天麻鉤藤飲合白術(shù)厚樸湯治療土運(yùn)不及之年肝陽(yáng)上亢型高血壓病的臨床研究

曲爭(zhēng)艷，劉 寧，率中泰，王祥生，李憲江，王建明

高血壓病是一種以動(dòng)脈血壓升高為主要表現(xiàn)的慢性疾病，易并發(fā)心腦血管、腎臟、眼底等多系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康和生活質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織(WHO)曾報(bào)告2007年全球高血壓病人約10億人，若不采取有效干預(yù)措施，2025年將可能增加至15.6億人[1]。而我國(guó)第4次大規(guī)模高血壓患病率調(diào)查發(fā)現(xiàn)高血壓病人中輕中度高血壓病人約占90%。目前高血壓病已成為嚴(yán)重的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。天麻鉤藤飲治療肝陽(yáng)上亢型高血壓病已獲得廣泛認(rèn)可，本課題組在臨床使用過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)不同年份使用天麻鉤藤飲原方療效不同。2019年己亥年歲運(yùn)為少土，土運(yùn)不及，脾胃運(yùn)化失司，易生痰生濕，蒙蔽清竅發(fā)為眩暈，本研究根據(jù)五運(yùn)六氣理論提出目前“平肝潛陽(yáng)、培土息風(fēng)”應(yīng)為肝陽(yáng)上亢型高血壓病病人有效治療方法的假說(shuō)，觀察天麻鉤藤飲加運(yùn)氣理論指導(dǎo)下的白術(shù)厚樸湯治療肝陽(yáng)上亢型高血壓病的臨床療效，為更好地運(yùn)用中醫(yī)藥治療高血壓病提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月1日—2019年12月31日濟(jì)寧市中醫(yī)院門(mén)診及住院治療的高血壓病(1級(jí))病人130例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組65例。對(duì)照組，男39例，女26例，年齡28～59(48.77±5.29)歲；治療組，男37例，女28例，年齡30～62(47.82±6.36)歲。兩組病人性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)濟(jì)寧市中醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理學(xué)審查(批準(zhǔn)文號(hào)：2019-001-01)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》[2]標(biāo)準(zhǔn)：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量診室血壓，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。收縮壓≥140 mmHg和舒張壓<90 mmHg為單純收縮期高血壓。病人既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mmHg，仍應(yīng)診斷為高血壓。根據(jù)血壓升高水平，進(jìn)一步將高血壓分為1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)。1級(jí)高血壓：收縮壓140～159 mmHg和(或)舒張壓90～99 mmHg；2級(jí)高血壓：收縮壓160～179 mmHg和(或)舒張壓100～109 mmHg；3級(jí)高血壓：收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年版《中藥新藥治療高血壓病臨床研究指導(dǎo)原則》中高血壓病肝陽(yáng)上亢型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 主癥：眩暈、頭痛、煩躁易怒；次癥：心悸、失眠、口苦； 舌脈象：舌紅、苔黃膩、脈弦數(shù)。具備主證3項(xiàng)、次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合1級(jí)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候(肝陽(yáng)上亢型)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③病人知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在18歲以下或65歲以上；②妊娠期或哺乳期婦女；③繼發(fā)性高血壓；④合并心、腦、腎、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病、精神病病人；⑤2級(jí)、3級(jí)高血壓病病人；⑥過(guò)敏體質(zhì)或?qū)χ兴幉荒褪苷撸虎?個(gè)月內(nèi)采用其他臨床治療措施或正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.5 方法

1.5.1 血壓測(cè)量方法 采用歐姆龍有限公司生產(chǎn)的醫(yī)用電子血壓計(jì)(型號(hào)：HEM-7200)測(cè)量血壓，具體方法：病人測(cè)量血壓前30 min不劇烈活動(dòng)，情緒平穩(wěn)，排空膀胱，靜坐休息10～15 min。測(cè)量時(shí)病人取坐位，完全裸露右側(cè)上臂，將電子血壓計(jì)袖帶緊貼縛在被測(cè)者的上臂(松緊以能放入兩橫指為宜)，袖帶的下緣位于肘橫紋上2.5 cm，使袖帶與心臟保持同一水平位，按儀器啟動(dòng)鍵開(kāi)始測(cè)量，囑病人測(cè)量過(guò)程中勿講話，記錄血壓計(jì)顯示數(shù)值，間隔1～2 min重復(fù)測(cè)量，取平均值。

