可切除胰腺癌的規(guī)范治療與進(jìn)展

楊剛 邱江東 張?zhí)?/p>

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤之一，整體5年生存率不足10%[1]。我國國家癌癥中心2022年2月發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌居我國惡性腫瘤發(fā)病率第10位，其中居男性第8位、女性第12位，占惡性腫瘤相關(guān)死亡原因的第6位[2]。隨著對胰腺癌生物學(xué)行為認(rèn)識逐步加深，其治療理念由手術(shù)治療優(yōu)先轉(zhuǎn)換為基于多學(xué)科治療團隊(multidisciplinary team，MDT)指導(dǎo)下的系統(tǒng)治療。為規(guī)范胰腺癌治療，我國針對胰腺癌的診斷、新輔助治療、手術(shù)治療及輔助治療等多個熱點問題發(fā)布了指南與專家共識[3-5]。其中，可切除胰腺癌(Resectable pancreatic cancer,RPC)病人是接受外科手術(shù)的主要人群，雖然RPC較交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer,BRPC)和局部進(jìn)展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)預(yù)后更好，但在其規(guī)范化治療尤其是新輔助治療中仍然存在諸多爭議與難點問題。

一、胰腺癌的可切除性評估

胰腺癌分期與可切除性評估奠定了整體治療策略的基礎(chǔ)，對于沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，主要根據(jù)腫物與周圍血管的關(guān)系分為RPC、BRPC及LAPC。其中RPC的定義：腫瘤未觸及腹腔干、腸系膜上動脈或肝總動脈；未觸及腸系膜上靜脈或門靜脈，或有觸及但未超過180°，且靜脈輪廓規(guī)則。目前胰腺增強CT薄掃+三維重建是首選的胰腺癌可切除性評估檢查，MRI及PET-CT/MRI等檢查可以作為補充檢查，主要用于評估胰腺外轉(zhuǎn)移及全身腫瘤負(fù)荷情況。但這些方法主要是基于影像學(xué)及解剖學(xué)角度評估，忽略了胰腺癌作為系統(tǒng)性疾病的生物學(xué)行為特征，導(dǎo)致在臨床實踐中部分術(shù)前評估為“可切除”的病人，手術(shù)效果和預(yù)后卻并不理想。例如，歐美一項大規(guī)模國際調(diào)查研究顯示，早期(Ⅰ/Ⅱ期)胰腺癌病人手術(shù)切除率只有34.8%(挪威)～68.7%(丹麥)[6]。另外，病人若存在術(shù)前CA19-9較高、區(qū)域淋巴結(jié)陽性、腫瘤體積較大、體能狀態(tài)較差、循環(huán)腫瘤細(xì)胞或DNA較高等危險因素，術(shù)后也存在易復(fù)發(fā)及預(yù)后不佳等問題[7-9]。因此，基于影像學(xué)檢查的可切除性評估具有一定的局限性，難以準(zhǔn)確反映腫瘤的生物學(xué)行為和病人預(yù)后，亟需建立一套切實可行的生物學(xué)可切除性評估標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前，胰腺癌的可切除性評估需在MDT模式下完成，以最大限度保證評估準(zhǔn)確性。

二、RPC的新輔助治療

1.RPC新輔助治療指征：RPC病人R0切除率為60%～80%[10-11]，并且即使完全切除，仍有相當(dāng)高比例的病人會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著新輔助治療在BRPC、LAPC中的推廣，學(xué)界開始探討RPC中開展新輔助治療的意義與價值。支持RPC病人新輔助治療的主要原因可以歸納為以下五個方面[10,12-13]：與術(shù)后輔助治療相比，術(shù)前腫瘤周圍血管未受破壞，藥物運送效率更高，治療效果更好；術(shù)前新輔助治療病人耐受能力更強；新輔助治療可以降低腫瘤分期、提高手術(shù)R0切除率、改善病人預(yù)后；新輔助治療可以消除病人體內(nèi)潛在循環(huán)腫瘤細(xì)胞、微小轉(zhuǎn)移灶等，減少術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率；新輔助治療可以對病人提前進(jìn)行篩選，如治療期間仍然出現(xiàn)病情進(jìn)展，其直接手術(shù)獲益也可能不理想。目前已有部分高質(zhì)量研究顯示出新輔助治療在RPC中的價值。例如，Birrer等[14]對3項已發(fā)表的RPC病人新輔助治療再手術(shù)與直接手術(shù)的隨機對照試驗(RCT)進(jìn)行Meta分析顯示，新輔助治療再手術(shù)病人無病生存時間明顯長于直接手術(shù)病人(HR=0.6，CI=0.4～0.9，P=0.01)，并且術(shù)后并發(fā)癥也更低，該研究推薦將新輔助治療作為RPC病人的常規(guī)治療。Nikolaos等[15]納入國際23個高流量胰腺中心的1 192例RPC及BRPC病人，研究顯示，新輔助治療后行聯(lián)合門靜脈-腸系膜上靜脈切除的胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后胰漏發(fā)生率、淋巴結(jié)陽性率更低， R0切除率更高(57.5% 和46.6%，P=0.004)，中位總體生存時間(28個月 和 21個月，P<0.001)及5年總體生存率(29% 和18%，P=0.001)獲得明顯改善。遺憾的是，該研究并未對RPC病人的圍手術(shù)期及遠(yuǎn)期生存結(jié)果進(jìn)行亞組分析。

