結(jié)核性氣道瘢痕狹窄

胡婷婷 郭述良

作者單位: 400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科

結(jié)核性氣道瘢痕狹窄是由于結(jié)核分枝桿菌感染氣管支氣管，在氣道病灶修復(fù)過(guò)程中，纖維組織過(guò)度增生，形成瘢痕，導(dǎo)致氣道管腔狹窄，甚至閉塞[1]。在肺結(jié)核患者中，約10%～39%合并有氣管支氣管結(jié)核，隨著支氣管鏡的廣泛應(yīng)用，檢出率甚至可高達(dá)54.3%[2]。有研究表明，盡管經(jīng)過(guò)規(guī)范的抗結(jié)核治療，仍有40%～60%的氣管支氣管結(jié)核可發(fā)展為氣道瘢痕狹窄，而炎癥浸潤(rùn)型和潰瘍壞死型在3個(gè)月內(nèi)即可出現(xiàn)管腔狹窄或阻塞[2-3]。對(duì)于結(jié)核性氣道瘢痕狹窄，可行支氣管鏡介入、外科手術(shù)等方式治療，但外科手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，且術(shù)后肺儲(chǔ)備功能喪失，臨床應(yīng)用受到一定限制。近年來(lái)隨著支氣管鏡介入治療的逐漸興起，現(xiàn)已成為結(jié)核性氣道瘢痕狹窄的重要治療方法。

診 斷

咳嗽、咳痰是氣管支氣管結(jié)核最常見(jiàn)的癥狀，其次是咯血、胸痛、呼吸困難等。當(dāng)出現(xiàn)喘鳴和進(jìn)行性呼吸困難時(shí)，提示氣道狹窄，這時(shí)常被誤診為哮喘、慢性阻塞性肺疾病等[2-4]。而結(jié)核性氣道瘢痕狹窄癥狀體征出現(xiàn)晚，部分臨床表現(xiàn)缺如，相關(guān)輔助檢查其靈敏度和特異性也不高。在肺功能試驗(yàn)中，肺活量測(cè)定法通常顯示在高肺容量下，對(duì)最大吸氣和呼氣流量的限制。Miller[4]等人相關(guān)研究表明，當(dāng)病變管腔縮小至8mm，才會(huì)出現(xiàn)相關(guān)癥狀。當(dāng)呼氣峰值流量減少約40%且氣道阻力增加約600%時(shí)，才會(huì)發(fā)生中度運(yùn)動(dòng)受限，在這種情況下，第一秒用力呼氣容積仍然為75%預(yù)測(cè)值。所以對(duì)于輕度，甚至中度氣道狹窄，肺功能可無(wú)明顯異常。

在影像學(xué)方面，胸部CT是臨床上應(yīng)用最多的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估氣道狀況的檢查方法，它可顯示氣道及周?chē)谓M織情況，但若氣道狹窄程度較輕也可無(wú)異常表現(xiàn)[5]。所以對(duì)于氣道狹窄的早期診斷，可直視病灶的支氣管鏡檢查必不可少。支氣管鏡可直接評(píng)估病變的部位、嚴(yán)重程度、范圍，并取相應(yīng)的組織病理學(xué)標(biāo)本進(jìn)行診斷。除此以外，支氣管鏡常與氣道三維重建聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步觀察氣道病變及周?chē)M織關(guān)系。

在病理學(xué)方面，結(jié)核分枝桿菌感染氣管支氣管，造成氣道黏膜及黏膜下結(jié)構(gòu)受損。最初病變表現(xiàn)為氣管支氣管黏膜充血水腫伴黏膜下淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，形成黏膜下結(jié)節(jié)，可在氣管鏡下看到黏膜紅腫，呈顆粒狀。同時(shí)管壁的充血紅腫可致氣管支氣管管腔狹窄，此時(shí)為急性病變期。隨著病情逐漸進(jìn)展到黏膜下層，可出現(xiàn)潰瘍和干酪樣壞死。若不及時(shí)治療，潰瘍可累及管壁全層，逐漸發(fā)展成增生性炎性肉芽腫。當(dāng)支氣管內(nèi)膜結(jié)核病灶愈合時(shí)，成纖維細(xì)胞聚集，促纖維化與抗纖維化失調(diào)，最終形成瘢痕狹窄[6-7]。此時(shí)結(jié)核感染處于非活動(dòng)期，組織中結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷量較前明顯減少，痰涂片和痰培養(yǎng)可全部陰性[1]。Tata[8]等人利用單細(xì)胞RNA測(cè)序和譜系追蹤等方法在萘損傷的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)黏膜下腺的肌上皮細(xì)胞增殖和遷移可修復(fù)氣道表面上皮。KRT14是基底細(xì)胞的標(biāo)志物，對(duì)KRT14細(xì)胞譜系追蹤，發(fā)現(xiàn)肌上皮細(xì)胞作為儲(chǔ)備干細(xì)胞，在多種損傷后，可以增殖、遷移和修復(fù)黏膜下腺和氣道表面上皮。肌上皮細(xì)胞修復(fù)則通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子SOX9調(diào)節(jié)下游靶基因。該研究闡明了內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，通過(guò)模擬調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路，激活肌上皮細(xì)胞，促進(jìn)氣道病灶的早期修復(fù)，為預(yù)防氣道瘢痕狹窄的形成提供了可能。

