吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病研究進(jìn)展

羅干 倪吉祥 楊玉婷 徐彪

作者單位：443000 湖北 三峽，三峽大學(xué)人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

長(zhǎng)期以來(lái)，吸煙往往被認(rèn)為與慢性阻塞性肺疾病及肺癌關(guān)系密切。但近年來(lái)，人們對(duì)煙草成分導(dǎo)致肺損傷機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷提升，伴隨著對(duì)吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的認(rèn)識(shí)也在不斷發(fā)展。在這類相關(guān)疾病(表 1)中呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎的相關(guān)機(jī)制與吸入煙草有明確清晰的關(guān)聯(lián)。但對(duì)吸煙相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化、肺纖維化合并肺氣腫綜合征以及結(jié)締組織引起相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病的作用和機(jī)制尚不明確。在這篇綜述中我們將重點(diǎn)關(guān)注吸煙介導(dǎo)肺損傷的機(jī)制以及這些疾病的臨床表現(xiàn)、影像特征、病理特點(diǎn)及預(yù)后。

表1 與吸煙相關(guān)的間質(zhì)性肺病

吸煙介導(dǎo)的肺部炎癥和纖維化。

眾所周知，香煙中含有多種有害化學(xué)物質(zhì)(特別是尼古丁、煤焦油、一氧化碳)，是導(dǎo)致呼吸道和肺部病理變化的重要危險(xiǎn)因素[1]。香煙煙霧中的反應(yīng)性氧化劑、尼古丁和其他毒素，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞活化，通常分泌多種炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，這些細(xì)胞因子和趨化因子誘導(dǎo)免疫細(xì)胞過(guò)度聚集進(jìn)入各種肺組織，包括小氣道和大氣道以及肺實(shí)質(zhì)[2]。根據(jù)現(xiàn)有研究表明，煙草煙霧在小氣道病理過(guò)程中的作用已有詳細(xì)記載[3]。尼古丁作為一種在香煙中發(fā)現(xiàn)的主要化學(xué)物質(zhì)，它能促進(jìn)肺泡上皮和血管內(nèi)皮的損傷，還能誘導(dǎo) TGF-β1 的產(chǎn)生和釋放,也能增強(qiáng)炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)的聚集(圖 1)和活性氧的產(chǎn)生，而且對(duì)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)基質(zhì)(包括膠原蛋白、纖連蛋白和彈性蛋白)至關(guān)重要[4-5]。由香煙煙霧其他成分直接誘導(dǎo)的血小板衍生生長(zhǎng)因子(plateletderived growth factors，PDGF)能促使成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞增殖，因此它可通過(guò)增加產(chǎn)生基質(zhì)蛋白的細(xì)胞數(shù)量來(lái)增強(qiáng) TGF-β1的效應(yīng)[6]。近年來(lái)對(duì)吸煙引起彌漫性肺部疾病患者的肺活檢組織，進(jìn)行免疫組化研究顯示TGF-β1和PDGF 表達(dá)均上調(diào),提示這些細(xì)胞因子在纖維化演變中起關(guān)鍵作用[7]。眾所周知，端粒是執(zhí)行染色體穩(wěn)定性的特殊核苷酸重復(fù)序列。當(dāng)人體進(jìn)行正常的有絲分裂時(shí)，端粒長(zhǎng)度隨著細(xì)胞分裂而逐漸縮短，當(dāng)達(dá)到相應(yīng)的長(zhǎng)度時(shí)，會(huì)激活持續(xù)性DNA損傷反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[8]。p53是在衰老細(xì)胞中表達(dá)的一種抑癌基因，一般處于失活狀態(tài)，當(dāng)應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致DNA損傷時(shí)，p53相應(yīng)磷酸化激活周期性依賴蛋白激酶抑制因子p21的表達(dá)上調(diào)，繼而觸發(fā)細(xì)胞凋亡[9]。這一現(xiàn)象已在 IPF 的肺泡上皮細(xì)胞和外周血細(xì)胞中得到描述[7]。