1.5.2 治療方法 研究前2周停服治療高血壓的藥物或療法，并在第3周測(cè)量血壓3次。洗脫期間，血壓回升達(dá)到或超過(guò)既往最高血壓水平時(shí)提前結(jié)束洗脫期，開(kāi)始進(jìn)行臨床研究。對(duì)照組給予天麻鉤藤飲(廣東一方制藥有限公司)，組方：天麻9 g，鉤藤12 g，生石決明18 g，山梔9 g，黃芩9 g，川牛膝12 g，杜仲9 g，益母草9 g，桑寄生9 g，夜交藤9 g，茯神9 g[3]，每天分兩次沖服。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用白術(shù)厚樸湯，組方：白術(shù)9 g，厚樸9 g，青皮9 g，藥物及劑量參照宋·陳無(wú)擇《三因司天方》，每天分兩次沖服。兩組療程均為4周，在治療期間停用其他中西藥降壓藥物和方法。

1.6 觀察指標(biāo) 安全性指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]、腎功能[血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]，治療前后分別檢查1次。隨時(shí)觀察有無(wú)不良事件發(fā)生。觀察兩組治療前后血壓變化情況。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照2002年版《中藥新藥治療高血壓病臨床研究指導(dǎo)原則》，采用尼莫地平法，即(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，治療后中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，治療后中醫(yī)證候積分減少30%～<70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯變化，治療后中醫(yī)證候積分減少<30%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 在治療期間，對(duì)照組共6例退出試驗(yàn)，其中4例因治療效果不佳、血壓不穩(wěn)定自行退出，2例依從性差自行退出，59例完成試驗(yàn)；治療組5例病人退出試驗(yàn)，其中1例病人出現(xiàn)治療效果不佳、血壓不穩(wěn)定，4例依從性差自行退出，60例完成試驗(yàn)。治療組總有效率為88.33%，對(duì)照組為59.32%，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(χ2=23.847，P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后血壓比較 兩組治療前收縮壓、舒張壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后收縮壓、舒張壓水平均較治療前下降，且治療組收縮壓、舒張壓水平低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血壓比較(±s) 單位：mmHg

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 兩組治療前中醫(yī)證候評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，治療組中醫(yī)證候評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組中醫(yī)各證候有效率比較 治療組治療后中醫(yī)各證候有效率較對(duì)照組均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)圖1。

與對(duì)照組比較，＊ P<0.01。圖1 兩組中醫(yī)各證候有效率比較

3 討 論

高血壓病多發(fā)于中老年人，該年齡段病人肝腎多有虧虛不足之候，肝陰常有不足而虛陽(yáng)易于上亢，肝腎陰虛及肝陽(yáng)上亢常同時(shí)出現(xiàn)[4]。故本病以肝腎陰虛為本，以肝陽(yáng)上亢、瘀血阻絡(luò)為標(biāo)，乃本虛標(biāo)實(shí)之證[5]。肝陽(yáng)上亢證是高血壓病最常見(jiàn)的中醫(yī)證型，多由于肝氣郁結(jié)、大怒傷肝或肝陰不足，而致肝陽(yáng)偏亢，肝火旺盛，氣血并走于上，沖犯清竅所致。早期病位以肝為主，中期累及脾、心、腎臟，后期則以肝腎為主[6]。因此，“肝主疏泄”功能失調(diào)為本病的發(fā)病關(guān)鍵，治療宜從肝論治[7]，以平肝潛陽(yáng)、清肝泄熱、滋養(yǎng)肝腎為主。藥用重鎮(zhèn)潛陽(yáng)、平肝息風(fēng)、清熱之劑，配合調(diào)暢病人情志，使肝主疏泄功能恢復(fù)正常，諸癥皆除，疾病向愈[8]。清代葉天士認(rèn)為，肝雖起病之源，但胃乃傳病之所，肝屬木，脾屬土，木克土，肝風(fēng)擾于內(nèi)，則陽(yáng)明之臟首當(dāng)其沖，正所謂“風(fēng)木內(nèi)動(dòng)，脾土受伐，不能治其所勝”，而“肝風(fēng)未滅，胃津在內(nèi)無(wú)以擁護(hù)，故以清養(yǎng)陽(yáng)明之臟為要”，故在理論上認(rèn)識(shí)到脾胃對(duì)肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)的影響[9]。

