血漿置換在自身免疫性疾病腎臟損傷中的治療作用

劉奇 張彬

自身免疫性疾病是自身免疫介導(dǎo)、遺傳因素和環(huán)境因素相互作用所致的一種免疫功能紊亂狀態(tài)，機(jī)體正常的保護(hù)性應(yīng)答不能區(qū)分自身抗原和外源性抗原轉(zhuǎn)而攻擊人體正常細(xì)胞和組織，引起臟器受損，從而出現(xiàn)的一系列異常癥狀[1]。研究表明有潛在的基因背景以及基因-環(huán)境的相互作用是決定自身免疫性疾病發(fā)病的關(guān)鍵[2]。此外自身免疫性疾病一旦造成腎臟受損，如果不及時(shí)治療，極易發(fā)展為終末期腎臟疾病，復(fù)發(fā)率及病死率極高[3]。近年來(lái)隨著血漿置換技術(shù)的發(fā)展及成熟，血漿置換聯(lián)合其他綜合治療可迅速改善自身免疫性疾病患者的危重病情，明顯縮短病程。本文基于最新的美國(guó)血漿置換學(xué)會(huì)（the american society for apheresis，ASFA）發(fā)布的《治療性單采臨床實(shí)踐應(yīng)用指南（第8版）》（https：//onlinelibrary.wiley.com/

journal/10981101）及相關(guān)解讀，結(jié)合最新的血漿置換治療自身免疫性疾病相關(guān)研究報(bào)道，選擇性總結(jié)了血漿置換在最容易引起腎臟受損的自身免疫性疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、抗腎小球基底膜病）中的治療作用，為今后臨床醫(yī)生在遇到自身免疫性疾病引起腎臟損傷的治療提供更多參考（見表1）。

表1 血漿置換在自身免疫性疾病腎臟損傷中的應(yīng)用

1 血漿置換簡(jiǎn)介 血漿中存在各種分子量不等的致病因子，對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展起重要作用，早在1914年，血漿置換（plasma exchange，PE）就首次在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中描述并在1952年用于人體試驗(yàn)，隨后PE逐漸被用于各種腎臟疾病的治療[4]。PE可以將血漿連同溶于其中的自身抗體、免疫復(fù)合物、毒素等大分子物質(zhì)通過(guò)離心或者過(guò)濾的方式進(jìn)行清除，以減輕此類物質(zhì)對(duì)機(jī)體的傷害，避免臟器受損，從而可以治療一般療法無(wú)效的多種自身免疫性疾病，達(dá)到暫時(shí)減輕和治療疾病的目的[5]。血漿置換首先是將患者體內(nèi)的血漿從血液循環(huán)系統(tǒng)中分離出來(lái)，分離方式包括離心式和膜式（見表2），然后將分離出來(lái)的血漿中的有害成分去除，目前主要包括以下三種方式：（1）治療性血漿置換術(shù)（therapeutic plasma exchange，TPE）：患者血液經(jīng)過(guò)血漿分離器將血漿與細(xì)胞成分進(jìn)行分離，非選擇性地除去所有血漿成分并棄用血漿，然后使用新鮮血漿、白蛋白等膠體置換液進(jìn)行補(bǔ)充。（2）雙重濾過(guò)血漿置換術(shù)（double filtration plasmapheresis，DFPP）：是繼TPE之后發(fā)展起來(lái)的另一種血漿置換方式，其中DFPP有一個(gè)額外的二級(jí)過(guò)濾器，可選擇性清除高分子量的血漿組分，如抗體和免疫復(fù)合物，并允許低分子量的血漿組分，如白蛋白，通過(guò)過(guò)濾器并回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。（3）免疫吸附（immunoadsorption，IA）：患者血液經(jīng)血漿分離器分離出血漿后，經(jīng)過(guò)高度特異性的抗原、抗體或有特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)（配體）與吸附材料（載體）結(jié)合制成的吸附劑（柱），可吸附血漿中的不同抗體與補(bǔ)體分子，選擇性（特異性）更高，不需要置換液[8]。針對(duì)不同的疾病，可以選擇不同的治療方式，如TPE是完全棄用血漿，對(duì)血栓性血小板減少性紫癜（TTP）這類疾病的治療最為合適。

