馬來酸依那普利葉酸片對(duì)高血壓伴高同型半胱氨酸血癥病人頸動(dòng)脈斑塊面積的影響

黃劍鋒，肖善花，李晨薇，黃紹烈，巢勝吾，段 勇，張必龍，熊玲兵，陳 莉，鐘偉兵，0

高血壓是一種慢性非傳染性疾病，具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多、致殘率高以及疾病負(fù)擔(dān)較重的慢性疾病[1]。高血壓伴有高同型半胱氨酸血癥稱為H型高血壓，H型高血壓病人已引起人們高度重視。有研究表明，H型高血壓導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率增加，尤以腦卒中的發(fā)生率增加為著，其主要原因是頸動(dòng)脈中層厚度(intima-media thickness，IMT)的改變以及頸動(dòng)脈斑塊的形成。本研究觀察馬來酸依那普利葉酸片對(duì)高血壓伴高同型半胱氨酸血癥病人頸動(dòng)脈斑塊面積的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2021年5月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的61例2級(jí)或3級(jí)原發(fā)性高血壓病人，符合《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[1]中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：在不同日兩次測(cè)量血壓水平均≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg。本研究由我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。61例原發(fā)性高血壓病人中男31例，女30例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)格按照《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]入選病人；②病人簽署知情同意書；③符合高同型半胱氨酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(Hcy≥10 μmol/L)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性高血壓；②心功能不全；③腎動(dòng)脈狹窄；④惡性腫瘤；⑤糖尿??；⑥冠心??；⑦肝、腎功能不全；⑧外周血管?。虎峤?個(gè)月未服用過葉酸等藥物；⑩對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物過敏者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.4 治療方法 經(jīng)1個(gè)月藥物洗脫期，生活方式健康。病人每日清晨口服馬來酸依那普利葉酸片10.8 mg，治療3個(gè)月后復(fù)查血壓、Hcy、頸動(dòng)脈斑塊面積。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 測(cè)量血壓 測(cè)量血壓并進(jìn)行高血壓分級(jí)，血壓(140～159)/(90～99)mmHg為高血壓1級(jí)；血壓(160～179)/(100～109)mmHg為高血壓2級(jí)；血壓≥180/110 mmHg為高血壓3級(jí)≥180/110 mmHg。

1.5.2 超聲檢查 采用PHILIPS iu 22型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為8～10 MHz，病人休息5 min后采取仰臥位，頭頸后仰的同時(shí)偏向檢查者的對(duì)側(cè)，使頸部盡可能暴露，頸后墊薄枕，依次檢查左側(cè)、右側(cè)頸動(dòng)脈。探頭向頸動(dòng)脈走向，在胸鎖乳頭肌外側(cè)緣自下向上作連續(xù)縱、橫切面掃查。檢測(cè)頸總動(dòng)脈(common carotid artery，CCA)遠(yuǎn)端、頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery，ICA)起始部、頸動(dòng)脈分叉處(carotid bifurcation，BIF)的IMT及有無斑塊，記錄斑塊部位、大小、形態(tài)、數(shù)量和性質(zhì)。超聲檢查頸總動(dòng)脈和左側(cè)、右側(cè)頸動(dòng)脈斑塊面積。當(dāng)IMT<0.9 mm且頸動(dòng)脈管壁光滑為正常；而當(dāng)頸動(dòng)脈任何一段出現(xiàn)IMT≥0.9 mm、頸動(dòng)脈狹窄和斑塊為頸動(dòng)脈粥樣硬化。

1.5.3 Hcy檢測(cè) 清晨采集病人肘靜脈血3 mL，加入EDTA抗凝管中以3 000 r/min離心15 min后分離血漿，置于-20 ℃冰箱保存，檢測(cè)病人Hcy水平。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血壓、Hcy水平比較 治療前高血壓2級(jí)32例，高血壓3級(jí)29例；治療后血壓正常15例，高血壓1級(jí)19例，高血壓2級(jí)19例，高血壓3級(jí)8例。治療前后高血壓分級(jí)分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前Hcy水平為(15.545±3.191)μmol/L，治療后為(13.750±2.425)μmol/L，治療后Hcy水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 治療前后頸總動(dòng)脈斑塊面積比較 治療后左側(cè)、右側(cè)頸動(dòng)脈及頸總動(dòng)脈斑塊面積較治療前明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 治療后頸總動(dòng)脈斑塊面積比較(±s) 單位：cm2