圖1 尼古丁刺激導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的募集nAchR-煙堿乙酰膽堿受體

呼吸性細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺炎

1974年Dennis Niewoehner[10]等人首次將呼吸性細(xì)支氣管炎(respiratory bronchiolitis,RB)描述為因吸煙所誘發(fā)的特殊病理表現(xiàn)，他觀察到這種病變是由遠(yuǎn)端氣道及支氣管周圍肺泡中巨噬細(xì)胞(含有色素沉著)聚集所引起。呼吸性細(xì)支氣管炎在吸煙者很常見(jiàn)，通常無(wú)臨床癥狀。因其他原因接受肺活檢的吸煙者中，達(dá)到89%的病例多為偶然發(fā)現(xiàn)[11]。肺功能絕大多數(shù)呈輕度通氣功能障礙[12]。胸部CT僅僅表現(xiàn)為支氣管周圍間質(zhì)纖維化。若影像學(xué)上纖維化病變特征異常明顯，那么呼吸性細(xì)支氣管炎就會(huì)伴有間質(zhì)性肺疾病(respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease，RB-ILD)，這就可能導(dǎo)致臨床癥狀的出現(xiàn)。RB-ILD 患者通常有超過(guò)30年的吸煙史。通常發(fā)生在30～60歲之間，男性患者居多。根據(jù)國(guó)際流行病學(xué)報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，在間質(zhì)性肺炎病例中RB-ILB的發(fā)病率為2%～13%[11, 13]。與許多彌漫性肺部疾病一樣，臨床表現(xiàn)主要是非特異性的，包括慢性咳嗽和呼吸困難[13]。

RB-ILD病變范圍相比之下更為廣泛，病變位置可達(dá)肺間質(zhì)及導(dǎo)致肺泡炎性浸潤(rùn)。組織病理學(xué)上，呼吸性細(xì)支氣管和肺泡管內(nèi)存在褐色色素巨噬細(xì)胞，與輕度支氣管周圍間質(zhì)增厚有關(guān)，這種增厚是由成纖維細(xì)胞、膠原沉積和單核細(xì)胞浸潤(rùn)共同引起的[13]。常見(jiàn)的表現(xiàn)還包括細(xì)支氣管及周圍肺泡纖維化，這種纖維化，會(huì)拉伸相鄰的肺泡間隔，導(dǎo)致小葉中央型肺氣腫[13-14]。幾乎所有臨床表現(xiàn)為慢性病程，肺部聽(tīng)診可為正常，也可聽(tīng)及吸氣相呼吸音。有文獻(xiàn)報(bào)道杵狀指表現(xiàn)并不常見(jiàn)，但當(dāng)并發(fā)杵狀指后，需警惕肺癌發(fā)生的可能性[15]。盡管 RB-ILD 具有細(xì)支氣管擴(kuò)張的表現(xiàn)，但肺功能檢查通常顯示混合性通氣功能障礙，但主要是限制性功能缺陷，一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity ,DLCO)輕度至中度減少[13]。然而，在患有彌散性血管內(nèi)凝血的患者中，一氧化碳彌散功能可能會(huì)嚴(yán)重降低。因此，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者可能會(huì)死亡，但在 ILD (interstitial lung disease)患者中沒(méi)有相關(guān)死亡的描述[16]。RB-ILD典型的高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)包括小葉中央型毛玻璃樣結(jié)節(jié)、斑片狀毛玻璃樣陰影(ground-glass opacity,GGO),支氣管壁增厚和毛玻璃樣衰減區(qū)[13-14]。