本研究基于五運(yùn)六氣理論，觀察天麻鉤藤飲加運(yùn)氣理論指導(dǎo)下的白術(shù)厚樸湯對(duì)肝陽(yáng)上亢型1級(jí)高血壓病人的影響，結(jié)果顯示，兩組治療后臨床癥狀均得到改善，治療組中醫(yī)證候療效總有效率明顯高于對(duì)照組，并且治療組治療后血壓水平和中醫(yī)證候評(píng)分較對(duì)照組均明顯降低，中醫(yī)各證候有效率較對(duì)照組均升高。該試驗(yàn)結(jié)果表明：天麻鉤藤飲合運(yùn)氣理論指導(dǎo)下的白術(shù)厚樸湯能夠明顯降低肝陽(yáng)上亢型1級(jí)高血壓病人的中醫(yī)證候評(píng)分及血壓水平，改善病人臨床癥狀；將五運(yùn)六氣學(xué)說(shuō)運(yùn)用于高血壓治療，根據(jù)土運(yùn)不及的運(yùn)氣，應(yīng)用己亥年運(yùn)氣方加用天麻鉤藤飲以進(jìn)一步調(diào)理病人肝脾，降壓效果顯著。系統(tǒng)梳理肝脾之間的關(guān)系，一是《素問(wèn)·四氣調(diào)神大論》：“圣人不治已病治未病”，即未病先防；二是《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論》：“肝受氣于心，傳之于脾”，《難經(jīng)·七十七難》：“所謂治未病者，見(jiàn)肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)脾氣，無(wú)令得受肝之邪”，即已病防傳。目前醫(yī)家大都以肝腎論治高血壓，本研究強(qiáng)調(diào)了顧護(hù)脾土的重要性。

《醫(yī)學(xué)入門(mén)·運(yùn)氣》云：“不通五運(yùn)六氣，檢盡方書(shū)何濟(jì)？”五運(yùn)六氣學(xué)說(shuō)是基于“天人合一”和“陰陽(yáng)五行”理論，探討自然氣候變化規(guī)律及其對(duì)人體健康和疾病的影響，對(duì)中醫(yī)理論發(fā)展起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲加用己亥年運(yùn)氣方白術(shù)厚樸湯治療肝陽(yáng)上亢型高血壓病療效確切。己亥年的歲運(yùn)為少土，也就是土運(yùn)不及之年?！秲?nèi)經(jīng)》稱(chēng)之為“卑監(jiān)之紀(jì)”，意思就是土本居中央，為監(jiān)為樞，但在土運(yùn)不及的己年，克土的木氣就會(huì)偏旺，土雖依然居中央，但化令不行，故名“卑監(jiān)”[10]。土運(yùn)不及，風(fēng)木流行，加上己亥年的司天為厥陰風(fēng)木，氣克運(yùn)，為天刑年，氣候變化劇烈。2019年上半年大自然的風(fēng)氣旺，而在人體則肝氣易亢(同時(shí)脾弱)。在泉之氣為少陽(yáng)相火，在人體則風(fēng)火相煽在風(fēng)氣流行之時(shí)易出現(xiàn)熱象[11]。因此，己亥全年土運(yùn)不及，脾胃運(yùn)化失司，脾胃之氣較弱生痰生濕，阻礙清竅易發(fā)為眩暈。風(fēng)陽(yáng)內(nèi)動(dòng)、肝陽(yáng)上亢，此期高血壓病人易發(fā)病[12]。白術(shù)厚樸湯選取白術(shù)增加脾土的敦厚之性，厚樸理氣除濕，青皮泄肝氣，白術(shù)、厚樸實(shí)脾，青皮泄肝?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，白術(shù)內(nèi)酯I通過(guò)抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎性體激活，減少白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)生成，在小鼠抑郁模型中發(fā)揮抗抑郁樣作用[13]；厚樸在抗抑郁[14]、抗癡呆[15]、抗腦缺血[16]等神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面作用顯著，并且在降低高血壓[17]、改善心功能[18]方面亦發(fā)揮重要作用；青皮對(duì)心肌的興奮性、收縮性、傳導(dǎo)性和自律性均有明顯正性作用[19]。總之，天麻鉤藤飲合白術(shù)厚樸湯能夠明顯升高肝陽(yáng)上亢型高血壓病人中醫(yī)各證候有效率，改善病人臨床癥狀。

隨著現(xiàn)代社會(huì)生活水平的提高和工作壓力的增加，我國(guó)高血壓的患病率逐年升高，2015年調(diào)查顯示，18歲以上高血壓人群知曉率和治療率有所改善，但控制率仍偏低。本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，基于運(yùn)氣理論，進(jìn)一步驗(yàn)證中醫(yī)藥治療肝陽(yáng)上亢型高血壓病的臨床療效及安全性，為推廣中醫(yī)藥防治高血壓病提供理論依據(jù)。