也有學(xué)者對新輔助治療在RPC中的作用存在疑慮。一方面原因在于，RPC病人在接受新輔助治療期間存在病情進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，或體能狀態(tài)下降而失去手術(shù)機會的風(fēng)險，這也導(dǎo)致RPC新輔助治療臨床研究在開展過程中存在入組困難等問題。例如，Golcher等[16]報告了一項針對RPC病人新輔助治療的II期RCT研究，原計劃納入254例病人，但耗時6.5年后僅入組73例病人，最后不得不提前停止研究。另一方面，現(xiàn)在也有多項研究顯示，RPC病人并不能通過新輔助治療生存獲益。2020年荷蘭開展的PREOPANC研究顯示，RPC病人接受新輔助化放療后再手術(shù)與直接手術(shù)相比，R0切除率(66% 和 59%，P=0.540)及中位總體生存時間(14.6個月 和 15.6個月，P=0.830)并未獲得提高[10]，即使該研究中位隨訪時間達(dá)到59個月后，新輔助治療組病人總體生存時間明顯優(yōu)于直接手術(shù)組，但在RPC亞組中兩者仍無明顯差異(HR=0.79，95%CI=0.54～1.16，P=0.23)[17]。2021年美國發(fā)表了一項針對RPC病人新輔助治療的II期RCT研究，該研究中病人分別接受mFOLFIRINOX或者吉西他濱/白蛋白納米紫杉醇進(jìn)行新輔助治療及術(shù)后輔助治療，但最終兩組病人術(shù)后 2年總體生存率與既往僅接受術(shù)后輔助治療病人相比未獲得明顯改善[18]。Dam等[19]發(fā)表了一項納入7個RCT研究的Meta分析，結(jié)果顯示,在RPC亞組中新輔助治療再手術(shù)組病人較直接手術(shù)組病人總體生存時間無明顯區(qū)別(HR=0.77，P=0.18，I2= 20%)。

總體而言，目前關(guān)于RPC的新輔助治療研究較少，各項研究之間也具有較大的差異性，關(guān)于新輔助治療是否能使RPC病人生存受益尚無定論。因此，RPC病人的新輔助治療指征應(yīng)謹(jǐn)慎把握。目前,國內(nèi)外指南僅推薦對診斷明確且合并高危因素(如CA19-9顯著增高、瘤體較大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大疑似轉(zhuǎn)移、體重顯著降低和伴有明顯疼痛等)的RPC病人行新輔助治療，并提倡繼續(xù)開展高質(zhì)量臨床研究。

2.RPC新輔助治療方案：現(xiàn)有關(guān)于RPC新輔助治療方案的研究多為單臂研究或?qū)PC與BRPC一起納入的RCT研究，專門比較RPC新輔助化療方案的高質(zhì)量RCT研究較少[20-21]。Sohal等[18]在RPC病人中開了一項比較mFOLFIRINOX與吉西他濱/白蛋白納米紫杉醇新輔助治療療效的Ⅱ期RCT研究，該研究共納入102例病人，兩組病人均接受12周新輔助治療及12周術(shù)后同方案的輔助治療，但最終兩組病人術(shù)后 2年總體生存率(47% 和48%，P>0.05)、中位總體生存時間(23.2 和23.6，P>0.05)無明顯差別。另外，繼PREOPANC-1研究之后，荷蘭正在開展PREOPANC-2的RCT研究，比較在RPC及BRPC病人中FOLFIRINOX全程新輔助治療再手術(shù)，與吉西他濱為主的新輔助化放療術(shù)后繼續(xù)吉西他濱輔助治療的優(yōu)劣性，目前該項目正在病人入組中[22]。此外，也還有多項關(guān)于RPC病人不同新輔助治療方案優(yōu)劣性的研究正在開展中[23-24]。雖然缺乏高質(zhì)量證據(jù)支撐，但目前大部分指南建議對體能狀態(tài)較好、耐受性較強的病人采用聯(lián)合新輔助化療方案，對于體能狀態(tài)較差的病人，可以考慮吉西他濱或5-Fu類單藥治療。