目前RB-ILD 的預(yù)后多數(shù)較為良好，這種疾病通常有一個(gè)穩(wěn)定的病程，無(wú)需特殊治療，戒煙是首要且最重要的治療干預(yù)方式。盡管可以延長(zhǎng)疾病生存期，但無(wú)論當(dāng)前的干預(yù)治療效果如何，在長(zhǎng)期的隨訪中都可以觀察到臨床預(yù)后和生理改善是延遲的。在 Portnoy[17]等人的長(zhǎng)期隨訪研究中，75%的患者存活了 7年以上，但臨床預(yù)后表現(xiàn)良好和生理功能改善的患者分別只有占28%和10.5%。小型回顧性觀察研究顯示，皮質(zhì)類固醇治療偶爾會(huì)改善癥狀，但只有在肺功能明顯功能障礙的情況下才應(yīng)考慮使用；盡管在使用皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑進(jìn)行了治療后，但仍有一些患者的臨床生理參數(shù)可能會(huì)惡化[13, 17]。在皮質(zhì)類固醇治療和戒煙后的HRCT隨訪中，顯示43%的患者支氣管壁增厚、小葉中央型結(jié)節(jié)和磨玻璃樣病變程度較前明顯下降[18]。

脫屑性間質(zhì)性肺炎

脫屑性間質(zhì)性肺炎(desquamativeinterstitial pneumonia，DIP)最初是由Averill Liebow[19]博士等人在 1965 年提出描述，他們認(rèn)為DIP 是一種獨(dú)特的間質(zhì)性肺炎，其特征是上皮細(xì)胞脫屑和不同程度肺泡填充?，F(xiàn)已認(rèn)識(shí)到巨噬細(xì)胞對(duì)肺泡空間的均勻填充是彌散性肺損傷的組織學(xué)標(biāo)志，低倍鏡下觀察，最主要的表現(xiàn)是彌漫性及均勻性地肺部受累[20]。90%的DIP患者與吸煙有關(guān)，在極少數(shù)情況下，與其他外部疾病、自身免疫性疾病、感染或藥物攝入相關(guān)[11]。75%的患者有粉塵或煙霧暴露史，92%的病例記錄了特定類型的顆粒暴露。這些發(fā)現(xiàn)表明DIP與暴露于某些顆粒物之間存在關(guān)聯(lián)[11]。

脫屑性間質(zhì)性肺炎通常好發(fā)于40～60歲男性，男女比例為2:1。報(bào)告病例中的吸煙率高達(dá)60%～87%[21]，與RB-ILD一樣，臨床表現(xiàn)為非特異性，如咳嗽、活動(dòng)后氣喘等癥狀，但與之不同的是，超過(guò)50%的患者出現(xiàn)杵狀指。體檢發(fā)現(xiàn) 60%的患者肺部出現(xiàn)吸氣性啰音。限制性通氣功能障礙和DLCO減少是判斷疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[22]。組織病理學(xué)上，彌漫在 DIP患者肺泡中的大量巨噬細(xì)胞非常類似于 RB-ILD中出現(xiàn)的巨噬細(xì)胞，然而，DIP 可以在組織學(xué)上與 RB 相區(qū)別[20]。DIP組織病理學(xué)的主要特征是肺泡腔被巨噬細(xì)胞彌漫性填充，肺泡間隔彌漫性增寬，表現(xiàn)為纖維化非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial Pneumonia，NSIP)模式。這些巨噬細(xì)胞與肺泡內(nèi)的肺腺泡一起廣泛分布，通常含有不同程度的淺棕色色素，巨噬細(xì)胞胞漿內(nèi)可見(jiàn)細(xì)粒鐵顆粒，多核巨細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴樣聚集物[20-22]。相比之下，脫屑性間質(zhì)性肺炎往往具有更大程度的淋巴濾泡和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。在常見(jiàn)的間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)中發(fā)現(xiàn)的成纖維細(xì)胞病灶、蜂窩狀是脫屑性間質(zhì)性肺炎中缺乏的顯著特征[21]。DIP 患者胸部 CT 表現(xiàn)為雙肺散在的磨玻璃影，內(nèi)部可見(jiàn)多發(fā)的薄壁囊狀影。在下葉分布更明顯，由于缺乏細(xì)支氣管中央型分布，通常形成馬賽克狀衰減[21，23]。