表2 血漿與血細(xì)胞分離方式比較

此外PE對(duì)于有以下特點(diǎn)的自身免疫性疾病的治療具有明顯的優(yōu)勢(shì)：（1）致病物質(zhì)分子量較大（＞ 30 KD），且不能用傳統(tǒng)的血液凈化方式（血液透析、血液濾過(guò)和血液灌流等）去除；（2）致病物質(zhì)在體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)，或者用于原發(fā)病治療的藥物起效較慢，體外清除可提供較長(zhǎng)時(shí)間的低血漿濃度，可以為其他關(guān)鍵性治療創(chuàng)造條件；（3）需清除的物質(zhì)致病性很強(qiáng)或?qū)ΤＲ?guī)療法抵抗，短期內(nèi)清除這些致病物質(zhì)可以有效逆轉(zhuǎn)疾病病程，降低病死率[6]。下文就PE對(duì)自身免疫性疾病腎臟損傷的修復(fù)作用進(jìn)行回顧。

2 PE在自身免疫性疾病腎臟損傷中的治療作用

2.1 PE在系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎臟損傷中的治療作用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以自身抗體形成和免疫復(fù)合物沉積為特征的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多種多樣且伴隨著許多并發(fā)癥，狼瘡性腎炎是SLE最常見的靶器官損害，目前SLE合并狼瘡性腎炎的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）靜脈沖擊[7]。

LEWIS等[8]比較了標(biāo)準(zhǔn)治療及在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加TPE治療在SLE合并重癥狼瘡性腎炎患者中的腎臟修復(fù)效果，結(jié)果表明：如果以肌酐小于1.2 mg/dL和24小時(shí)尿蛋白排泄小于0.2 g/d為腎臟疾病緩解標(biāo)準(zhǔn)的話，TPE組有30%的患者腎臟疾病得到緩解，標(biāo)準(zhǔn)治療組有28%的患者得到緩解（P=0.86）。在后期的隨訪中（平均隨訪136周）發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療組有17%患者發(fā)生終末期腎病，TPE組有25%患者發(fā)生終末期腎?。≒=0.39），此項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加TPE治療不能明顯改善重癥狼瘡性腎炎患者的腎臟損傷。KRONBICHLER等[9]采用薈萃分析，納入15篇文獻(xiàn)，研究了TPE聯(lián)合傳統(tǒng)治療在難治性腎功能惡化患者的治療效果，結(jié)果表明TPE可以有效降低患者的血清肌酐水平及尿蛋白水平，初始肌酐從（2.27±1.25）mg/dL降至（1.84±1.62）mg/dL，尿蛋白從6.06 g/d降至（2.75±3.7）g/d，有效改善患者的腎功能。以上兩篇報(bào)道對(duì)TPE在腎臟修復(fù)中的療效之所以存在出入，究其原因可能有兩點(diǎn)，一是LEWIS等研究報(bào)道較早，相關(guān)的TPE技術(shù)不是很完善成熟，二是LEWIS等入組的患者為重癥狼瘡性腎炎患者，可能已經(jīng)錯(cuò)失TPE治療的最佳時(shí)機(jī)。此外，許多國(guó)家對(duì)于難治性狼瘡性腎炎，免疫吸附治療（IA）已經(jīng)取代TPE，因?yàn)镮A去除疾病特異性抗體的速度超過(guò)TPE并且IA可以減少一些潛在的副作用，比如出血、過(guò)敏以及危及生命的嚴(yán)重感染[10]。對(duì)于難治愈性或者常規(guī)治療禁忌證的SLE患者，STUMMVOLL等[11]采用高親和力吸附柱的IA療法可以使特異性抗體和免疫球蛋白水平降低75%，尿蛋白從（4.3±2.4）g/d降低到（0.5±0.4）g/d（P=0.02），肌酐清除率顯著增加，血清肌酐水平降低，顯著改善腎功能。對(duì)彌漫增生性狼瘡性腎炎患者進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[12]，在甲強(qiáng)龍治療的基礎(chǔ)上增加DFPP可以使患者尿蛋白及血清肌酐水平降低更快，有效緩解腎臟損傷，有助于彌漫增殖性狼瘡性腎炎患者的病情緩解，并能有效預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。

目前PE對(duì)SLE合并狼瘡性腎炎的治療效果已得到肯定，當(dāng)類固醇或其他免疫抑制療法無(wú)效并出現(xiàn)腎臟受累的情況時(shí)，及早進(jìn)行PE治療是一種安全有效的選擇，此外，PE可以單獨(dú)使用或與類固醇、免疫球蛋白或其他免疫抑制劑聯(lián)合使用，可快速控制病情進(jìn)展，有效清除體內(nèi)自身抗體及免疫復(fù)合物，降低血清肌酐水平及尿蛋白水平，有效改善患者的腎臟損傷[13]。

