重癥急性胰腺炎治療的熱點(diǎn)問(wèn)題

劉丹希 孫備

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常見的外科急腹癥，約20%的AP病人為重癥急性胰腺炎(serve acute pancreatitis，SAP)，其病情兇險(xiǎn)，預(yù)后不佳。隨著重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，以全身炎癥反應(yīng)綜合征和器官功能障礙為主要特點(diǎn)的第一個(gè)死亡高峰時(shí)期病死率顯著降低，但以感染性胰腺壞死(Infected pancreatic necrosis，IPN)等局部并發(fā)癥為主的第二個(gè)死亡高峰時(shí)期病死率仍居高不下，成為SAP治療過(guò)程中亟待解決的熱點(diǎn)。隨著多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(multiple disciplinary team，MDT)模式的普及，SAP治療策略呈現(xiàn)出多元化的局面，IPN病情復(fù)雜多變，決定了不能通過(guò)單一的治療理念和干預(yù)策略解決所有問(wèn)題。

一、IPN治療模式的探索

2006年，荷蘭胰腺炎研究小組首次提出創(chuàng)傷遞升式分階段治療(Step-up approach)策略可用于IPN的治療，并開展了PANTER試驗(yàn)[1]。我中心于2007年在國(guó)內(nèi)率先提出該策略并付諸于臨床實(shí)踐，即通過(guò)多次逐級(jí)遞升式的微創(chuàng)干預(yù)降低感染負(fù)荷，最終將外科干預(yù)時(shí)機(jī)延后甚至避免后續(xù)外科手術(shù)[2]。2010年P(guān)ANTER試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于常規(guī)開放手術(shù)，Step-up approach治療策略并未降低病人的死亡率，但在術(shù)后短期效果(主要并發(fā)癥、新發(fā)器官功能衰竭發(fā)生率)及長(zhǎng)期預(yù)后(新發(fā)糖尿病、切口疝發(fā)生率)方面均體現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)[3]。2019年后續(xù)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果證實(shí)，Step-up approach策略可保留胰腺的實(shí)質(zhì)及功能，降低切口疝和胰腺內(nèi)外分泌功能不全的發(fā)生率，有效改善遠(yuǎn)期預(yù)后[4]。目前，PANTER試驗(yàn)結(jié)果已成為IPN治療的基石，使以微創(chuàng)治療為基礎(chǔ)的Step-up approach策略成為了主流模式。