研究表明DIP的發(fā)展終向比IPF好，10年生存率>70%，盡管它的預(yù)后可能比 RB-ILD 差，并且可能隨著持續(xù)性吸煙而進(jìn)展[21]。主動(dòng)和被動(dòng)避免接觸煙草是治療的基礎(chǔ)。戒煙可使大約 20%至 50%的患者獲得臨床改善。在患者隨訪期間，非吸煙者的平均生存期為8.8年，吸煙者的平均生存期為7年[21]。全身性皮質(zhì)類固醇給藥的方式通常會(huì)維持病情穩(wěn)定，但是很少改善癥狀。在長(zhǎng)期治療的情況下，可以考慮與環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤免疫抑制劑聯(lián)合使用來(lái)減少類固醇的消耗[21-22]。然而，總體而言，關(guān)于 DIP 藥物治療效果的證據(jù)很少，大多數(shù)基于回顧性觀察研究和病例報(bào)告。如果滿足所有篩選標(biāo)準(zhǔn)，肺移植可能是一種選擇[24]，肺移植可使生存時(shí)間平均延遲5年[7]。

肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥

肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥(pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH)是一種以肺中CD1樹(shù)突細(xì)胞多克隆積聚為特征的疾病。好發(fā)于20至40歲的年輕人，男女患病比率無(wú)明顯差異。吸煙是成年人患這種疾病的最大危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，至少有90%的PLCH患者有吸煙史，更重要的是這種疾病會(huì)影響到二手煙接觸史的人[25]。雖然疾病的確切機(jī)制尚不清楚，但很可能 PLCH 代表了一種髓樣腫瘤，在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為由吸煙引起的炎癥特性。雖然提出的 PLCH 發(fā)病機(jī)制是涉及淋巴細(xì)胞和免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，但激活細(xì)胞增殖的吸入性抗原似乎存在于煙草煙霧中[25-26]。在小氣道持續(xù)存在的肺郎格漢斯細(xì)胞(Langerhans cells，LCs)很可能是第一個(gè)致病因素[27]。吸煙可通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。香煙煙霧促進(jìn)呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)細(xì)胞因子。還能促進(jìn)呼吸道黏膜對(duì)吸入性抗原的反應(yīng)，來(lái)增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)感染因子和過(guò)敏原的激活. 還通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)蛋白促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的存活[27-28]?，F(xiàn)在已經(jīng)揭示了吸煙對(duì)影響細(xì)胞周期途徑突變的識(shí)別這條通路，包括 BRAF-V600E 突變(在高達(dá) 50%的 PLCH 病例中被識(shí)別)和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，這可能解釋了在某些個(gè)體戒煙后仍可觀察到疾病進(jìn)展[28]。