2.2 PE在抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎腎臟損傷中的治療作用：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關(guān)性血管炎（ANCAassociated vasculitis，AAV）是以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為共同病理變化，多器官受累（腎臟受累最為常見）為主要臨床表現(xiàn)的一種自身免疫性疾病，包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性血管炎（EGPA）[14]。激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是AAV首選的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解治療方案，但存在較大毒副作用，比如骨髓抑制、出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等。

SZPIRT等[15]在韋格納肉芽腫血管炎的研究中發(fā)現(xiàn)，TPE可以改善患者在術(shù)后1，3，5個(gè)月及5年的腎功能，特別是對(duì)于肌酐水平高于2.85 mg/dL的患者，TPE與患者腎功能的改善情況顯著相關(guān)，且不會(huì)增加患者的復(fù)發(fā)率和病死率。GONG等[16]研究發(fā)現(xiàn)DFPP可以有效清除AAV患者血清球蛋白、抗髓過(guò)氧化物酶（MPO）抗體，降低血清中ANCA的滴度，改善患者的腎損傷。YAMADA等[14]系統(tǒng)性地評(píng)估了TPE或者DFPP治療對(duì)MPA、GPA等在內(nèi)的AAV患者的療效，發(fā)現(xiàn)早期行TPE或者DFPP可以降低腎臟損傷及終末期腎病的發(fā)生率，且不會(huì)增加感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

但近年來(lái)，關(guān)于TPE對(duì)AAV患者腎臟修復(fù)的治療效果也存在一定的爭(zhēng)議[17]，一項(xiàng)以死亡或終末期腎病為研究終點(diǎn)的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，對(duì)于重癥AAV患者，TPE并沒有降低死亡或終末期腎病的發(fā)生率，對(duì)于AAV患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上行TPE對(duì)腎臟功能的恢復(fù)并無(wú)顯著益處。WALSH[18]等也評(píng)估了TPE以及低劑量糖皮質(zhì)激素在治療嚴(yán)重AAV患者的效果，該項(xiàng)2×2析因設(shè)計(jì)的隨機(jī)試驗(yàn)中，共招募了來(lái)自16個(gè)國(guó)家95個(gè)中心的704名新發(fā)或復(fù)發(fā)的嚴(yán)重AAV患者。研究者獨(dú)立分析了TPE及兩種不同劑量口服糖皮質(zhì)激素的療效。結(jié)果顯示，TPE組的352例患者中的100例 （28.4%） 發(fā)生死亡或終末期腎臟疾病，而未接受TPE的352例患者中有109例 （31.0%） 發(fā)生死亡或終末期腎臟疾病，兩組之間無(wú)顯著性差異，表明TPE治療對(duì)AAV患者的腎臟損傷修復(fù)無(wú)明顯收益，相關(guān)研究發(fā)表在NewEngland Journal of Medicine上。

盡管PE可以通過(guò)快速去除ANCA來(lái)減少器官損傷，在短期內(nèi)可以改善AAV患者腎臟損傷，目前已被廣泛用于AAV患者的治療，但最近也有高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加入PE對(duì)于重癥AAV患者的腎臟損傷修復(fù)并未獲益[19]，因此PE對(duì)重癥AAV患者的腎臟修復(fù)及長(zhǎng)期的治療作用可能仍然需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。但對(duì)于AAV患者來(lái)說(shuō)，未經(jīng)治療自然病死率極高，而大量使用糖皮質(zhì)激素等免疫治療勢(shì)必也會(huì)增加相關(guān)的不良反應(yīng)，因此在免疫抑制治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PE治療或許是目前最好的選擇，但二者的平衡也須慎重考慮。

2.3 PE在抗腎小球基底膜病腎臟損傷中的治療作用：抗腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）病是指抗GBM抗體在腎臟和（或）肺組織中沉積所引起的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制在于機(jī)體產(chǎn)生致病性IgG型抗體（immunoglobulin G），臨床典型表現(xiàn)之一為快速進(jìn)展成腎小球腎炎，造成腎臟損傷，如果不及時(shí)治療，腎功能很難恢復(fù)，并會(huì)進(jìn)展到終末期腎臟疾病。目前抗GBM病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是TPE聯(lián)合激素和免疫抑制劑，部分患者還可根據(jù)病情加用激素沖擊[20]。