我中心曾針對(duì)IPN的外科干預(yù)提出過(guò)“不應(yīng)一概而論，不可一蹴而就，不可一個(gè)模式”的“三個(gè)不”原則，國(guó)外學(xué)者也曾提出過(guò)“One size does not fit all”的治療理念。近年來(lái)，部分學(xué)者對(duì)PANTER試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行反思，發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)中的一個(gè)重大缺陷即未對(duì)入組病人的胰腺壞死組織為“干性”或“濕性”進(jìn)行分層，“干性”壞死組織即為液化不完全的固體性壞死組織，通常需要外科清創(chuàng)治療。相對(duì)的，“濕性”壞死組織液化較為充分，主要通過(guò)引流進(jìn)行治療。“Step up”組中35%的病人僅通過(guò)經(jīng)皮穿刺置管引流術(shù)(percutaneous catheter drainage，PCD)即達(dá)到治愈目的，說(shuō)明一部分類似“濕性”壞死的病人被分入了直接開放組，違背了一定治療原則的同時(shí)，導(dǎo)致最后的結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚。在臨床實(shí)踐中，因全身狀態(tài)、胰腺壞死組織分布、范圍、成分及液化程度等不同導(dǎo)致個(gè)體間差異極大，部分以“干性”壞死為主的病人，經(jīng)PCD治療后引流多不通暢，或反復(fù)引流仍不能徹底清除病灶，也有部分病人因器官遮擋難以尋找安全有效的穿刺路徑等原因，導(dǎo)致治療停滯或治療周期延長(zhǎng)，持續(xù)加重感染中毒癥狀。因此，近年來(lái)在“3D”原則指導(dǎo)下，國(guó)內(nèi)部分胰腺中心分別提出了“Step jump”、“One step”和“Skip up”等“跨越式”治療理念，為IPN病人外科干預(yù)策略的多元化和個(gè)體化提供了新思路，有效針對(duì)Step-up approach策略進(jìn)行了補(bǔ)充與完善。苗毅等[5]認(rèn)為，針對(duì)部分勢(shì)必需要接受外科干預(yù)，尤其是存在廣泛壞死病灶的病人，采用“Step jump”跨階梯治療策略，通過(guò)開放清創(chuàng)手術(shù)一次即可徹底清創(chuàng)，而如何精準(zhǔn)的篩選出符合條件的人群值得進(jìn)一步探索。李非等認(rèn)為，PCD的價(jià)值在于減少局部壞死組織和改善全身中毒癥狀，為等待延遲治療提供過(guò)渡，部分“干性”壞死為主或病灶位置不佳的病人在抗炎和支持治療后全身狀態(tài)穩(wěn)定，可考慮跨過(guò)PCD直接行“One step”腹腔鏡輔助胰腺壞死組織清除術(shù)，該模式明顯減少了干預(yù)次數(shù)，縮短住院時(shí)間，而不增加新發(fā)器官衰竭、病死率和長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率[6]。梁廷波等在肯定了“Step up”模式的基礎(chǔ)上補(bǔ)充了“skip up”策略，不否認(rèn)早期手術(shù)的價(jià)值，也不提倡無(wú)限采用Step-up approach策略，針對(duì)臟器功能支持和微創(chuàng)引流干預(yù)均到位的情況下多器官功能衰竭(Multiple Organ failure，MOF)仍持續(xù)乃至惡化的病人，應(yīng)積極實(shí)施搶救性手術(shù)，開腹減壓引流，降低病死率。針對(duì)度過(guò)MOF且伴有復(fù)雜包裹性壞死(walled-off necrosis，WON)的病人，應(yīng)予以延期后直接通過(guò)一次開腹手術(shù)達(dá)到徹底清創(chuàng)目的，而針對(duì)仍存在MOF且WON分隔且多發(fā)的病人，可采取"雜交清創(chuàng)模式”，即在一次手術(shù)中實(shí)施多種清創(chuàng)技術(shù)，高效率縮短“Step up”進(jìn)程[7]。我們總結(jié)自身經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為如下情況可實(shí)施“跨越式”治療策略：(1)延誤治療周期者，如感染區(qū)域存有大量“干性”壞死組織，引流不暢或需反復(fù)多次引流；(2)阻止治療進(jìn)程者，如胰后孤立病灶的孤立型IPN(Ⅳ型)因感染區(qū)域存在有諸多重要血管和組織臟器，缺乏安全的微創(chuàng)入路進(jìn)行PCD治療；(3)勢(shì)必需要接受外科治療者，如合并有出血、梗阻、膿毒血癥、消化道瘺等并發(fā)癥或壞死病灶廣泛需開腹徹底清創(chuàng)；(4)病情危及生命難以通過(guò)保守治療逆轉(zhuǎn)者，如全身感染中毒癥狀嚴(yán)重，合并持續(xù)MOF或無(wú)法緩解的腹腔間隔室綜合征等；(5)醫(yī)療條件難以規(guī)范開展“Step up”治療者，如經(jīng)基層醫(yī)院治療后轉(zhuǎn)診的病情復(fù)雜病人。因此， Step-up approach策略是一種理念，而非一種教條，是SAP治療的主流模式，但并非唯一，在臨床實(shí)踐過(guò)程中需與“三個(gè)不”原則辯證統(tǒng)一。

