紅細胞分布寬度（RDW）在器官衰竭中的臨床研究進展

黃柏勇 李翠 曹桂花 金鳳鐘 寧曉暄

紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是血常規(guī)檢測中的一個指標，是反映紅細胞體積大小異質(zhì)性的參數(shù)。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)RDW與全身多個系統(tǒng)/器官疾病有關(guān)，可以預(yù)測肺炎[1]、慢性阻塞性肺疾病[2]、心肌梗死[3]、腦卒中[4]、藥物性肝損傷[5]、狼瘡性腎炎[6]、膀胱癌[7]、霍奇金淋巴瘤[8]、膿毒癥[9]、骨折[10]等疾病的發(fā)生或預(yù)后。器官衰竭是多種疾病的嚴重并發(fā)癥，會增加患者的病死率。本綜述旨在簡述RDW在器官衰竭中的臨床研究進展，并總結(jié)分析RDW與器官衰竭之間的可能作用機制，為進一步研究RDW與疾病的關(guān)系、拓展RDW的臨床應(yīng)用提供借鑒。

1 RDW概述 RDW是反映紅細胞體積大小異質(zhì)性的參數(shù)，常用所測得紅細胞體積大小的變異系數(shù)來表示，其計算方法是用紅細胞體積的標準差除以平均紅細胞體積（MCV）。RDW代表了血液中紅細胞體積大小的均勻程度：紅細胞體積大小越趨于均勻一致，RDW越低；紅細胞體積大小差別越大，則RDW越高。

從原始紅細胞到成熟紅細胞，再到衰老紅細胞，其體積逐漸縮小。人體每日進行紅細胞的更新，使得RDW維持在一個較為穩(wěn)定的區(qū)間。血常規(guī)檢測中RDW的正常參考值范圍為11.5%～14.5%（不同檢測設(shè)備的結(jié)果可能略有差異）。RDW值降低臨床意義不大，其值升高則具有很廣泛的臨床意義。RDW的臨床應(yīng)用最早由BESSMAN提出，與MCV一起對貧血進行形態(tài)學(xué)分類（即Bessman分型）[11]，其意義主要在于鑒別缺鐵性貧血和地中海貧血[12]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)RDW具有更為廣泛的臨床意義，與機體各個系統(tǒng)/器官疾病包括器官衰竭的發(fā)生、預(yù)后等均有關(guān)聯(lián)。

2 RDW與器官衰竭

2.1 RDW與心力衰竭：RDW臨床研究范圍的拓展最早主要應(yīng)用于心血管疾病方面，且應(yīng)用較廣[13]。近年來越來越多的證據(jù)表明，RDW是增加心力衰竭發(fā)病風(fēng)險和預(yù)后不良的關(guān)鍵因素。PILLING等對240 477名健康的英國志愿者進行了平均7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)RDW可以預(yù)測長期心力衰竭的發(fā)生（HR=2.38，95%CI：1.31～4.33）[14]。YANG等對98名無心衰病史的肥厚型心肌?。℉CM）患者進行了平均為16.8個月的隨訪觀察研究，多變量分析表明RDW是HCM患者因心衰住院的預(yù)測因子（HR=1.711，95%CI：1.042～2.809，P=0.034）[15]。早期的研究多關(guān)注應(yīng)用RDW預(yù)測心衰的發(fā)生，但近年來應(yīng)用RDW預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后的研究不斷增加。SZYGULA-JURKIEWICZ等研究發(fā)現(xiàn)升高的RDW是晚期心衰患者3年病死率的獨立預(yù)測因子（HR=1.05，95%CI：1.04～1.07，P＜0.000 1）[16]。SALVATORI等通過對897名65歲以上老年心衰患者的研究表明：入院時RDW＞15%的患者1年全因死亡率顯著升高（29.6% vs. 23.2%，P=0.026）；多因素分析證實了RDW與1年病死率風(fēng)險之間的相關(guān)性[17]。NAKASHIMA等納入了102名75歲以上老年心衰患者進行研究，同樣發(fā)現(xiàn)RDW≥15%的患者院內(nèi)病死率明顯高于RDW＜15%的患者（22.9% vs. 7.5%，P=0.028）[18]。RDW升高在心力衰竭發(fā)生前后的作用可能主要在于影響微循環(huán)。紅細胞變形能力是影響微循環(huán)的一個關(guān)鍵因素，RDW升高會降低紅細胞的變形能力，導(dǎo)致包括心臟在內(nèi)的許多重要器官缺氧，從而加重心衰。而變形能力較差的紅細胞在脾臟受損破壞，并促進紅細胞的更新，若骨髓紅細胞的生成不足，則進一步導(dǎo)致RDW升高，形成惡性循環(huán)。此外心衰時的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激也會引起RDW的升高[18]。