3 討 論

高血壓病人普遍存在高同型半胱氨酸血癥、低葉酸現(xiàn)象[3]，對(duì)我國6個(gè)城市(北京、沈陽、南京、西安、哈爾濱、上海)的高血壓調(diào)查研究顯示，H型高血壓的比例高達(dá)75%[4]。對(duì)門診和病房收治的2 509例原發(fā)性高血壓病人的調(diào)查研究結(jié)果顯示，H型高血壓占所有高血壓病人的88.0%，其男性H型高血壓患病率為93.2%，女性為82.8%，男性高血壓患病率是女性的1.13倍[5]。Hcy的升高可引發(fā)心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和外周血管疾病等[6]。國外薈萃分析結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥是腦血管疾病和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有調(diào)查研究表明，高同型半胱氨酸血癥人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率增加了87%，腦卒中復(fù)發(fā)率增加31%，全國腦卒中死亡率增加47%[7]。

葉酸是體內(nèi)一碳單位的載體，它的生物活性成分是四氫葉酸，在氨基酸轉(zhuǎn)化和脫氧核糖核酸(DNA)合成中發(fā)揮一定作用。5-甲基四氫葉酸在維生素B12協(xié)同下將甲基轉(zhuǎn)至Hcy生成蛋氨酸，使其轉(zhuǎn)至四氫葉酸并參與葉酸循環(huán)。高同型半胱氨酸血癥能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，耗竭一氧化氮(NO)，促使內(nèi)皮素釋放導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，載脂蛋白A2合成下降，從而膽固醇合成增加，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平下降，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，血栓素A2(TXA2)釋放和凝血因子的表達(dá)，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)氧化，血管平滑肌細(xì)胞增生，進(jìn)而促進(jìn)泡沫細(xì)胞增生和纖維性斑塊形成[8]。有研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，蛋氨酸顆粒組葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94(glucose regulatory protein 94，GRP94)、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulatory protein 78，GRP78)、半胱氨酸門冬氨酸特異性蛋白激酶12(cysteine aspartate specific protein Kinase 12，Caspase-12)表達(dá)明顯升高；與蛋氨酸顆粒組比較，馬來酸依那普利葉酸片組GRP94、GRP78和Caspase-12表達(dá)水平降低，表明馬來酸依那普利葉酸片通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)途徑來逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞[9-10]。Potter等[11]薈萃分析研究表明，補(bǔ)充葉酸可降低病人IMT；2009年Hodis等[12]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究中納入506例受試者，接受葉酸或安慰劑治療3.1年，結(jié)果表明，服用葉酸可降低病人Hcy、IMT水平。方勝先等[13]研究表明，馬來酸依那普利葉酸片可降低H型高血壓病人IMT；杜道兵等[14]研究顯示，應(yīng)用葉酸治療后Hcy水平下降，IMT明顯改善；王占成等[15]研究結(jié)果顯示，應(yīng)用葉酸6個(gè)月后，病人Hcy水平和IMT均較治療前前降低，但是血壓沒有明顯下降?？傊?，高同型半胱氨酸血癥能加快LDL-C的氧化，降低HDL-C的保護(hù)作用，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，加速泡沫細(xì)胞和纖維斑塊形成[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后高血壓分級(jí)較治療前明顯改善(P<0.05)；治療后Hcy水平低于治療前，左側(cè)、右側(cè)頸動(dòng)脈及頸總動(dòng)脈斑塊面積較治療前明顯縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。馬來酸依那普利葉酸片為馬來酸依那普利和葉酸的復(fù)方制劑，具有降壓、降低Hcy的作用[8]，馬來酸依那普利葉酸片將原高血壓3級(jí)、高血壓2級(jí)降至正常血壓和高血壓1級(jí)等，其作用都較顯著。腦卒中與高血壓、Hcy、頸動(dòng)脈斑塊有密切關(guān)系[17-18]，導(dǎo)致頸動(dòng)脈斑塊是高血壓初期，引起血管平滑肌細(xì)胞ERS，使ERS相關(guān)因子GRP94、GRP78、Caspase-12表達(dá)增加，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失去平衡，血管平滑肌細(xì)胞肥大凋亡，動(dòng)脈血管重構(gòu)[19-21]。高同型半胱氨酸血癥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。馬來酸依那普利葉酸片有降低血壓和降低Hcy的雙重作用，其緩解ERS，保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞，縮小頸動(dòng)脈斑塊面積，防治腦血管疾病的發(fā)生有著重要意義。