咳嗽和呼吸困難是最常見(jiàn)的表現(xiàn)特征，盡管高達(dá)四分之一的患者可能無(wú)癥狀.但三分之一的患者可能有全身性體質(zhì)癥狀，如體重減輕、發(fā)熱、盜汗和厭食，這為進(jìn)一步檢查以診斷隱匿性惡性腫瘤提供了線索。PLCH和其他惡性腫瘤之間的聯(lián)系已經(jīng)得到相關(guān)描述，其發(fā)生率從兒童的2.6%到成人的32%之間[26]。在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，單系統(tǒng)疾病和多系統(tǒng)疾病分別占患者的50%。在多系統(tǒng)疾病患者中，約15%的患者涉及危險(xiǎn)器官[29]。約 15%的患者出現(xiàn)自發(fā)性氣胸，其中一些是復(fù)發(fā)性的?；加行夭恳酝饧膊】赡軙?huì)出現(xiàn)與皮膚、淋巴結(jié)、垂體或骨質(zhì)受累有關(guān)的癥狀[30-31]。骨骼是最常見(jiàn)的受累系統(tǒng)，大約80%的PLCH患者存在骨骼病變[26]。除了肺實(shí)質(zhì)受累外，肺血管受累導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓在晚期原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中似乎相對(duì)常見(jiàn)。肺功能檢測(cè)在疾病早期可為正常，也可表現(xiàn)出阻塞性、限制性、混合性通氣功能異常。大多數(shù)患者的胸片通常是非特異性，表現(xiàn)雙側(cè)小結(jié)節(jié)或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)浸潤(rùn)。在晚期疾病中，以囊性改變和過(guò)度膨脹為主[14, 30]。當(dāng)結(jié)合吸煙史和HRCT掃描的特征性影像學(xué)改變，可以對(duì) PLCH進(jìn)行臨時(shí)診斷[24]。雖然確診需要肺活檢，但對(duì)于無(wú)癥狀或癥狀輕微的患者，尤其考慮治療方式是戒煙的患者，肺活檢并不是強(qiáng)制性的。在需要確診的情況下支氣管鏡檢查可能有助于診斷。在支氣管肺泡灌洗液中檢查出大于5%的 CD1a 陽(yáng)性染色細(xì)胞(一種特異性的淋巴細(xì)胞標(biāo)記物)，可考慮 PLCH，但特異性相對(duì)不高。 PLCH的組織病理表現(xiàn)隨著時(shí)間的推移而演變，因?yàn)樵摷膊〈嬖谟诩?xì)胞性疾病到纖維化疾病的范圍內(nèi)。當(dāng)朗格漢斯細(xì)胞被激活時(shí)，它們聚集在終末和呼吸細(xì)支氣管周圍。隨著時(shí)間的推移，朗格漢斯細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多形核中性粒細(xì)胞和色素細(xì)胞的聚集在小氣道周圍,形成彌散的細(xì)小支氣管中央型結(jié)節(jié)。光學(xué)顯微鏡顯示肉芽腫樣結(jié)節(jié)主要由朗格漢斯細(xì)胞組成，鏡下表現(xiàn)為典型的蒼白細(xì)胞質(zhì)和腎形細(xì)胞核，其特征為CD1a 抗原或朗格林染色陽(yáng)性，然而，伴隨嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓和彌散功能障礙可能會(huì)妨礙進(jìn)行肺活檢[7, 25-26, 28, 30]。

PLCH 預(yù)后相對(duì)較好，特別是對(duì)于能夠戒煙的人。在診斷肺功能時(shí)測(cè)定結(jié)果顯示正常或輕度減少的患者通常長(zhǎng)期表現(xiàn)良好。回顧性分析顯示經(jīng)肺活檢證實(shí)的疾病患者的 5 年生存率為 74.6%，10 年生存率為 63.9%.對(duì)于難治性或進(jìn)行性 PLCH 患者，一些基于小樣本的療效證據(jù)，已經(jīng)使用了其他療法(皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑和化療)[28]。Grobost[32]等人還報(bào)告了一系列接受克拉屈濱治療的進(jìn)行性PLCH患者的改善結(jié)果(呼吸困難改善和一秒用力呼氣容積增加)。在晚期疾病中，應(yīng)考慮肺移植。即使仍有20%的復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)，PLCH 患者在肺移植后的表現(xiàn)往往令人滿意，移植后 10 年存活率幾乎為 50%[28, 30]。