2.2 RDW與呼吸衰竭：RDW可以預(yù)測呼吸衰竭的發(fā)生。SCHEPENS等對960名入住ICU的16歲以下兒童進行研究，根據(jù)入院時的RDW值從高到低分為五組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW與呼吸衰竭獨立相關(guān)，表現(xiàn)為入院時RDW值最高組的患者對機械通氣的需求更大、呼吸機使用天數(shù)更多、最低氧合指數(shù)更低[19]。XIAO等的研究也發(fā)現(xiàn)：RDW與嚴重?zé)齻颊呒毙院粑狡染C合征（ARDS）的發(fā)生獨立相關(guān)：RDW每增加1%，發(fā)生ARDS的風(fēng)險就會增加29%[20]。RDW也可以預(yù)測呼吸衰竭患者的預(yù)后。ZHANG等通過對從重癥監(jiān)護醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫Ⅲ（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅲ database，MIMIC-Ⅲ）中提取的2 999名急性呼吸衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)：RDW升高與急性呼吸衰竭患者的3年病死率相關(guān)（HR=1.10，95%CI：1.07～1.12，P＜0.000 1）[21]。另有2項研究的數(shù)據(jù)同樣來自MIMIC-Ⅲ，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)RDW升高和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的病死率相關(guān)[22-23]。呼吸衰竭的發(fā)生多與感染或創(chuàng)傷有關(guān)，炎癥反應(yīng)對骨髓功能、鐵代謝和紅細胞穩(wěn)態(tài)有不利影響，進而導(dǎo)致大量網(wǎng)織紅細胞的產(chǎn)生，這與RDW的增加有關(guān)。此外，氧化應(yīng)激的增加也會通過降低紅細胞的存活率和釋放大量不成熟的紅細胞進入血液循環(huán)來升高RDW[9]。

2.3 RDW與肝臟衰竭：不少研究發(fā)現(xiàn)RDW同樣可以用于預(yù)測肝臟衰竭的發(fā)生和預(yù)后。WU等通過對健康對照者、戊型肝炎病毒（HEV）感染未并發(fā)肝臟衰竭患者及HEV感染并發(fā)肝臟衰竭患者的比較發(fā)現(xiàn)：3組人群的RDW依次明顯升高，且RDW的增加與肝功能衰竭的發(fā)生率呈正相關(guān)[24]。CAI等同樣發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒（HBV）感染并發(fā)急慢性肝衰竭（ACLF）患者的RDW顯著高于HBV感染并發(fā)肝硬化患者、慢性HBV感染患者和健康受試者[25]。JIN等的研究也表明HBV-ACLF患者的RDW高于慢性HBV感染患者，且與終末期肝病模型（MELD）評分呈正相關(guān)[26]。綜上可見，應(yīng)用RDW預(yù)測肝臟衰竭發(fā)生的研究較多，結(jié)論較為肯定。但應(yīng)用RDW預(yù)測肝臟衰竭患者預(yù)后的研究較少，結(jié)論也存在矛盾。JIN等對62名HBV-ACLF患者進行隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)：RDW值是此類患者3個月病死率的獨立預(yù)測因子[26]。但另一項類似研究則未能發(fā)現(xiàn)RDW對HBV-ACLF患者的預(yù)后預(yù)測作用[25]。RDW是否對HBV-ACLF患者的預(yù)后有預(yù)測價值還需要更多的臨床研究來加以驗證。多數(shù)出現(xiàn)肝功能衰竭的肝炎病毒感染患者都經(jīng)歷了一個炎癥過程，而RDW升高可反映全身炎癥，這可以解釋此類患者的RDW改變。此外，肝炎或者肝臟衰竭患者因肝細胞壞死或食欲下降會導(dǎo)致維生素B12、葉酸、鐵等營養(yǎng)物質(zhì)的減少，造成紅細胞生成障礙，從而引起貧血，這可能是RDW升高的另一種潛在機制。