二、外科“經(jīng)皮”與內(nèi)鏡“經(jīng)口”干預(yù)路徑的爭(zhēng)議

隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)技術(shù)已在SAP和IPN的診斷與治療中發(fā)揮了重要作用，在Step-up approach的基礎(chǔ)上與外科清創(chuàng)“并聯(lián)”使用，將創(chuàng)傷遞升式三個(gè)階段以多種組合形式“串聯(lián)”。然而，外科清創(chuàng)與內(nèi)鏡引流相比孰優(yōu)孰劣成為微創(chuàng)時(shí)代IPN治療策略的主要爭(zhēng)議焦點(diǎn)。近5年來(lái)，多項(xiàng)高質(zhì)量的研究比較了在“Step up”模式下外科清創(chuàng)和內(nèi)鏡引流的臨床療效[8-11]，結(jié)果顯示，與外科清創(chuàng)比較，內(nèi)鏡引流雖不能降低病死率，但可降低并發(fā)癥發(fā)生率且縮短住院時(shí)間，似乎IPN治療方式的天平逐漸向內(nèi)鏡引流所主導(dǎo)的一側(cè)傾斜，但部分研究設(shè)計(jì)缺乏足夠的可比性與合理性。上述研究中，大多數(shù)內(nèi)鏡引流組病人接受的是多模式的序貫治療，即在內(nèi)鏡清創(chuàng)前已先行內(nèi)鏡下引流或PCD治療，而外科清創(chuàng)組僅少部分病人在手術(shù)前接受了PCD治療，其余均為直接清創(chuàng)。此外，由于納入的樣本量較少，病人間存在較大異質(zhì)性，研究者并未能考慮到如感染壞死組織分布、范圍、液化程度及內(nèi)鏡醫(yī)生與外科醫(yī)生醫(yī)療設(shè)備和操作水平的差異等重要因素，使得實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷，導(dǎo)致結(jié)果有一定局限性。與此同時(shí)，一項(xiàng)納入498例病人的隨機(jī)對(duì)照研究(Randomized controlled trial，RCT)認(rèn)為，與內(nèi)鏡引流組相比，外科經(jīng)胃清創(chuàng)組病人有更低的病死率、住院時(shí)間、干預(yù)次數(shù)及再入院率[12]。即使是認(rèn)為內(nèi)鏡引流更優(yōu)的研究者也不可否認(rèn)，盡管以PCD和腹腔鏡胰腺壞死組織清除術(shù)為代表的外科技術(shù)可能會(huì)帶來(lái)更高的并發(fā)癥發(fā)生率，但其依舊不能被完全替代，當(dāng)消化內(nèi)鏡知識(shí)與技術(shù)無(wú)法滿足當(dāng)前的治療需求時(shí)，以外科為主導(dǎo)的“Step up”治療策略仍是最佳選擇，其地位不可動(dòng)搖。根據(jù)我中心提出的可用于指導(dǎo)臨床治療選擇的IPN“四分型”而言[13]，內(nèi)鏡治療僅適用于感染壞死局限于小網(wǎng)膜囊及其周圍且靠近胃壁或十二指腸壁(Ⅰ型)的病人，而該類型病人僅占所有IPN病人的16.7%，大部分病人的胰腺壞死會(huì)積聚于雙側(cè)腎-結(jié)腸區(qū)域及盆腔區(qū)域(Ⅱ型或Ⅲ型)，或于胰后形成孤立深在的病灶(Ⅳ型)，這通常需要外科干預(yù)。

2020年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)(American Gastroenterological Association，AGA)指南建議，外科清創(chuàng)和內(nèi)鏡引流均是IPN的一線治療方式，通常情況可優(yōu)先選擇內(nèi)鏡引流，但對(duì)于發(fā)病2周內(nèi)或癥狀嚴(yán)重?zé)o法配合內(nèi)鏡治療的病人，亦可選用PCD治療，同時(shí)，針對(duì)混合型(Ⅲ型)IPN，PCD可作為內(nèi)鏡治療的輔助手段及有效補(bǔ)充，用于治療累及腎前、結(jié)腸區(qū)及盆腔的病灶[14]。在此，我們需要充分認(rèn)識(shí)到，內(nèi)鏡治療對(duì)病人及醫(yī)生均有較高的要求，病人在滿足Ⅰ型“濕性”壞死病灶的同時(shí)，還需處于非急性感染期，全身狀態(tài)良好，意識(shí)狀態(tài)清醒，可耐受經(jīng)口刺激，醫(yī)生則需要有較高的技術(shù)水平和豐富的操作經(jīng)驗(yàn)，而這目前僅限于國(guó)內(nèi)少數(shù)大型醫(yī)療中心。內(nèi)鏡治療單次清創(chuàng)效率有限，操作次數(shù)頻繁，出血風(fēng)險(xiǎn)高且止血不易，治療流程尚未規(guī)范化、費(fèi)用較高等因素也需要考慮在內(nèi)。追求微創(chuàng)化是目前IPN治療的大勢(shì)所趨，但衡量微創(chuàng)的標(biāo)準(zhǔn)并不能僅僅局限于是否存在皮膚切口，不同治療方式對(duì)機(jī)體造成的創(chuàng)傷總量大小才是其客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。因此，在實(shí)施干預(yù)前及治療過(guò)程中可通過(guò)全程MDT模式實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡與外科的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，依據(jù)病人的生理狀態(tài)，病灶的分型與特點(diǎn)，醫(yī)院醫(yī)療設(shè)備資源及醫(yī)師技術(shù)擅長(zhǎng)綜合考量，實(shí)施精準(zhǔn)個(gè)體化治療。