有關(guān)放療在RPC新輔助治療中的作用研究較少。Xiang等[25]對單獨新輔助化療、新輔助化療聯(lián)合常規(guī)分割放療以及新輔助化療聯(lián)合立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT) 在RPC病人(術(shù)前分期為T1-3,N0-1,M0)的作用進(jìn)行了回顧性傾向匹配分析，該研究共納入美國NCDB數(shù)據(jù)庫中2010年～2015年的2 082例病人，結(jié)果顯示，與單獨新輔助化療及新輔助化療聯(lián)合常規(guī)放療比較，新輔助化療聯(lián)合SBRT具有更高的總體生存時間、完全緩解率及R0切除率。Cloyd等[26]和Mokdad等[27]研究顯示，新輔助化放療雖然可以減少RPC病人切緣陽性率、淋巴結(jié)陽性率及術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)率，但對病人總體生存時間無明顯改善，甚至?xí)黾有g(shù)后并發(fā)癥及90天內(nèi)死亡率。鑒于RPC新輔助放療獲益缺乏高質(zhì)量研究支持，且存在增加術(shù)后并發(fā)癥及死亡率等風(fēng)險，目前不作常規(guī)推薦。但隨著影像技術(shù)、放療設(shè)備以及人工智能等方面的迅速進(jìn)展，大分割、SBRT等精準(zhǔn)放療在胰腺癌中的應(yīng)用也迎來曙光，期望后續(xù)更多高質(zhì)量研究指導(dǎo)RPC病人治療。

三、RPC手術(shù)治療

手術(shù)切除目前仍是胰腺癌病人獲得潛在治愈的唯一手段。雖然只有15%～20%的病人診斷時為可切除狀態(tài)，但新輔助治療的應(yīng)用以及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步擴大了符合手術(shù)切除條件病人的范圍。RPC病人的手術(shù)目標(biāo)是提高R0切除率，降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，并改善病人的生活質(zhì)量。隨著手術(shù)質(zhì)量、圍手術(shù)期護理和系統(tǒng)治療的進(jìn)展，選擇適合手術(shù)的病人、把握恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時機變得日益重要[28]。近年來，腹腔鏡及機器人輔助的微創(chuàng)手術(shù)逐漸普及，其安全性得到明顯提高，但其腫瘤學(xué)根治性還需更多高質(zhì)量臨床研究驗證[29]。開展胰腺微創(chuàng)手術(shù)前，術(shù)者應(yīng)接受嚴(yán)格的培訓(xùn)并有開放胰腺手術(shù)經(jīng)驗，以保證手術(shù)安全性，平穩(wěn)度過學(xué)習(xí)曲線，推薦在高流量胰腺中心由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師有選擇性的開展。

國內(nèi)外指南對標(biāo)準(zhǔn)胰腺癌根治術(shù)的切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍都進(jìn)行了詳細(xì)闡述。RPC病人如腫瘤累及門靜脈或腸系膜上靜脈可行血管切除重建，已有大量研究表明，其與標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)相比在圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、病死率及遠(yuǎn)期生存時間等方面無明顯差異[30-31]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胰腺癌病人預(yù)后不良的重要因素之一，目前關(guān)于是否對胰腺癌病人行擴大淋巴結(jié)清掃仍存在爭議。既往多項研究顯示，擴大淋巴結(jié)清掃范圍可能會增加手術(shù)時間及出血風(fēng)險，但對病人總生存時間無明顯改善[32]。2022年Klotz等[33]回顧分析了330例接受海德堡三角清掃的胰腺癌病例，該術(shù)式對腹腔干、腸系膜上動脈及門靜脈為邊緣的三角形范圍內(nèi)的神經(jīng)、淋巴組織進(jìn)行徹底清掃，結(jié)果顯示，該術(shù)式與標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)相比不僅導(dǎo)致術(shù)中手術(shù)時間和出血量增加，還會增加病人術(shù)后在ICU治療時間及腹瀉發(fā)生率。因此，目前不推薦常規(guī)行擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)。

