織釋放FFA進入肝臟, 導(dǎo)致肝臟中的三酰甘油增加, 最后使肝細胞脂質(zhì)化從而發(fā)生脂肪肝[41］。

2.6 心理行為近年來針對肥胖兒童心理問題也被社會關(guān)注。這些病兒多數(shù)具有較低的社會適應(yīng)能力, 容易產(chǎn)生孤僻、自卑等問題影響兒童的生長發(fā)育。黃純等[20］在其臨床研究中證實了上述觀點, 并認為行為異常與肥胖兒童血清中的IGF-1水平升高有關(guān)。IGF-1是一種關(guān)鍵的神經(jīng)調(diào)節(jié)肽, 是參與腦組織活動的重要調(diào)節(jié)器, 它可促進軸突的生長和髓鞘的形成, 具有保護腦細胞、營養(yǎng)神經(jīng)等作用[42］。IGF-1的這些生理作用可參與兒童的行為和認知。IGF-1的水平越高, 腦組織的損傷程度越嚴重, 最終導(dǎo)致兒童的認知受到不良影響[43］。

綜上所述, IGF-1作為機體生長發(fā)育的關(guān)鍵因子, 在肥胖中的研究逐漸被重視, 其導(dǎo)致兒童肥胖是由于影響了葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、FFA、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、腸道菌群等。本研究對IGF-1在肥胖形成的機制（如營養(yǎng)物質(zhì)代謝、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、腸道菌群等）中所扮演的角色進行總結(jié)；對IGF-1在肥胖引起的各種并發(fā)癥中發(fā)揮的作用進行概述。從而為IGF-1是否可以作為肥胖及其并發(fā)癥的評估指標作了理論鋪墊。以上均提示IGF-1在肥胖中的作用不容忽視, 雖然有些機制尚未完全闡明, 但是隨著研究的不斷深入, 其面紗終將被揭開, 最終會為肥胖的預(yù)防及其并發(fā)癥的治療提供新思路。