CUI等[21]研究發(fā)現(xiàn)TPE聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療抗GBM病，可以迅速清除抗GBM抗體，可以使患者的平均血清肌酐濃度水平顯著下降，特別是對(duì)有嚴(yán)重腎損害（血清肌酐超過(guò)6.8 mg/dL）的腎臟修復(fù)效果明顯，此外早診斷早治療也是改善患者腎臟功能的關(guān)鍵。BIESENBACH等[22]研究了IA在GBM病患者中的治療效果，結(jié)果顯示IA平均治療9次后抗GBM抗體下降到正常水平，對(duì)于腎臟修復(fù)來(lái)說(shuō)，診斷時(shí)腎臟存活率為40%，IA治療結(jié)束時(shí)腎臟存活率為70%，一年后腎臟存活率為63%，隨訪結(jié)束時(shí)為50%（平均84個(gè)月），IA無(wú)論是對(duì)抗GBM抗體的清除率還是對(duì)腎臟損傷的修復(fù)效果均不亞于TPE。此外也有相關(guān)研究比較了DFPP和IA在抗GBM病治療中的療效[23]，發(fā)現(xiàn)兩者都能明顯清除抗GBM抗體，患者的總體存活率及腎臟存活率也是類似的，但DFPP對(duì)于血清肌酐水平大于5.66 mg/dL且有嚴(yán)重慢性腎病患者，特別是病程較長(zhǎng)的患者，可能會(huì)減少并發(fā)癥的發(fā)生。當(dāng)患者有嚴(yán)重的Goodpasture綜合征或者腎功能嚴(yán)重衰竭時(shí)，PE可以快速清除循環(huán)抗GBM抗體，可以增加患者腎臟功能恢復(fù)的機(jī)會(huì)，提高患者生存率[24]。

PE可以有效清除抗GBM患者體內(nèi)自身抗體、改善預(yù)后，增加對(duì)免疫抑制的敏感性，改變T細(xì)胞亞群活性變化[25]。目前相關(guān)指南指出，在對(duì)抗GBM病患者行PE時(shí)，PE治療應(yīng)持續(xù)至少14天或直到自身抗體檢測(cè)不到，PE聯(lián)合免疫抑制治療2周后大多數(shù)患者的抗體會(huì)轉(zhuǎn)陰，最短療程一般為10～20天，如果后續(xù)患者抗體反彈，應(yīng)恢復(fù)PE，如果患者有出血風(fēng)險(xiǎn)，建議更換新鮮冰凍血漿，此外抗體的存在與否不應(yīng)作為啟動(dòng)或終止PE的指征，而腎損傷得到修復(fù)可以作為停止PE的指標(biāo)[6]。

3 總結(jié)與展望 2019年6月，美國(guó)血漿置換學(xué)會(huì)發(fā)表了治療性單采術(shù)臨床實(shí)踐指南第8版[6]，該學(xué)會(huì)將PE的療效分為四類：Ⅰ類是療效已得到臨床證實(shí)，作為一線治療；Ⅱ類是臨床上有效作為二線治療；Ⅲ類尚未有足夠的臨床資料證明他的最佳作用，可以個(gè)體化處理；Ⅳ類為已發(fā)表的證據(jù)提示無(wú)效或有害，如需給予治療，必須得到醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（Institutional Review Board，IRB）的批準(zhǔn)。該指南匯總了治療性血液成分分離在多達(dá)84種疾病、157種適應(yīng)證中的治療推薦。其中Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類疾病適應(yīng)證的數(shù)量分別為29、43、79和6，而許多的自身免疫性疾病如吉蘭-巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力、AAV、TTP、抗腎小球基底膜病均為PEⅠ類治療方案，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、冷球蛋白血癥等為PE Ⅱ類治療方案。

自身免疫性疾病一旦累及腎臟，可導(dǎo)致小血管炎癥和硬化，影響腎臟濾過(guò)功能，可導(dǎo)致血尿和蛋白尿，嚴(yán)重的會(huì)造成腎功能衰竭。當(dāng)自身免疫性疾病患者腎臟受損在常規(guī)激素及免疫抑制劑治療效果不理想，有可能出現(xiàn)重要腎臟功能不全或合并嚴(yán)重并發(fā)癥，或病情進(jìn)展迅速時(shí)，盡早進(jìn)行PE治療，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，有利于自身免疫性疾病腎臟損傷的治療。此外在進(jìn)行PE治療時(shí)，要充分考慮置換液的成分和容量，在成分上，需要考慮補(bǔ)充丟失的白蛋白、電解質(zhì)成分，確保血漿膠體滲透壓和電解質(zhì)平衡，同時(shí)也要考慮免疫球蛋白、凝血因子、纖維蛋白原的補(bǔ)充；在容量上，考慮等量置換原則，確保置換液輸入與血漿濾出速度一致，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，此外在行PE時(shí)要密切注意患者是否發(fā)生不良反應(yīng)（如心律失常等），一旦發(fā)生須立即停止[26-27]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突