2.4 RDW與腎臟衰竭：針對RDW與腎臟衰竭的研究近年來逐漸增多，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW升高會增加急性腎損傷（AKI）的發(fā)病風(fēng)險。JIANG等的研究納入了3 207名接受心臟瓣膜和/或冠狀動脈搭橋手術(shù)的患者，分析了手術(shù)前后RDW的差值和術(shù)后并發(fā)AKI的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者RDW值在術(shù)后均有升高，但并發(fā)AKI組RDW升高的差值更大（0.65% vs. 0.39%，P＜0.001）。亞組分析顯示，在未輸血的亞組中，RDW升高是心臟手術(shù)合并急性腎損傷（CSAKI）的獨立預(yù)測因子；而在輸血患者中，RDW升高則與CSAKI無明顯關(guān)聯(lián)[27]，原因在于輸血本身會干擾RDW。WANG等的研究則發(fā)現(xiàn)RDW是創(chuàng)傷性腦損傷患者并發(fā)AKI的危險因素（OR=1.398，95%CI：1.026～1.905，P=0.034）[28]。此外，RDW升高也會增加AKI患者的死亡風(fēng)險。JIA等從MIMIC-Ⅲ中提取了18 279名成年AKI患者的資料，將其按照RDW值的高低分為3組，分析后發(fā)現(xiàn)：AKI患者的4年病死率隨著RDW的升高而增加；在Cox回歸模型中，RDW與AKI患者的全因死亡率獨立相關(guān)[29]。RDW在AKI短期生存率預(yù)測方面也有同樣的效果。ZHU等對1 168名成年AKI患者進行了隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)基線RDW是AKI確診60天內(nèi)病死率的獨立預(yù)測因子[30]。NANJARAPALLE等的研究也發(fā)現(xiàn)RDW可以預(yù)測因需要行腎臟替代治療而入住ICU的AKI患者的病死率[31]。AKI的發(fā)生多與手術(shù)或創(chuàng)傷有關(guān)，故此類患者RDW的升高可能與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，也與氧化應(yīng)激有關(guān)。此外，營養(yǎng)不良也可能會改變鐵代謝，抑制促紅細胞生成素（EPO）的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致未成熟的紅細胞進入循環(huán)，升高RDW。

2.5 RDW與多器官衰竭：RDW可以預(yù)測多器官衰竭的發(fā)生，但此類研究較少。MATEHUALA等將入住重癥監(jiān)護室的856名患兒按照入院時的RDW值從低到高分為4組，發(fā)現(xiàn)RDW增加與住院前7天發(fā)生多器官衰竭有關(guān)（OR=3.22，95%CI：1.95～5.3，P＜0.000 1）[32]。DUCHNOWSKI等通過對731名心臟瓣膜手術(shù)患者術(shù)后30天的觀察發(fā)現(xiàn)：RDW是心臟術(shù)后多器官衰竭發(fā)生的獨立預(yù)測因素（OR=1.267，95%CI：1.113～1.441，P=0.000 3）[33]。RDW與多器官衰竭的關(guān)系還需要更多的研究來驗證。RDW升高對多器官衰竭的影響應(yīng)該是多種機制綜合作用的結(jié)果。

3 RDW與器官衰竭之間的可能作用機制 目前RDW與器官衰竭之間的具體作用機制尚不清楚。但就具體的疾病而言，RDW就相當(dāng)于該疾病病理狀態(tài)的一種標志物，所以RDW升高對疾病的作用應(yīng)包括2個方面：①RDW升高本身對機體的影響；②RDW升高所代表的原有病理狀態(tài)對該疾病的影響。RDW與器官衰竭之間的作用機制可能包括以下幾個方面。