治 療

根據(jù)病原學(xué)及相關(guān)支氣管鏡下表現(xiàn)，若氣管支氣管結(jié)核處于臨床活動(dòng)期，即鏡下管腔病灶主要為炎癥浸潤(rùn)、充血、潰瘍壞死、肉芽腫、淋巴結(jié)瘺等表現(xiàn)，此時(shí)以殺滅結(jié)核分支桿菌為目的，減少氣道瘢痕狹窄的形成。因此，在抗癆治療的基礎(chǔ)上，借助支氣管鏡吸引、鉗夾等方式清除氣道分泌物，在局部予以異煙肼、利福平等抗結(jié)核藥物，進(jìn)一步提高治療效果，必要時(shí)可聯(lián)合冷凍、熱消融等介入治療消除增殖的肉芽組織[1，9]。若病情持續(xù)進(jìn)展為氣道狹窄。對(duì)于狹窄程度較輕的患者來(lái)說(shuō)，若無(wú)咳嗽、咳痰、氣促、呼吸困難等相關(guān)癥狀,且病情趨于穩(wěn)定、無(wú)病原學(xué)活動(dòng)性證據(jù)，可保持長(zhǎng)期隨訪，無(wú)需介入治療。對(duì)于有臨床癥狀、氣道狹窄程度重、出現(xiàn)活動(dòng)耐量下降的患者來(lái)說(shuō)，及時(shí)采取有效的介入治療以解除氣道狹窄，保全肺功能是必不可少的。

氣道介入治療包括熱治療、球囊擴(kuò)張、冷凍治療、支架置入等。目前球囊擴(kuò)張是治療氣道瘢痕狹窄的主要方式, 對(duì)氣道黏膜損傷較小,再狹窄時(shí)狹窄長(zhǎng)度亦較少增加[10-11]。且球囊擴(kuò)張后便于對(duì)遠(yuǎn)端病變進(jìn)行氬氣刀、冷凍等介入治療，因而臨床應(yīng)用較多。對(duì)于瘢痕較堅(jiān)固的狹窄病變可選用熱消融治療作切割減輕狹窄，再聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療[10-13]。如果氣道狹窄伴肺不張,且不張肺葉出現(xiàn)實(shí)質(zhì)鈣化，表明肺不張時(shí)間較長(zhǎng)，若行球囊擴(kuò)張治療，可復(fù)張性差，容易復(fù)張失敗[13-14]。

單純進(jìn)行球囊擴(kuò)張，氣道易再狹窄，臨床上常與冷凍治療聯(lián)合。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，單獨(dú)的球囊擴(kuò)張或冷凍治療的臨床有效率約為60%～80%，若球囊擴(kuò)張聯(lián)合冷凍治療，則臨床有效率約為80%～90%；在遠(yuǎn)期療效中，聯(lián)合治療再狹窄的發(fā)生率更低[10，15-16]。目前冷凍治療的主要問(wèn)題是因探頭表面積局限，導(dǎo)致治療效率低。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用噴射冷凍技術(shù)能提高治療效率。噴射冷凍是通過(guò)導(dǎo)管快速釋放具有低沸點(diǎn)的液氮，液氮噴霧對(duì)組織產(chǎn)生非接觸性低溫作用，使組織快速凍結(jié)[17-18]。同時(shí)液氮釋放后快速汽化，產(chǎn)生大量氣體，使氣道內(nèi)壓力在短時(shí)間內(nèi)迅速升高，所以必須保證氣道充分排氣，否則可能會(huì)出現(xiàn)氣胸、縱隔氣腫、心血管事件等并發(fā)癥。Fernando[18]等人在35例良性氣道狹窄患者中應(yīng)用該技術(shù)聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療。該研究每次噴射冷凍治療時(shí)間持續(xù)5秒，經(jīng)3～4個(gè)循環(huán)后行球囊擴(kuò)張治療。治療后約48.5%的患者癥狀得到改善，并發(fā)癥主要為氣胸，發(fā)生率為3.2%。因現(xiàn)臨床應(yīng)用較少，所以治療持續(xù)時(shí)間、安全性及有效性評(píng)估、與現(xiàn)有的冷凍治療療效差異對(duì)比等，都需要更大樣本的臨床研究。