急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎

急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎(acute eosinophilic pneumonia，AEP)是一種急性呼吸系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤(rùn)、低氧性呼吸衰竭、支氣管鏡下肺泡灌洗液嗜酸性粒細(xì)胞增多(支氣管鏡檢查顯示，在沒(méi)有寄生蟲(chóng)感染、特應(yīng)性反應(yīng)或哮喘的情況下，嗜酸性粒細(xì)胞超過(guò) 25%)[31]。在許多情況下，AEP的病因仍不清楚。但幾項(xiàng)研究提出吸煙可能與AEP發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Hiroshi[33]等人通過(guò)對(duì)33名患者在AEP發(fā)作前的吸煙習(xí)慣做出了詳細(xì)記錄，并進(jìn)行了相關(guān)煙霧激發(fā)試驗(yàn)，證明了吸煙是AEP發(fā)展的一個(gè)潛在病因，特別是吸煙習(xí)慣的改變。即使是短期被動(dòng)吸煙也會(huì)導(dǎo)致AEP。大多數(shù)AEP患者年齡約30歲，男性為主，占60%。2/3 AEP患者目前都是吸煙者[34]。根據(jù)三項(xiàng)研究記錄了[35]AEP患者的詳細(xì)吸煙史，顯示80%的患者在AEP發(fā)病前有不到兩個(gè)月的吸煙史。此外，4%的患者在AEP發(fā)病前重新吸煙或增加吸煙量[36]。導(dǎo)致 AEP 病的原因還有很多，包括感染、藥物反應(yīng)和免疫性疾病[32]。嗜酸性粒細(xì)胞是骨髓來(lái)源的細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。它們普遍暴露于外部環(huán)境中，可作為對(duì)寄生蟲(chóng)、真菌和其他生物體侵入的有效防御。除了直接損傷組織細(xì)胞能力之外，這些嗜酸性粒細(xì)胞顆粒的成分也可導(dǎo)致肥大細(xì)胞功能的上調(diào)、T 細(xì)胞增殖、血管通透性增加和平滑肌收縮.因此，盡管它們作為一種有效的防御手段，但嗜酸性粒細(xì)胞異常增殖和活化可導(dǎo)致廣泛的組織損傷[31-32]。

在嗜酸性粒細(xì)胞引起組織損傷的同時(shí)，可伴隨血液和蛋白質(zhì)流出至組織間隙。組織學(xué)上，這一過(guò)程會(huì)引起彌漫性肺泡損傷及肺泡嗜酸性粒細(xì)胞明顯浸潤(rùn)。急性AEP患者的肺組織病理學(xué)標(biāo)本可見(jiàn)肺實(shí)質(zhì)有密集的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)，伴有彌漫性肺泡損傷的疊加改變。嗜酸性粒細(xì)胞可見(jiàn)于肺泡和間質(zhì)內(nèi)。其他特征包括嗜酸性膿腫、肺泡中有組織的纖維蛋白滲出物、2型肺泡細(xì)胞增生[11, 30- 31, 37]。胸部 CT 上的主要表現(xiàn)為雙肺斑片狀實(shí)性病變和磨玻璃樣改變、大多數(shù)患者有小葉間隔增厚，約一半患者有胸腔積液的表現(xiàn)[7, 35]。診斷標(biāo)準(zhǔn)在不同來(lái)源之間有所不同，但通常包括急性發(fā)熱性疾病、低氧性呼吸衰竭、胸片上彌漫性肺泡和/或間質(zhì)性混合表現(xiàn)、嗜酸性粒細(xì)胞含量>25%、排除感染性病變[31, 36]。盡管支氣管肺泡灌洗液顯示嗜酸性粒細(xì)胞百分比較高，但外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)通常是正常的.因此排除感染性病變很重要[38]。

AEP 患者對(duì)皮質(zhì)醇有快速的療效反應(yīng)，大多數(shù)患者在 24 至 48 小時(shí)內(nèi)有顯著的臨床改善。影像學(xué)表現(xiàn)及肺功能異常在一個(gè)月內(nèi)得到改善。雖然皮質(zhì)醇的最佳劑量目前尚不確定，但對(duì)于呼吸衰竭患者，靜脈注射甲基潑尼松劑量為每6小時(shí)60至125毫克，直至癥狀改善后開(kāi)始口服潑尼松[7, 35, 39]?；仡櫺匝芯勘砻?，2%～67%的病例需要短期支持性通氣，這取決于該疾病的風(fēng)險(xiǎn)組合性[35]。研究表明，短期療程口服小劑量潑尼松足以治療無(wú)呼吸衰竭的患者[39]。

與吸煙相關(guān)的其他臨床病理綜合征

一、吸煙相關(guān)性特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化

吸煙相關(guān)性特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(smoking-related interstitial fibrosis，SRIF)是一種相對(duì)較為新穎的概念。主要在病理學(xué)家中獲得了突出地位，盡管它可能在早期被描述為不同的術(shù)語(yǔ)，如“伴有纖維化的呼吸性細(xì)支氣管炎”或“與纖維化相關(guān)的間質(zhì)性肺病”[40]。Katzenstein[41]等人將SRIF 描述為慢性間質(zhì)性纖維化的一種獨(dú)特形式。根據(jù)病理學(xué)標(biāo)本的各種小型研究顯示，肺部 SRIF 相關(guān)變化的發(fā)生率在 14%至60%之間，但在重度吸煙者中發(fā)生率明顯增加[41]。