三、IPN清創(chuàng)時(shí)機(jī)的選擇

目前，IPN手術(shù)治療時(shí)機(jī)的選擇由過(guò)去較為激進(jìn)的策略轉(zhuǎn)變能為現(xiàn)在的“延遲手術(shù)”(發(fā)病超過(guò)4周)，延期干預(yù)策略得到了廣泛認(rèn)同。當(dāng)發(fā)生SAP時(shí)，病人需經(jīng)歷以全身炎癥反應(yīng)綜合征和器官功能障礙為主要特征的第一個(gè)死亡高峰，無(wú)法同時(shí)承受開放清創(chuàng)帶來(lái)的“二次損傷”，同時(shí)疾病早期胰腺炎性壞死組織尚未完全液化形成局限包裹，手術(shù)治療難以保證清創(chuàng)效率。因此，延遲手術(shù)可在顯著降低風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，有效提升清創(chuàng)效率。然而，IPN病人病情復(fù)雜多變，部分病人在等待手術(shù)的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)MOF、膿毒癥、感染性休克等危及生命的可能，同時(shí)，隨著消化內(nèi)鏡和微創(chuàng)外科技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，以超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下透壁穿刺引流術(shù)、內(nèi)鏡下透壁壞死組織清除術(shù)、視頻輔助下腹膜后壞死組織清除術(shù)、腹腔鏡胰腺壞死組織清除術(shù)等技術(shù)為代表的清創(chuàng)方式已廣泛用于臨床IPN的治療，對(duì)機(jī)體打擊較小，因此，IPN的病人如何行延遲手術(shù)，是否所有病人均需延遲4周再接受外科干預(yù)，在微創(chuàng)時(shí)代下值得重新考量。