支架置入因其并發(fā)癥多，后期取出難度大，在結(jié)核性氣道瘢痕狹窄的臨床應(yīng)用受限。對(duì)于反復(fù)介入治療后氣道仍狹窄且癥狀嚴(yán)重者或合并嚴(yán)重氣管軟骨軟化者，可考慮支架置入[9]。目前臨床應(yīng)用較多的有硅酮支架、金屬覆膜支架等。不同類(lèi)型的支架有各自?xún)?yōu)缺點(diǎn)，但大多數(shù)的支架置入都存在移位、氣道分泌物潴留、需要后期取出等問(wèn)題[19-20]。近年來(lái)生物可降解支架逐漸興起，在支架置入早期對(duì)氣道壁提供支撐作用，因其可降解性和高生物相容性，后期逐漸被組織吸收。支架斷裂、移位等并發(fā)癥少見(jiàn)，也無(wú)需擔(dān)心后期支架取出困難問(wèn)題。Lischke[21]等人報(bào)道了6例生物可降解支架用于緩解肺移植術(shù)后吻合口狹窄的臨床應(yīng)用。術(shù)后所有患者癥狀都得到緩解，4例患者需行支架再置入，這些支架平均溶解時(shí)間為5個(gè)月。但如何提高生物可降解支架與組織的相容性，增強(qiáng)支架降解速率的可控性，未來(lái)仍有待探討。

此外，介入治療后氣道再狹窄也是臨床上一大難點(diǎn)。大多數(shù)是由于肉芽組織增生所致，對(duì)此可采用狹窄部位局部應(yīng)用藥物的方法抑制其形成，目前可選用的藥物有類(lèi)固醇激素、絲裂霉素C、紫杉醇等[22]。類(lèi)固醇激素通過(guò)減少炎癥因子的產(chǎn)生、抑制成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)膠原降解等多個(gè)環(huán)節(jié)減少瘢痕形成[23-24]。Yaguchi[7]等人表明在支氣管鏡下局部噴灑類(lèi)固醇激素可有效預(yù)防支氣管結(jié)核引起的瘢痕性氣道狹窄。而Perepelitsyn[24]等人在氣道狹窄介入治療中局部注射類(lèi)固醇作為激光治療的輔助手段，結(jié)果表明并無(wú)任何益處。絲裂霉素C主要通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞的增殖和胞外基質(zhì)蛋白的合成，從而調(diào)節(jié)傷口愈合和瘢痕形成。Smith M E[25]等人在26例喉氣管狹窄的患者中，先予以氣道介入治療，術(shù)后局部應(yīng)用絲裂霉素C。這項(xiàng)前瞻性研究表明，在喉氣管狹窄的內(nèi)鏡治療中，與單次應(yīng)用相比，氣道徑動(dòng)脈切開(kāi)和擴(kuò)張后3～4周兩次絲裂霉素C可降低治療后2～3年的再狹窄率。然而，再狹窄和延遲癥狀復(fù)發(fā)持續(xù)，因此5年的復(fù)發(fā)率相同。因此，絲裂霉素C可能會(huì)推遲，但不能預(yù)防大多數(shù)患者有癥狀性狹窄的復(fù)發(fā)。有學(xué)者將氣道狹窄介入術(shù)后局部注射紫杉醇或絲裂霉素C，分別與單純介入治療對(duì)比，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用上述兩種藥物較單純組均能減少氣道狹窄程度[26]。綜上，上述藥物可能會(huì)抑制或延緩氣道瘢痕的形成，但目前文獻(xiàn)報(bào)道的療效不一，安全性也未能得到有效證實(shí)，相關(guān)用法、劑量也需進(jìn)一步探索。

因手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后肺儲(chǔ)備功能喪失，在臨床應(yīng)用受到一定限制。重度結(jié)核性氣道瘢痕狹窄，造成反復(fù)阻塞性肺部感染，合并支氣管擴(kuò)張伴反復(fù)咯血，甚至肺損毀者，在經(jīng)過(guò)充分介入治療后仍未取得滿意療效，可考慮手術(shù)治療。手術(shù)方式的選擇應(yīng)根據(jù)病灶的部位、范圍、長(zhǎng)度、狹窄程度、受累氣道遠(yuǎn)端肺組織情況、余肺功能而定[27-29]。

結(jié) 論

結(jié)核性氣道瘢痕狹窄早期癥狀缺乏特異性，臨床上易被漏診或誤診，一旦因癥就診，已經(jīng)進(jìn)入到氣道阻塞或者閉塞的中后期階段，治療難度大、并發(fā)癥多、預(yù)后差。相比于外科手術(shù)切除狹窄氣道來(lái)說(shuō)，支氣管鏡介入治療，不失為一種有效的治療方式，它可以最大程度的保留肺功能，改善病人生活質(zhì)量。球囊擴(kuò)張聯(lián)合其他介入治療，是結(jié)核性氣道狹窄的主要治療方式。積極而有效的治療方法單獨(dú)或聯(lián)合治療對(duì)于有效而快速控制病情、改善預(yù)后有著重要意義。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)結(jié)核性氣道瘢痕狹窄的認(rèn)知能力、管理能力和早診早治能力，及時(shí)把握治療時(shí)機(jī)，選擇合適的方式早期治療。