吸煙相關(guān)性間質(zhì)性纖維化的HRCT上最常見(jiàn)的表現(xiàn)為雙側(cè)小結(jié)節(jié)浸潤(rùn)和磨玻璃樣改變。但在某些病例中，SRIF在HRCT 具有獨(dú)特的影像學(xué)表現(xiàn)，包括上葉肺氣腫和靠近胸膜下病灶，有時(shí)伴有網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)改變[37]。組織病理學(xué)上，SRIF表現(xiàn)為與肺氣腫和RB相關(guān)的透明間質(zhì)纖維化。增厚的肺泡間隔內(nèi)可見(jiàn)致密的嗜酸性膠原沉積，通常伴有混合的增生性平滑肌束[41]。肥大的平滑肌束可伴隨纖維化，但纖維化僅限于胸膜下和支氣管周圍間質(zhì)。SRIF與UIP的透明嗜酸性膠原沉積表現(xiàn)不同，它可使肺泡間隔不同程度增厚，并擴(kuò)大肺氣腫和RB的間隙。肺泡間隔增厚在低倍鏡下很容易發(fā)現(xiàn)，它往往分布于肺氣腫相關(guān)的近胸膜下實(shí)質(zhì)中，但也可以在其他實(shí)質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，包括小葉中心和與肺氣腫無(wú)明顯關(guān)聯(lián)的隨機(jī)區(qū)域[37, 41-42]。僅在少數(shù)患者中報(bào)道了肺功能測(cè)定，顯示肺容量保持不變，1 秒內(nèi)用力呼氣量減少，并且一氧化碳彌散功能不成比例地相對(duì)性減少[42]。

鑒于公開(kāi)研究的SRIF患者數(shù)量少，隨訪時(shí)間短，因此對(duì)SRIF的進(jìn)展知之甚少。但目前所有研究都記錄了隨著時(shí)間推移，病程總體上趨于穩(wěn)定，雖然一些患者可能表現(xiàn)出阻塞性通氣障礙，但臨床癥狀一般輕微，相對(duì)來(lái)說(shuō)SRIF的自然發(fā)展病史可能比其他纖維化肺疾病更有利[7, 18]。在大多數(shù)患者中，SRIF是在因其他原因切除的肺組織中偶然發(fā)現(xiàn)的。Katzenstein[41]等人研究的9名患者，平均年齡65歲，目前都為吸煙者或曾經(jīng)是吸煙者，吸煙者年限平均48年。五名男性和四名女性臨床表現(xiàn)及病理變化沒(méi)有出現(xiàn)性別差異，SRIF引起的特定癥狀也沒(méi)有發(fā)生任何變化。9名患者中有6名肺功能檢查發(fā)現(xiàn)輕至中度阻塞性通氣功能障礙，4名患者出現(xiàn)彌散能力輕至中度下降。所有患者術(shù)后平均隨訪16個(gè)月均存活，無(wú)一例出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸障礙。

二、肺纖維化合并肺氣腫綜合征

肺氣腫和吸煙之間的聯(lián)系已被充分證實(shí)。然而，當(dāng)肺氣腫和肺纖維化在同一個(gè)患者中共存時(shí)，它代表了一種稱為肺纖維化合并肺氣腫的獨(dú)特綜合征(combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE)。隨著研究深入發(fā)現(xiàn)，CPFE 越來(lái)越被認(rèn)為是吸煙者中的一個(gè)獨(dú)特的實(shí)體，不再被認(rèn)為是代表纖維化之上的肺氣腫[43]。CPFE綜合征在大量吸煙史男性患者中常見(jiàn)，吸煙史超過(guò)40包/年。中位生存期在2.1至8.5年之間，而5年生存率介于38%～55%[44]，幾乎是IPF的兩倍，但與單純肺氣腫患者相比，總生存率更差[43]。在肺部CT發(fā)現(xiàn)肺纖維化和肺氣腫改變的個(gè)體中，患病率從18.8%到50.9%不等，所有病例均為男性吸煙者[45]。