3.1 炎癥反應(yīng)：感染會誘發(fā)器官衰竭，器官衰竭時又會激發(fā)機體的炎癥反應(yīng)。炎癥對RDW的影響可能在于以下幾點：①炎癥細胞因子如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂多糖/內(nèi)毒素等可以通過抑制EPO基因的表達來抑制EPO的生成，或降低骨髓紅系細胞對EPO的敏感性，從而抑制紅細胞成熟，導(dǎo)致未成熟紅細胞釋放到循環(huán)中，使得RDW升高；②IL-1、IL-6和TNF-α等可直接誘導(dǎo)鐵蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯，并通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增加鐵的儲存，最終在炎癥狀態(tài)下引起低鐵血癥和高鐵蛋白血癥，進而影響紅細胞的正常生成；誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶基因可在炎癥中被誘導(dǎo)，產(chǎn)生大量的一氧化氮（NO），NO通過激活免疫反應(yīng)來抑制紅系氨基乙酰丙酸合酶的基因翻譯，并降低亞鐵螯合酶的活性，從而抑制血紅素的生物合成；③炎癥可能通過活性氧激活核因子-κB引起氧化應(yīng)激；炎癥狀態(tài)下，主要從激活的吞噬細胞中釋放的活性氧會通過降解膜蛋白來降低紅細胞的變形性。總之，RDW與炎癥關(guān)聯(lián)緊密，研究也表明RDW與紅細胞沉降率、超敏C反應(yīng)蛋白等炎癥標志物密切相關(guān)[34]。此外，炎癥細胞因子在疾病發(fā)展過程中，尤其是在膿毒癥患者中，會產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”[35]，可能會導(dǎo)致炎癥細胞因子進一步增加，從而影響RDW水平的進一步變化。

3.2 氧化應(yīng)激：炎癥、手術(shù)、創(chuàng)傷等均可能會引起氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激對造血系統(tǒng)的影響可能包括兩個方面[36]：①損傷紅細胞：紅細胞自身具有很強的抗氧化防御體系，包括超氧化物歧化酶等抗氧化酶、維生素C/E等抗氧化劑等，能夠維持機體內(nèi)氧化和抗氧化之間的平衡；氧化應(yīng)激時，這種平衡被打破，通過多種機制損傷紅細胞；其中鈣調(diào)素可能是自由基的直接目標，使得Ca2+內(nèi)流增加，從而破壞紅細胞，縮短其壽命；②損傷造血干細胞：DNA氧化損傷可能會誘導(dǎo)造血干細胞的衰老和自我更新能力下降，最終導(dǎo)致骨髓衰竭[37]。

3.3 微循環(huán)紊亂：紅細胞在機體內(nèi)最重要的生理功能之一就是供氧，這是由于它們能夠在微血管網(wǎng)絡(luò)中變形和流動[38]，所以紅細胞變形性是微循環(huán)發(fā)揮作用的一個關(guān)鍵因素。RDW升高意味著紅細胞體積差別增加，會降低其變形的能力[39]，一方面可能導(dǎo)致紅細胞過早破壞，縮短其壽命；另一方面會導(dǎo)致微血管灌注降低，對臟器的供氧減少，最終引起或加重器官損傷，甚至導(dǎo)致器官衰竭[40]；同時，紅細胞變形能力降低可能會加重紅細胞的粘附，從而損傷血管、形成血栓[41]。

此外，RDW升高可能還與紅細胞聚集有關(guān)：①RDW升高時，體積過大的紅細胞會影響紅細胞的流動性，尤其在微血管中，這將有利于紅細胞聚集；②紅細胞聚集后，由于檢測時聚集的紅細胞會被認為是一個單獨的紅細胞，其體積過大，又會反過來升高RDW。紅細胞聚集在狹窄或彎曲的微血管中流動時會有助于微血栓的形成，對血管、器官都造成損傷[42]。

3.4 營養(yǎng)不良：造血原料如鐵、葉酸、維生素B12等缺乏會影響紅細胞的正常生成，造成RDW升高。不少器官衰竭患者都存在此類情況。

3.5 年齡：年齡增長是包括器官衰竭在內(nèi)的多數(shù)疾病發(fā)生和發(fā)展的危險因素。RDW也隨著年齡的增長而增加[43-44]。在生理衰老過程中，炎癥生物標志物的濃度也會隨著葉酸和維生素B12的缺乏而增加，這可能是導(dǎo)致RDW隨著年齡的增長而增加的原因[45-46]。

3.6 紅細胞輸注：由于獻血者與受血者的紅細胞大小不等，混合后會造成RDW升高[47]。器官衰竭尤其是多器官衰竭發(fā)生前后，輸注紅細胞多提示病情較重，也可以理解為RDW升高提示病情較重。

4 小結(jié) 盡管RDW與器官衰竭之間的具體作用機制尚不明確，不能作為器官衰竭臨床診斷和預(yù)后判斷的標準，但眾多的研究已經(jīng)證實，RDW升高與器官衰竭的發(fā)生和預(yù)后相關(guān)。臨床上可以更為廣泛地應(yīng)用RDW來加強對疾病發(fā)生、發(fā)展的預(yù)判，同時，也需要更深入地開展病理生理學(xué)機制研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突