2016年，荷蘭胰腺炎研究小組征求了87位胰腺病領(lǐng)域?qū)＜业莫?dú)立判斷意見，其結(jié)果顯示，72%的專家認(rèn)為，行PCD無(wú)需設(shè)定明確的時(shí)間窗，另有45%的專家認(rèn)為，明確診斷為IPN后應(yīng)該立即實(shí)施外科引流或清創(chuàng)[15]。2017年，一項(xiàng)納入了88項(xiàng)關(guān)于IPN手術(shù)時(shí)機(jī)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，延遲手術(shù)干預(yù)時(shí)間(3天、12～14天、30天)均可改善病人的治療結(jié)局，其中，延遲30天治療的病人預(yù)后顯著改善[16]。另有觀點(diǎn)認(rèn)為，部分病人發(fā)生AP后3周內(nèi)即可形成液化較完全、范圍較局限的“成熟”WON，將干預(yù)時(shí)機(jī)適當(dāng)提前不失為一種合理選擇，同時(shí)，在現(xiàn)有微創(chuàng)技術(shù)引導(dǎo)下，WON的形成與否可能不再是判斷手術(shù)時(shí)機(jī)的唯一標(biāo)準(zhǔn)[17]。內(nèi)鏡領(lǐng)域的研究結(jié)果也同樣眾說(shuō)紛紜，一項(xiàng)回顧性研究收集了193例需要干預(yù)的IPN病人，結(jié)果顯示，早期(發(fā)病4周內(nèi))行內(nèi)鏡引流清創(chuàng)可顯著改善病人感染癥狀，且相較于延遲治療組，早期治療組病人全身狀態(tài)更差，但兩組間的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異，提示在有強(qiáng)烈干預(yù)指征時(shí)，可早期實(shí)施內(nèi)鏡下引流[18]。然而另一項(xiàng)配對(duì)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，與延遲治療相比，早期治療未增加并發(fā)癥發(fā)生率，但顯著增加了病人的住院時(shí)長(zhǎng)[19]。以上研究均為非隨機(jī)對(duì)照的回顧性研究，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上存在天然缺陷。2020年，AGA指南提出建議，對(duì)于持續(xù)存在感染合并器官功能衰竭的病人，外科干預(yù)的時(shí)機(jī)可由發(fā)病超過(guò)4周調(diào)整至2周[14]。同時(shí)，Lancet和BMJ雜志的述評(píng)也指出，IPN可能在發(fā)病前3周出現(xiàn)，在微創(chuàng)時(shí)代的背景下，延遲干預(yù)原則應(yīng)重新考量[20-21]。2021年，NEJM雜志發(fā)表一項(xiàng)高質(zhì)量RCT研究，將104例IPN病人分為及時(shí)干預(yù)組(IPN發(fā)病24小時(shí)內(nèi))和延遲干預(yù)組(AP發(fā)病4周至形成WON)，采用內(nèi)鏡與外科結(jié)合的Step-up approach策略比較兩組間的臨床療效。結(jié)果表明，兩組病人的總并發(fā)癥發(fā)生率及病死率無(wú)明顯差異，但延遲干預(yù)組有較少的干預(yù)次數(shù)和較短的住院時(shí)間，同時(shí)，延遲干預(yù)組中39%的病人無(wú)需引流，僅通過(guò)抗生素保守治療即可達(dá)到康復(fù)目的[22]。研究結(jié)果表明，在“step up”模式下，延遲干預(yù)仍具有一定的優(yōu)勢(shì)，早期抗生素保守治療即可改善病情，再通過(guò)后期較少的清創(chuàng)引流次數(shù)達(dá)到治愈效果。與此同時(shí)，在及時(shí)干預(yù)并不導(dǎo)致更嚴(yán)重臨床預(yù)后的情況下，當(dāng)病人病情迅速惡化時(shí)，早期引流也可作為一種有效的治療選擇。近期，由中國(guó)急性胰腺炎臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)發(fā)起的一項(xiàng)多中心前瞻性RCT研究，對(duì)合并早期持續(xù)性O(shè)F的壞死性胰腺炎根據(jù)早期按需PCD或延遲干預(yù)兩種策略進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)初步結(jié)果顯示，早期按需PCD在一定條件下有臨床獲益的潛力[23-24]。因此，在微創(chuàng)時(shí)代，延遲干預(yù)的原則仍適用于絕大多數(shù)IPN病人，但不能一概而論，臨床中仍應(yīng)密切關(guān)注病人的全身狀態(tài)，感染壞死程度及病情發(fā)展情況而綜合判斷，避免形成"非延遲不可"的思維定式，貽誤最佳治療時(shí)機(jī)。

四、結(jié)語(yǔ)

Step-up approach模式已在臨床開展十余年，是IPN治療領(lǐng)域具有里程碑意義的治療策略，可顯著提高治療的安全性，有效改善臨床預(yù)后，然而，IPN病情發(fā)展的復(fù)雜性與多變性決定了其治療理念與模式不可千篇一律，“Step up”并不是目前的唯一策略，在特定條件下，“Step jump”跨階梯治療和“One step”一步法等均是對(duì)IPN治療的完善與補(bǔ)充。內(nèi)鏡與外科均是IPN良好的干預(yù)手段，有條件的胰腺中心可建立規(guī)范的內(nèi)鏡與外科技術(shù)合作平臺(tái)，合理利用多元化的微創(chuàng)手段，豐富與提升IPN的治療方式，雙方應(yīng)避免對(duì)立，力求互補(bǔ)，根據(jù)病人病情、技術(shù)設(shè)備及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)水平綜合考慮后制定個(gè)體化治療方案。同時(shí)，在微創(chuàng)時(shí)代，延遲原則仍具有一定優(yōu)勢(shì)，但是仍需強(qiáng)調(diào)，不可一味拖延而掉入“延遲陷阱”，當(dāng)病情迅速惡化時(shí)，應(yīng)果斷干預(yù)早期引流，避免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。IPN需要建立以病人為中心，疾病為核心，MDT為紐帶的多學(xué)科合作體系，將SAP及IPN的治療推向全面化、精準(zhǔn)化、個(gè)體化，以期進(jìn)一步提高AP整體診治水平。