四、RPC術(shù)后輔助治療

胰腺癌術(shù)后輔助化療有助于延緩及防止腫瘤復(fù)發(fā)、改善病人預(yù)后，對于沒有禁忌證的病人，術(shù)后均應(yīng)行輔助化療，且在病人能耐受的情況下，多藥聯(lián)合方案較單藥治療效果更好[34]。但隨著新輔助治療在胰腺癌中的推廣，輔助治療是否可令新輔助治療再手術(shù)RPC病人受益出現(xiàn)爭議[35-36]。MD Anderson癌癥中心采用傾向性評分回顧分析2010年～2017年間新輔助治療再手術(shù)的245例病人，結(jié)果顯示，接受輔助治療與不接受輔助治療相比，總體生存時間(42個月 和 32個月，P=0.06)及無復(fù)發(fā)生存時間(17個月 和 12個月，P=0.04)明顯延長[37]。 Kamarajah等[38]對2004年～2016年NCDB數(shù)據(jù)庫中4 032例新輔助化療再手術(shù)胰腺癌病人采用傾向性評分分析也顯示，術(shù)后輔助化療可以明顯提高病人中位總生存時間(29.4個月 和 24.9個月，P< 0.001)，且無論病人為N0或N1、R0或R1切除均可從輔助治療中生存獲益。然而，另一項回顧分析2006年～2015年NCDB數(shù)據(jù)庫3 897例新輔助化療再手術(shù)胰腺癌病人的結(jié)果卻顯示，只有病理學(xué)低危(淋巴結(jié)陰性、淋巴結(jié)陽性率低于0.15、組織學(xué)低級別和切緣陰性)的病人可從輔助化療中生存獲益[39]。兩個同一數(shù)據(jù)庫相近時間段分析結(jié)果出現(xiàn)較大差異可能與兩者采用分析方法不一致有關(guān)。另外，有研究報道術(shù)前CA19-9未降至正常的新輔助治療再手術(shù)的胰腺癌病人也可從輔助治療中獲益[40]。但以上這些研究是對所有胰腺癌病人的總體研究，缺乏針對RPC病人的亞組分析。歐洲-非洲肝膽協(xié)會對19個國家31個中心的536例FOLFIRINOX新輔助治療再手術(shù)的病人進(jìn)行了分析，其中343例病人術(shù)后接受了至少1個療程的輔助化療，盡管術(shù)后淋巴結(jié)陽性的BRPC、LAPC病人術(shù)后接受輔助化療可延長中位生存時間，但在RPC亞組中，無論術(shù)后淋巴結(jié)陽性或陰性，輔助治療均未顯示出病人明顯生存獲益[41]。

目前，關(guān)于新輔助治療再手術(shù)RPC病人接受輔助治療的研究多為回顧性研究，且術(shù)后接受輔助治療病人多存在淋巴結(jié)陽性、R1切除、術(shù)前CA19-9較高等危險因素，導(dǎo)致結(jié)果存在較大偏倚。不同于BRPC及LAPC病人，RPC病人新輔助治療后R0切除率提高、淋巴結(jié)陽性率下降，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險更低，術(shù)后輔助治療的價值與意義還需要更多高質(zhì)量RCT 研究進(jìn)一步驗證。

五、結(jié)語

隨著對胰腺癌生物學(xué)行為認(rèn)識加深以及系統(tǒng)治療理念的推廣，RPC病人治療策略出現(xiàn)更多可能性。篩選適合新輔助治療的 RPC病人、制定最佳的新輔助治療方案、選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)干預(yù)時機、術(shù)后輔助治療指征的把握等可能成為今后RPC研究中的重點與熱點方向。另外，我們也注意到隨著對胰腺癌發(fā)生發(fā)展機制研究的深入，免疫、靶向等精準(zhǔn)治療方案在胰腺癌中也初露曙光。期望能有更多高質(zhì)量臨床研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)RPC系統(tǒng)治療，改善病人預(yù)后。