由于肺氣腫的通氣功能與肺容量和肺順應(yīng)性增加相關(guān)以及肺纖維化具有相反的生理效應(yīng)，所以肺功能測(cè)試結(jié)果通常顯示正常或一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)相對(duì)正常，但肺對(duì)一氧化碳的彌散功能嚴(yán)重降低[43]。此外，CPFE 患者的肺動(dòng)脈高壓出現(xiàn)率更高，診斷時(shí)若出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，則預(yù)示著總生存率降低。與單純肺氣腫或IPF患者相比，CPFE患者的肺癌發(fā)生率可能更高。1 項(xiàng)研究表明，CPFE 患者的肺癌發(fā)病率為 42%，而先前的研究表明，肺氣腫患者的發(fā)病率約為 14%，肺纖維化患者的發(fā)病率約10%至15%(表 2)。對(duì)于CPFE而言，間質(zhì)纖維化的組織病理學(xué)表現(xiàn)最常見(jiàn)于UIP，在少數(shù)報(bào)道的病例中為NSIP[16, 43]。胸部HRCT上CPFE的定義為上葉為主的小葉中央型肺氣腫改變，下葉為主的彌漫性肺實(shí)質(zhì)病變伴網(wǎng)格狀改變，常表現(xiàn)為蜂窩樣病變、牽拉性支氣管擴(kuò)張[42-44, 46]。

表2 肺纖維化合并肺氣腫基本特征

CPFE 的治療與單純肺氣腫或肺纖維化的患者相似，患者均應(yīng)停止吸煙，并長(zhǎng)期評(píng)估氧療的適應(yīng)癥，并篩選出適合肺移植的患者。通常情況下，肺功能指標(biāo)下降率在單純纖維化患者和CPFE患者之間有所不同。CPFE患者FVC和DLCO隨著時(shí)間推移下降較慢，相對(duì)于IPF患者不同，IPF患者的FEV1/FVC比率增加，CPFE患者的這一比率可能會(huì)降低。雖然在IPF中FVC、DLCO每年下降率是疾病生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但CPFE患者的生存率與FEV1的下降密切相關(guān)[43, 46]。預(yù)后主要是由肺動(dòng)脈高壓決定，肺動(dòng)脈高壓發(fā)生在47%的CPFE患者中，并且與第1年內(nèi)60%患者死亡率相關(guān)[44-46]。

總 結(jié)

吸煙會(huì)導(dǎo)致呼吸道和肺實(shí)質(zhì)的多種變化。除了對(duì)肺泡壁的破壞導(dǎo)致肺氣腫之外，還能通過(guò)多種內(nèi)源性和外源性生長(zhǎng)因子共同促進(jìn)纖維化環(huán)境的產(chǎn)生，以此揭露吸煙是誘導(dǎo)這些疾病產(chǎn)生的關(guān)鍵因子。RB-ILD、DIP、PLCH、AEP、SRIF、CPFE組成的疾病譜統(tǒng)稱為吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(表 3)，我們需從臨床表現(xiàn)、組織病理、影像特征等多方面入手進(jìn)一步研究這些疾病的關(guān)聯(lián)。因此，無(wú)論 ILD 屬于哪種類RB-ILD：呼吸性細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺炎；DIP：脫屑性間質(zhì)性肺炎；PLCH：肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥；AEP：急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎；SRIF：吸煙相關(guān)性特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；CPFE：肺纖維化合并肺氣腫綜合征型，當(dāng)我們對(duì)其他潛在療法的作用不斷深知時(shí)，戒煙仍然是這類疾病患者的主要且首要的建議。

表3 吸煙相關(guān)性間質(zhì)肺疾病比較